Leucemia Linfática Crónica. Dardo Riveros Servicio de Hematología Departamento de Medicina Interna CEMIC

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Rubén Vázquez de la Fuente
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1 Leucemia Linfática Crónica Dardo Riveros Servicio de Hematología Departamento de Medicina Interna CEMIC

2 Estadificación de la LLC A Binet Descripción <3 áreas ganglionares; no anemia ni trombocitopenia Rai Descripción 0 Bajo riesgo Linfocitosis B 3 áreas ganglionares; no anemia ni trombocitopenia I II Intermedio Intermedio Linfocitosis y adenopatías Linfocitosis y esplenomegalia ± adenopatías C Anemia o trombocitopenia * III IV Alto Alto Linfocitosis y anemia Linfocitosis y trombocitopenia *Hb <10 g/dl; plaquetas <100,000/µL. 2

3 Leucemia Linfática Crónica Complicaciones clínicas Autoinmunes: Anemia hemolítica Púrpura trombocitopénica Infecciosas: Hipogamaglobulinemia Defecto celular T Síndrome de Richter

4 Diagnóstico Marcador LLC puntaje Otras neoplasias B puntaje Ig sup. débil 1 fuerte 0 CD5 positivo 1 negativo* 0 CD23 positivo 1 negativo 0 CD79b / débil 1 fuerte 0 CD22 FMC7 negativo 1 positivo 0 LLC: 4-5 puntos Otras neoplasias B: 0-2 puntos * excepto en linfoma de manto

5 Leucemia Linfática Crónica La leucemia más común del adulto (5 x x año) Edad al diagnóstico ~ 72 a. Hombre > Mujer Curso clínico heterogéneo Indolente años Terapia innecesaria o tardía Agresivo 3-5 años Terapia precoz y múltiple

6 Tipos Biológicos linfocitos B no mutados Receptor B activación Genes IgV H no mutados (ZAP 70 positivo CD 38 positivo ) antiapoptosis proliferación

7 Tipos Biológicos linfocitos B mutados Receptor B Genes IgV H mutados (ZAP 70 negativo CD 38 negativo) no activación

8 Tipos Biológicos y Consecuencias CD5 CD19 SIg(débil) CD23 CD20(débil) 22%% Geneticamente estable 6% 72% Geneticamente inestable Enfermedad resistente 17 p- / mut P53

9 Resistencia Mediada por p53 Al inicio En la recaida N RC con ERM pos. 17p- Quimioterapia p53 dependiente ( clorambucilo, fludarabina, ciclofosfamida)

10 Alemania USA Pulte D. Journal of Hematology & Oncology 2016

11 Características de los Pacientes al Inicio Edad al diagnóstico: 72 años n/a Edad al diagnóstico (años) Pacientes (%) Comorbilidades (R/R) n/a

12 Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) CUMULATIVE ILLNESS RATING SCALE (CIRS) Organ system Hea If illness/impairment present, please specify: Score 0-4 Blood pressure Vascular Respiratory Ear/nose/throat GI Lower GI Upper Liver Renal Genitourinary Musculo/skeletal Endoc./Metab Neurological Psychiatric Total Score: Parmelee P. J Am Geriatr Soc 1995 MacDonald D. New Evid in Oncol 2013

13 CIRS 25 Bien Mal 20 Pacientes(%) >6 Score Extermann M, et al. J Clin Oncol 1998.

14 Evolución Terapéutica % RC 5% RC % RC % RC clorambucilo ciclofosfamida fludarabina Análogos de purina y agentes alquilantes

15 CLL 8 (GCLLSG) Primera línea n=817, Binet C o A/B con síntomas (CIRS 6/Cl.Creat. >70) Edad (mediana) 61 años* Fludarabina+Ciclofosfamida X 6 ciclos Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos SEGUIMIENTO n= SLP 2. SG. Respuestas. Efectos adversos Hallek M. ASH 2008

16 CLL 8 (GCLLSG) Supervivencia Global FC FCR p a los 3 años a los 6 años Seguimiento (mediana 6 años) 83 % 87 % 62 % 69 % 86 meses NA < (HR 0,66) <0,0001 (HR 0,68) =0,001 (HR 0,68) Hallek M. ASH 2009 Fischer K. ASH 2012 Fischer K. Blood 2016

17 Eventos Adversos Grado 3-4 Variable FC FCR p Número total de pacientes con más de un evento grado 3/4 248 (62.6%) 309 (77.5%) < Toxicidad hematológica 39.4% 55.7 % < Neutropenia 21.0% 33.7% < Leucocitopenia 12.1% 24.0% < Trombocitopenia 10.9% 7.4% 0.09 Anemia 6.8% 5.4% 0.42 Infección 14.9% 18.8% 0.14 Síndrome de lisis tumoral 0.5% 0.2% 0.55 Síndrome de liberación de citoquinas 0.0%

18 CLL 10 (GCLLSG) Primera línea n=564 Aptos/sin del(17) (CIRS 6/ClCr >70 ml/m) Edad (mediana) 62 años* Bendamustina+Rituximab X 6 ciclos Fludarabina+Ciclofosfamida+Ritux. X 6 ciclos SEGUIMIENTO n= SLP 2. SG. Respuestas Efectos adversos Hallek M. ASH 2008

19 Estudio CLL10 QT Cursos (n) RG (%) RC (%) SLP (meses) SG (%) FCR vs 5,27 97,8 40,7 53,7 90,6 BR 5,41 97,8 31,5 43,2 92,2 La SLP fue igual para ambas ramas en > 65 años Eichhorst B. ASH 2014

20 Estudio CLL10 Variable FCR BR p Anemia 14,2% 12% 0,46 Trombocitopenia 22,4% 16,5% =0,09 Neutropenia 87,7% 67,8% <0,001 Infección severa 39,8% 25,4% =0,001 Infección severa >65 años 48,4% 26,8% =0,001 Mortalidad por tratamiento 3,9 2, Eichhorst B. ASH 2014

21 Mecanismos de Acción de los Anti-CD20 Citotoxicidad por complemento Citotoxicidad por anticuerpo Muerte celular directa

23 CLL11 (GCLLSG) Aleatorización (N = 780) CIRS > 6 ClCr 30-69ml/min Edad (mediana) 73 Clorambucilo (0,5 mg/kg días 1 y 15) x 6 Rituximab ( 375 mg/m2 ciclo 1 y 500 mg/m2 ciclos 2-6 ) + clorambucilo x 6 GA101(1000 mg días ciclo 1 y día 1 ciclos 2-6 ) + clorambucilo x 6 Goede V. NEJM 2014

24 CLL 11. Respuestas y Supervivencia Respuesta hematológica ERM (ASO-PCR)

25 CXCR4 CXCR5 CCR7 CXCR4 Ibrutinib. Mecanismo de Acción CLL LN PB CLL/MCL Lymph Node Peripheral Blood BCR ibrutinib ibrutinib BTK integrin ibrutinib adhesion + migration survival + proliferation apoptosis de Rooij M, y col. Blood. 2012

26 Byrd JC, y col. N Engl J Med 2014 Burger JA, y col. N Engl J Med 2015

27 Roberts AW, et al. N Engl J Med Davies MS and Letai A. J Clin Oncol. 2012

28 Seymour JF, et al. N Engl J Med 2018

29 Profilaxis del Síndrome de Lisis Tumoral Riesgo Todos Medidas Venetoclax: 20 mg/día(semana1) 50 mg/día (semana 2) Ascenso semanal (100,200, 400mg/ día) Monitoreo estricto Bajo o Intermedio Hospital de día Monitoreo Hidratación Allopurinol Alto (Linfocitos >25.000/mm3 y ganglios 5-10 cms O ganglios >10 cms Internación 2 primeros ciclos Monitoreo Hidratación Rasburicasa

30 Recomendaciones para Iniciar Tratamiento Estadío 0/A: No Estadío I-II / B: Con enfermedad activa* Estadío III-IV / C: Si * Síntomas B, ganglios >6 cm, bazo >10 cm, duplicación linfocitaria < 6 meses, AHAI / PTA, PS 2 (ECOG) Hallek M. Blood.2008

31 Tipos por Estado Psicofísico y Edad Característica Descripción General Objetivo Apto ECOG 0-2 Y ClCr =/>70 </>65 años sin comorbilidades SLP y SG CIRS =/<6 Poco apto ECOG 3-4 O ClCr <70 o CIRS >6 Frágil ECOG 3-4 Y ClCr <70 y CIRS > 6 >65 años c/alguna comorbilidad > 65 años c/varias comorbilidades o > 75 años c/ alguna comorbilidad Respuestas y SLP Calidad de vida MacDonald D. New Evid in Oncol 2013

32 Tratamiento de Primera Línea Necesidad de tratamiento? Evaluación citogenética Sin del(17p)/mtp53 Apto FCR BR (>65) IBR Frágil CBL+/- R R monoterapia CLB+OBI IBR Poco Apto CLB+OBI IBR BR

33 Tratamiento de Primera Línea con los Nuevos agentes Necesidad de tratamiento? Evaluación citogenética Con del(17p)/mut TP53 Apto/Poco Apto/Frágil Estudio clínico IBR

34 Tratamiento de Segunda Línea Tipo de recaída Antes o después de los 3 años? Apto/Poco Apto* Precoz: IBR Tardía: Repetir 1a línea o CBL+/- R o BR o CBL+OBI o IBR O VEN * Con del (17p) IBR VEN Considerar trasplante alogénico en aptos

35 Leucemia Linfática Crónica Preguntas 1- El estadio 0 de RAI se caracteriza por: a) Anemia b) Linfocitosis clonal c) Esplenomegalia por ecografía d) Síntomas B

36 Leucemia Linfática Crónica Preguntas 2- La deleción (17p) o mutación TP53 se caracteriza por generar: a) Resistencia a la quimioterapia convencional b) Necesidad de tratamiento con ibrutinib c) Disminución de la supervivencia global d) Todas las anteriores son correctas

37 Leucemia Linfática Crónica Preguntas 3- Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 40 años, con CIRS de 3 y función renal normal? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) Obinu-CBL

38 Leucemia Linfática Crónica Preguntas 4- Cuál es el tratamiento de elección en un paciente de 78 años, con CIRS de 9 y C. de creatinina de 48 ml/hora? a) Ritux- benda b) Ritux- fluda-ciclo c) Ritux- CBL d) CBL

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