ÚLTIMOS AVANCES TERAPÉUTICOS EN LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

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1 FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID ÚLTIMOS AVANCES TERAPÉUTICOS EN LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA TRABAJO FIN DE GRADO Autora: Sofía de Miguel Setién DNI: T Tutora: María Pilar Gómez-Serranillos Cuadrado Convocatoria: Febrero 2017

2 LLC: Leucemia linfocítica crónica Del 17p: Delección en el brazo corto del cromosoma 17 LB: Linfocito B EMA: European Medecines Agency FDA: Food and Drug administration AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ANSM: Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé Ac: Anticuerpo Abreviaturas. RESUMEN. BTK: Tirosín quinasa de Bruton PI3Kδ: Fosfatidilinositol 3 quinasa p 110 δ SLP: Supervivencia libre de progresión SG: Supervivencia global RG: Tasa de respuesta global EA: Efectos adversos TLS: Síndrome de lisis tumoral. BCL-2: Proteína 2 de la leucemia/linfoma de células B. La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo de leucemia con mayor incidencia en nuestra sociedad. Existen variedades de LLC marcadas por el componente genético, la principal es la delección en el cromosoma 17 o la mutación en el gen TP53, lo cual supone un reto a nivel terapéutico, ya que están asociados con un mal pronóstico y mala respuesta a los tratamientos. La gama de tratamientos para LLC se basan principalmente en quimioterapia citotóxica y anticuerpos monoclonales, eficaces ante algunas variedades de LLC. El problema reside en la aparición de efectos adversos en la mayoría de los pacientes con LLC, lo cual indica que necesitaran líneas de tratamiento posteriores; esto conlleva interrupciones de la terapia, recaídas y resistencia al tratamiento. La terapia citotóxica y los anticuerpos monoclonales son insuficientes en LLC del17p o mutación en TP53, actualmente se usa Ibrutinib o Idelalisib, cuyos mecanismos de acción son vías moleculares de señalización. Sin embargo, los resultados obtenidos en pacientes aún son insuficientes en el grupo con LLC del17p o mutación en TP53. La autorización comercial de Venetoclax por la EMA y FDA, abre la opción a una nueva terapia de primera línea para estos pacientes, más eficaz que los anteriores debido a los resultados de los ensayos clínicos obtenidos. Abstract: Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the type of leukaemia that is most prevalent in our society. There are varieties of LLC marked by the genetic component, the main is the deletion on chromosome 17p or the mutation in the TP53 gene, which is a challenge at the therapeutic level, because they are associated with poor prognosis and

3 poor response to treatments. The range of treatments for CLL are based primarily on cytotoxic chemotherapy and monoclonal antibodies, effective with some varieties of CLL. The problem lies in the appearance of adverse effects in the majority of patients with CLL, which indicates that they need further treatment lines; this leads to interruptions of therapy, relapse and resistance to treatment. Cytotoxic therapy and monoclonal antibodies are insufficient in LLC 17p or mutation in TP53, currently using Ibrutinib or Idelalisib, whose mechanisms of action are molecular signalling pathways. However, the results obtained in patients are still insufficient in the LLC group of 17p or mutation in TP53. The conditional marketing authorization of Venetoclax by EMA and FDA, opens the option to a new therapy of first line for these patients, more effective than the previous ones due to the results of the obtained clinical trials. INTRODUCCION Y ANTECEDENTES Leucemia Linfocítica Crónica (LLC). La LLC es la leucemia más común en nuestra sociedad, con una incidencia de 5.7 casos por cada habitantes al año, y representa entre 30-40% de todas las leucemias. La LLC afecta principalmente a personas de edad avanzada y a la raza caucásica, el 90% de los casos se diagnostican en pacientes de más de 50 años y cerca del 11% se diagnostican en menores de 50 años. La edad media de diagnóstico de LLC está entre los 65 y 70 años, con una relación hombre/mujer 2:1. Definición de la enfermedad: La LLC es una neoplasia de los linfocitos B (LB) monoclonales los cuales expresan marcadores de superficie (CD5, CD20 y CD23) en condiciones normales; pero en LLC se caracterizan por estar morfológicamente maduros, y ser inmunoincompetentes. Hay una apoptosis retardada, por tanto, se acumulan progresivamente LB en sangre periférica, medula ósea, ganglios linfáticos y bazo. Figura 1. Desarrollo de Linfocitos. Las células leucémicas pueden se B, T o NK, la mayoría de los pacientes de LLC son de tipo B. Sintomatología: La mayoría de los pacientes inicialmente presentan linfocitosis asintomática y no precisan de tratamiento. Al inicio se sigue el principio de ver y esperar, hasta la aparición de síntomas. Tan solo un 5-10% de los pacientes presentan síntomas al diagnosticar la enfermedad, que suelen ser: fiebre, adenopatías, astenia y/o

4 dolor, pérdida de peso sin razón aparente e infecciones frecuentes, como neumonías o herpes zoster. Ante la sospecha de padecer LLC, se lleva a cabo un diagnóstico basado en: Examen físico y antecedentes: verificar los signos de enfermedad. Recuento sanguíneo completo (RSC) con diferencial: a partir de una muestra de sangre verificar la cantidad y tipo de glóbulos rojos, plaquetas, glóbulos blancos y hemoglobina. Inmunofenotipificación: examinar los antígenos marcadores presentes en la superficie de células sanguíneas y de la médula ósea para evaluar si los linfocitos son malignos o no. Se evalúan tanto LB como LT. FISH (hibridación fluorescente in situ): determinar si hay alteraciones a nivel genético o en los cromosomas que puedan ser la causa de la enfermedad. Citometría de flujo: para el contaje de células de una muestra, el porcentaje de células vivas. En diagnóstico de LLC, determinar la presencia de marcadores tumorales en la superficie de las células. Prueba de mutación del gen IgVH: a partir de una muestra de médula ósea o de sangre determinar si existe mutación en el gen IgVH, si la mutación es positiva indicará mejor pronóstico de LLC. Aspiración y biopsia de la médula ósea: extracción de una muestra de la médula ósea, sangre y hueso para verificar si hay presencia de células tumorales. Clasificaciones de estadiaje: existen 2 en función de la presentación clínico-analítica, además tienen un valor pronóstico, ambos sistemas ayudan al personal sanitario a evaluar la progresión de la enfermedad en el tiempo y a adaptar un plan de tratamiento adecuado. Sistema de estadificación de Rai: se basa en la ausencia y aparición progresiva de adenopatías, de esplenomegalia, de anemia y de trombopenia. En los estadios iniciales de 0-I la supervivencia oscila entre 120 a 150 meses, sin embargo, en estados de avanzados IV es de meses. El 80% de los casos se diagnostican en estadios de riesgo bajo- intermedio ( 0-I-II ) Sistema de estadificación de Binet: similar al sistema de Rai, a diferencia que este se basa en el número de áreas ganglionares afectadas, y en la presencia o no de anemia o trombocitopenia. Un diagnóstico en estadio A tendría una supervivencia similar a la de una persona de la misma edad; pero un diagnóstico en estadio C, avanzado, la supervivencia se limita a 24 meses. El 85% de los pacientes son diagnosticados en estadios A o B.

5 Ambos sistemas tienen en cuenta la presencia de síntomas y signos, como: el aumento de linfocitos leucémicos en sangre y médula ósea, el tamaño y la distribución de ganglios linfáticos, el tamaño del bazo, el grado de anemia y la disminución de plaquetas. Además del valor pronóstico y sintomático, en la LLC es esencial conocer las características genéticas del paciente. Cerca del 80% de los pacientes con LLC, a los que se les hacen las pruebas de FISH, tienen anomalías cromosómicas. 1. Del 13q, anomalía en el brazo largo del cromosoma 13, son las más comunes (50%), relacionados con un resultado favorable de LLC. 2. Trisomía 12, afecta al 10-20% de los casos, esta tercera copia del cromosoma 12 afecta a reguladores de oncogenes como CDK2, CDK4, STAT6, APAF-1, se relaciona con un riesgo intermedio, pero en casos más avanzados culmina con el síndrome de Ritchter 1 3. Del 11q, afecta entre el 12-25% de los casos, la delección en el brazo largo del cromosoma 11, afecta más a pacientes jóvenes (<55 años), hay un agrandamiento característico de los ganglios linfáticos y la enfermedad suele ser de mayor riesgo, ya que afecta al gen ATM, encargado de la reparación del DNA. 4. Cromosomas 6 o 14. Anomalías estructurales en los cromosomas 6 o 14 (6q21-6q24), es uno de los tipos también más agresivos, caracterizado por una alta concentración de pro linfocitos en sangre. 5. Del 17q. Delección cromosómica del brazo corto del cromosoma 17 que afecta a un 10-15% de los pacientes de LLC, caracterizados por la afectación del gen TP53 (gen guardián, supresor de tumores). Estos pacientes tienen un peor pronóstico, y el tratamiento inicial estándar no suele responder. Por esta razón, es uno de los focos principales de investigación para la LLC, que analizaremos a continuación. OBJETIVOS 1. Exposición y revisión de fármacos y tratamientos que se utilizan para LLC. 2. Análisis de los tratamientos de 1ª línea y posteriores en LLC, beneficios y problemas que residen en estos tratamientos. 3. Análisis de los tratamientos enfocados principalmente en las variedades de LLC con peor respuesta a los tratamientos convencionales. (delección en el cromosoma 17p o mutación TP53). 4. Estudio de Venetoclax, nuevo tratamiento recientemente autorizado para su comercialización por la EMA (13/10/2016). METODOLOGIA Este trabajo se ha realizado en base a una revisión bibliográfica, usando información de agencias nacionales e internacionales del medicamento, como EMA, FDA, AEMPS o 1 Evolución de LLC a una variedad agresiva de linfoma que sufre entre 5-10% de los pacientes.

6 ANSM. Estudiando artículos científicos de PubMed, para la búsqueda de ensayos clínicos e investigaciones referentes a los distintos medicamentos para LLC. Acerca de los medicamentos en uso actualmente, se han estudiado revisiones y estudios clínicos desde el año 2000 hasta 2015, y en relación a los nuevos fármacos autorizados y comercializados en los últimos años se han utilizado revisiones y ensayos clínicos en ámbito temporal entre 2013 y RESULTADOS Y DISCUSION 1. Exposición y revisión de fármacos y tratamientos para LLC. Debido a que la LLC no responde por igual en todos los pacientes, el tratamiento que cada uno va a utilizar será diferente; además no todos los tratamientos van a comenzar tras el diagnóstico de la enfermedad. LLC tiene un tratamiento complejo, que a continuación explicaremos según las opciones terapéuticas que podremos encontrar: 1. Corticosteroides 5. Trasplante de progenitores 2. Quimioterapia citotóxica hematopoyéticos 3. Anticuerpos monoclonales 6. Terapias de soporte y 4. Terapias dirigidas a una diana complementarias molecular Las dos últimas opciones no serán explicadas, puesto que se trata de tratamientos no farmacológicos, sino médicos y tratamientos sintomáticos y complementarios a LLC. 2.Figura. Resumen de terapias dirigidas en LLC (1) 1. Corticosteroides: como prednisona, metil-prednisona o dexametasona, análogos a la gandula suprarrenal con una potente acción anti-inflamatoria e inmunosupresora. Provoca

7 una restauración rápida de la anemia o trombocitopenia autoinmune. En personas mayores un tratamiento prolongado genera muchas complicaciones (úlceras gástricas, diabetes mellitus, hipertensión arterial u osteoporosis), hay que limitar su duración. Para comenzar con un tratamiento antitumoral, el paciente con LLC debe cumplir con los requisitos establecidos en las guías internacionales IW LLC: anemia y trombocitopenia, relevante o progresiva, adenopatías masivas o progresivas, esplenomegalia palpable masiva o progresiva, linfocitosis en sangre progresiva con un tiempo de duplicación corto, presencia de síntomas como: pérdida de peso (más de 10% en 6 meses); fiebre superior a 38 C durante sucesivas semanas; extrema fatiga o sudoración nocturna. 2. Quimioterapia: 2.a.Citotóxicos. Agentes alquilantes: como Clorambucil (Luekeran ) o Ciclofosfamida (Genoxal ) Análogos de las purinas: Fludabarina (Fludara ) Bendamustina (Levact ) La quimioterapia citotóxica se suele administrar sola o en combinación con otros agentes, a nivel hospitalario o en el domicilio del paciente. Los ciclos de quimioterapia se dan en general cada 4 semanas, las más fuertes se administran por vía intravenosa, no más de 6 medicamentos; en cambio las más suaves, por vía oral y con un solo fármaco puede durar hasta 12 meses. Tanto Clorambucil como Fludabarina son medicamentos que provocan toxicidad a nivel de la médula ósea, y otros efectos adversos (EA). Además no son bien tolerados por pacientes con comorbilidades o de edad avanzada, por lo que tienen una eficacia limitada. Aunque se pueden administrar junto a otros antitumorales como el Rituximab. Bendamustina, tiene propiedades similares a la combinación de Fludabarina y Ciclofosfamida, fue aprobada como monoterapia en 07/2010 por la EMA. Actualmente se sigue usando pero en combinación con otros anticancerígenos, como Rituximab. La quimioterapia citotóxica funciona atacando células con alta tasa de reproductividad, como son las tumorales. Pero también daña a las células del propio organismo, cada fármaco tiene un perfil de toxicidad diferente, con limitaciones en la dosis y en la frecuencia de administración, para prevenir los EA graves o irreversibles. Los EA más inmediatos son nauseas, vómitos, cansancio, dolor de cabeza y flebitis; después suele

8 aparecer toxicidad a nivel medular como granulocitopenia, anemia y trombocitopenia, infecciones, irritación de mucosas y piel. Sin embargo estos efectos suelen desaparecer al finalizar el tratamiento. 2.b.Anticuerpos monoclonales. Los Ac monoclonales son copias sintéticas de los Ac humanos, en el caso de la LLC están diseñados para unirse y destruir el antígeno de superficie de los LB tumorales. Y hay dos tipos, según el antígeno al que vayan a unirse. Ac monoclonales anti CD20, son los más importantes: Rituximab (Rituximab ), Ofatumumab (Arzera ) y Obinutuzumab (Gazyvaro ). Ac monoclonales anti-cd52: Alemtuzumab (MabCampath ) Rituximab, es el primero de los anti-cd20 que se comenzó a usar para algunos tipos de linfoma. Actualmente es una de los tratamientos base de la LLC. Ofatumumab, es un Ac monoclonal completamente humanizado (IgG1k), de tipo I, se une específicamente a la molécula CD20 de LB. La unión induce muerte celular por citotoxicidad dependiente del complemento y de Ac, y como resultado hay una disminución de los LB tumorales que expresan el epítopo CD20. Obinutuzumab, es un Ac monoclonal recombinante humanizado de tipo II del isotipo IgG1, modificado por glicoingeniería, que aumenta la afinidad por los receptores de FcƴRIII en las células efectoras inmunes como en células NK, macrófagos o monocitos, en comparación con los Ac que no han sido modificados por glicoingeniería. Estos tratamientos se administran por vía intravenosa lenta durante varias horas, en general al inicio de cada ciclo (una vez al mes). Su administración requiere coadministración con corticoides u otros medicamentos para evitar EA, ya que se trata de medicamentos inmunodepresores, por lo que puede provocar infecciones a largo plazo. Alemtuzumab, Ac monoclonal anti CD-52, se dirige hacia la superficie de las células LLC y de LT, se usa en pacientes que no responde a quimioterapia. Hay casos de del17p que han respondido bien ante este tratamiento. Su administración es intravenosa o subcutánea semanal, los EA por vía subcutánea son menores que los que pueden presentar por vía intravenosa, que suelen ser depresión del sistema inmune y por lo tanto infecciones. 3. Nuevos agentes terapéuticos, terapia dirigida a una diana molecular de LLC.

9 A diferencia de los tratamientos que hemos comentado anteriormente, los siguientes medicamentos son selectivos, se han descubierto vías y mecanismos a través de los cuáles las células tumorales se desarrollan, proliferan y evitan la muerte. Como consecuencia de atacar a dianas específicas, son más letales y selectivos que los anteriores. Agentes inhibidores de BTK Ibrutinib (Imbruvica ), su diana molecular es tirosin kinasa de bruton (TKB), a la cual Ibrutinib se une, siendo un potente e irreversible inhibidor de TKB, provocando la pérdida de la actividad quinasa. Ibrutinib se metaboliza a nivel del CYP3A4 y da un metabolito con una actividad 15 veces menor, lo que provoca que haya una biodisponibilidad de tan solo un 2.9%; al ser metabolizado a nivel del CYP3A4 existe una gran variabilidad interindividual. Por tanto, el uso concomitante con inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, aumenta la exposición de Ibrutinib, incrementando el riesgo de toxicidad, por lo que se requiere disminuir la dosis de Ibrutinib. Y el uso concomitante con inductores del CYP3A4 disminuye la exposición de Ibrutinib, sin embargo, no se recomienda un aumento de la dosis, sino una estrecha monitorización para evaluar su eficacia. Lo ideal sería evitar el uso concomitante de inhibidores o inductores del CYP3A4, junto con Ibrutinib. Agentes inhibidores de PI3K-δ Idelalisib (Zydelig ), fármaco inhibidor selectivo de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110 δ, esencial para la activación, proliferación y supervivencia de los LB. La vía de señalización de PI3K es hiperactiva en muchas leucemias y linfomas que afectan a LB e impulsa la proliferacion, supervivencia y movimiento del tejido linfoide. El metabolismo a nivel hepático lo realiza la aldehído oxidasa y en menor medida, CYP3A4 y UGT1A4. Aunque la metabolización en el CYP3A4 no es tan importante como en Ibrutinib, se recomienda una estrecha monitorización con terapias concomitantes cuyos sustratos se metabolizan en el CYP3A4. Está indicado en combinación con Rituximab para pacientes de LLC que hayan recibido al menos un tratamiento anterior o como en del17p o mutación del TP53. Figura 3. Mecanismo de acción. Ibrutinib - Idelalisib Agentes inhibidores de BCL-2 Venetoclax (Venclexta ), cuya autorización de comercialización ha sido otorgado por la EMA en Oct/2016, aunque aún no está comercialiado por todas las agencias nacionales del medicamento. Venetoclax es un inhibidor de BCL-2, que provoca la restauración de la apoptosis al unirse a BCL-2,

10 desplazando las proteínas pro-apoptóticas y permitiendo la autodestrucción por apoptosis de las células tumorales del organismo. Es metabolizado por el CYP3A4, por lo que hay que tener precaución con el tratamiento concomitante con otros fármacos metabolizados en el CYP3A4. Ventoclax está indicado para el tratamiento de 1ª línea de LLC del17p o mutación TP53, o para pacientes sin estas dos características, que tras un tratamiento de referencia o de 1º línea haya sido ineficaz. 2. Análisis de los tratamientos de 1ª línea y posteriores en LLC, beneficios y problemas que residen en estos tratamientos. A pesar de los avances, el tratamiento de LLC se ha caracterizado por ser insatisfactorio en la mayoría de los pacientes. Durante mucho tiempo el tratamiento estándar de LLC estuvo basado en Fludabarina, sola o en combinación con Ciclofosfamida, tanto de primera línea como en líneas posteriores. Ya que se demostró en diferentes estudios, que este tratamiento generaba un aumento de RG y SLP de la enfermedad, pero sin que todo esto supusiera un aumento de la SG. (2) Más tarde, se demostró que la combinación de Rituximab con quimioterapia, aumentaba tanto RG y SLP, pero sobretodo SG, en comparación a la quimioterapia sola (3)(4). A partir de los resultados que daba esta combinación, se desarrolló la combinación FCR, basada en Fludabarina, Ciclofosfamida y Rituximab, que se ha convertido en el nuevo tratamiento de referencia de primera línea (5)(6). El problema en estos tratamientos reside en las características individuales de los pacientes porque requieren una función renal normal o un estado general del paciente adecuado; lo cual es complicado en muchos pacientes con alteraciones cromosómicas específicas como del17p o mutación TP53. Por tanto, este tipo de tratamiento está restringido a un grupo muy limitado de pacientes, con un relativo buen estado general. En los pacientes, en los cuales Fludabarina, no se ha considerado el tratamiento adecuado, Clorambucilo ha pasado a ser la opción más importante de 1ª línea, principalmente en pacientes de edad avanzada y con comorbilidades destacadas (7)(8). A pesar de una buena respuesta al tratamiento inicial, la mayoría de los pacientes recaerán o requerirán tratamientos adicionales. Por esto existe una gran variedad de tratamientos de 2ªlínea, no fácilmente catalogables, puesto que depende del tipo de respuesta al tratamiento previo y a su duración, además de otros factores como son la edad, el estado general del paciente, estadío de LLC, comorbilidades o marcadores biológicos.

11 Por lo general, si la respuesta tras finalizar el tratamiento de 1º línea es duradera (entre 12 y 24 meses), se puede repetir el tratamiento anterior; pero si la respuesta es corta o no hay respuesta al tratamiento de 1ª línea, se debe cambiar el régimen terapéutico. Del resto de tratamientos que existen, no está establecido el protocolo que hay que seguir. Se detallará por familias, ante qué tipo de LLC se recomienda su uso y cuáles son las alternativas y problemas que vamos a encontrar dentro de la quimioterapia citotóxica y Ac monoclonales. Con agentes alquilantes, no existe una combinación de poliquimioterapia alquilante clásica que mejore los resultados del Clorambucilo, en lo referente a SLP ni SG, donde la RG está entre 30-55%; aunque estudios (9)(10) han mostrado que con Bendamustina hay mejores resultados y con menor toxicidad, RG 68%. Fludabarina, análogo de purina, se utilizan tanto en monoterapia como en combinación con Ciclofosfamida (FC), aunque la asociación produce mayor incidencia de neutropenia y de infecciones que Clorambucilo en monoterapia. Sin embargo, Fludabarina es ineficaz cuando existen anomalías en p53 (7)(8). Alemtuzumab, Ac monoclonal anti-cd52, que según estudios (11) frente a Clorambucilo en primera línea mostró mayor RG (83% vs 55%) y mayor RC (24% vs 2%), así como mayor SLP pero sin ventajas sobre SG. Alemtuzumab demostró que había eficacia en LLC con mutación en TP53, pero SLP no superaba el año. Alemtuzumab se asocia con infecciones oportunistas, lo cual empeora el pronóstico del paciente. La autorización de comercialización de Alemtuzumab como tratamiento de LLC combinado para pacientes no aptos ante un tratamiento base de Fludabarina, fue retirado en 2012 debido a razones comerciales. Otros Ac monoclonales, como Ofatumumab (anti CD20), que se une a un epítopo diferente al de Rituximab, en combinación con Clorambucilo o Bendamustina está indicado para pacientes que no han recibido un tratamiento previo y que además no son adecuados para recibir un tratamiento basado en Fludabarina. Los datos obtenidos en un estudio pivotal, donde la media de SLP fue de 22.4 meses tras recibir la combinación de Ofatumumab y Clorambucilo, frente a 13.1 meses con monoterapia de Clorambucilo. Y

12 también está indicado en pacientes refractarios 2 a Fludabarina y Alemtuzumab. Clorambucilo es una buena opción terapéutica para pacientes no aptos a Fludabarina. La combinación de Obinutuzumab, Ac monoclonal anti CD-20, con Clorambucilo ha demostrado ser superior en SG y SLP a Clorambucilo en monoterapia, con un perfil de seguridad marcado por neutropenias y EA relacionados con la perfusión de la medicación. Indicado para pacientes con LLC frágiles y comorbilidades incompatibles con Fludabarina. Los EA señalados en los estudios anteriores se repiten en los tratamientos tanto en monoterapia como en combinación, y con Ac monoclonales como con citotóxicos. Los EA más comunes son: alteraciones del sistema inmune como: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia o síndrome de lisis tumoral (TLS); EA relacionados con la infusión o perfusión de los fármacos, como prurito, erupción, disnea, urticaria fiebre, hipotensión, náuseas y vómitos; pirexia y escalofríos; hipersensibilidad, incluida anafilaxia; sepsis e infecciones, las más recurrentes en el tracto respiratorio; empeoramiento de patologías preexistentes, las más comunes y graves son las cardíacas; complicaciones hemorrágicas, ya sean gastrointestinales, intracraneales o hematuria, y sangrados menos importantes como petequias o epistaxis. Hay que tener en cuenta que la incidencia de EA graves se incrementa con la edad, y por lo general también aumenta en politerapia más que en monoterapia. Uno de los problemas asociados a la aparición de los EA, es cuando estos impiden que el paciente pueda seguir el tratamiento, que suele ser muy común, debido a la frecuencia y la gravedad de los EA y la larga duración de cada tratamiento. En LLC, primero se prescriben como tratamiento de 1º línea alguno de los tratamientos anteriores, aunque los nuevos agentes terapéuticos cada vez están adquiriendo más importancia. Se deben a que tienen un diana más específica sobre la cual ejercer su mecanismo de acción, y disminuir los EA de la quimioterapia. Uno de los fármacos recientes que actúa sobre una diana molecular específica es Ibrutinib, que ha sido autorizado como tratamiento en pacientes que hayan recibido al menos un 2 Refractariedad es la incapacidad de alcanzar una respuesta parcial durante el tratamiento previo, en general se trata de Fludabarina o Alemtuzumab, o bien, la presencia de recaída o de progresión de LLC dentro de los 6 meses desde la última dosis del tratamiento inicial (Fludabarina/ Alemtuzumab).

13 tratamiento previo, se considera actualmente como una de las líneas posteriores de tratamiento en pacientes sin del17p y sin mutación TP53, en función de las características personales y otros factores relevantes. Aunque este tratamiento ha sido enfocada especialmente para pacientes con del 17p o mutación TP53. Ibrutinib está contrindicado en pacientes con fibrilación auricular que reciban un tratamiento concomitante de anticoagulantes basado en antagonistas anti- vitamina K, puesto que existe una interacción de ambos medicamentos a nivel hepático, en el CYP3A4 y no se pueden administrar conjuntamente. Al igual que con otros medicamentos que se metabolizan a nivel del CYP3A4, que requiere monitorización. Idelalisib, también ha sido autorizado como tratamiento posterior en pacientes que hayan recibido al menos un tratamiento anterior y asociado a Rituximab se considera como opción terapéutica en pacientes a los cuales no se considera adecuado un tratamiento con Ac monoclonales o citotóxica. 3. Análisis de los tratamientos enfocados a las variedades de LLC con peor respuesta a los tratamientos convencionales. (Delección en el cromosoma 17p o con mutación en el gen TP53). Con cada progresión o recidiva de LLC, el tratamiento subsiguiente va a tener una peor respuesta, haciéndose la enfermedad más resistente a los tratamientos que existen. Pero los pacientes con LLC del17p, representan en general un mal pronóstico, con una media de supervivencia de 2-3 años, y hasta el momento sin la posibilidad de un tratamiento ni estándar ni de rescate para ellos. Los tratamientos de reciente autorización y comercializados corresponden a aquellos fármacos con dianas específicas, más selectivos que la quimioterapia. Ofrecen una opción terapéutica con más posibilidades de cura, para aquellas variedades de LLC que responden mal al tratamiento como del 17p o con la mutación en TP53. Ibrutinib, inhibidor de la BTK, fue designado como medicamento de uso especial por la EMA para el tratamiento de LLC en Más tarde la EMA lo autorizó el 24/07/2014 como tratamiento en monoterapia de primera línea en LLC para pacientes con del 17p o mutación TP53 en los cuales la inmunoterapia no se considere apropiada. Respecto a la seguridad, los Ac monoclonales presentan mayor toxicidad que Ibrutinib con una alta tasa de infecciones, debido a que estos deplecionan los LB, LT y células NK, provocando una inmunodeficiencia severa, hecho que no ocurre con Ibrutinib, ya que por su mecanismo

14 de acción no interfiere con linfocitos y hay menos incidencia de infecciones como EA. (12)(13)(14). Idelalisib se autorizó por la EMA en 09/2014 en combinación con Rituximab para LLC de pacientes que hayan recibido un tratamiento anterior, o como tratamiento de primera línea de pacientes con del17p o mutación TP53. Esta indicación se basó en un ensayo clínico del 2011, de fase III aleatorizado, controlado y doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Idelalisib en combinación con Rituximab en comparación con tratamiento base de Rituximab, en pacientes con LLC a quienes no se consideraba adecuado un tratamiento con quimioterapia (15). Por tanto, para los casos de LLC con del17p o mutación TP53, tanto Idelalisib asociado a Rituximab, como Ibrutinib, son los tratamientos que han demostrado tener mejor respuesta en los pacientes, similares a las respuestas obtenidas en los pacientes sin esta alteración cromosómica en segundas y posteriores líneas de tratamiento. Aunque aparentemente también se podrían utilizar como tratamiento de 1ª línea en LLC del 17p o mutación TP53, no hay evidencia suficiente por número de pacientes analizados en ensayos clínicos, ya que la mayoría de ellos son pacientes que ya han recibido al menos un tratamiento previo. Tras recientes informes de seguridad: Nota informativa MUH (FV) 5/2016 Marzo 2016, AEMPS, restricciones temporales de uso de Idelalisib como medida de precaución e inicio de revaluación del balance beneficio-riesgo en sus indicaciones autorizadas recopilados acerca del tratamiento combinado de Idelalisib con Bendamustina y Rituximab (tripe terapia), se ha comunicado una mayor incidencia de EA e incremento de riesgo de muerte asociado a infecciones durante los 6 primeros meses de tratamiento de Idelalisib en 3 ensayos diferentes de fase III que usaban esta triple terapia. Actualmente estas indicaciones están fuera de las indicaciones autorizadas para Idelalisib. En general, la edad avanzada, las comorbilidades, las alteraciones genéticas y otros factores de los pacientes con LLC, provocan dificultad en el seguimiento terapéutico del mismo. Es urgente la necesidad de la búsqueda de nuevas terapias. La redistribución de la linfocitosis no es una evidencia del progreso de la enfermedad y tampoco está relacionado a un resultado terapéutico inferior, sino que está relacionado con la redistribución asintomática de los linfocitos desde los nódulos linfáticos hacia el torrente sanguíneo. Ibrutinib tiene algunos EA nuevos, incluyendo el aumento del riesgo de

15 sangrado o la fibrilación auricular. Idelalisib, se ha mostrado que puede generar otros efectos adversos como transaminitis, neumonía o colitis. Por eso es necesario el uso y estudio de Venetoclax. De momento es imprescindible continuar haciendo referencia a los ensayos clínicos y continuar monitorizando los nuevos pacientes que comiencen un tratamiento con alguna de las nuevas dianas moleculares, con el fin de avanzar y alcanzar el uso óptimo de estos nuevos tratamientos dirigidos. 4. Nuevo tratamiento de reciente autorización por EMA. (Venetoclax) A pesar de la introducción de numerosos nuevos agentes y fármacos para el tratamiento de LLC, como Ibrutinib o Idelalisib, los pacientes con del17p o mutación en TP53 siguen sufriendo recaídas o refractariedad, por eso continúa la investigación sobre nuevos biomarcadores y fármacos para estos tipos de pacientes. A raíz del conocimiento de la resistencia de las células tumorales de LLC a la apoptosis, que molecularmente están mediados a través de la sobreexpresión de proto-oncogenes BCL-2, se comenzaron nuevas investigaciones. La familia de proteínas de BCL-2 3, regula de manera intrínseca las vías mitocondriales de apoptosis, que a menudo están alteradas en enfermedades linfoides. Esta familia está dividida en 3 subfamilias: proteínas de supervivencia (BCL-2, BCL- XL, BCLw, MCL1), promotores solo para BH3 (BIM, BAD, PUMA, NOXA) y mediadores de muerte celular (BAX y BAK). En condiciones fisiológicas normales, en los tejidos linfoides, las proteínas de supervivencia controlan la actividad de los mediadores de muerte celular. Con una señal de estrés celular, sólo se activan los promotores de BH3, provocando la activación de sus proteínas y la inactivación de las proteínas de supervivencia. Ante elevados niveles de BCL2, se provoca la activación de los promotores de BH3, generando una disminución de los mediadores de muerte celular, y anulando la acción de la apoptosis. Venetoclax es una molécula pequeña, biodisponible por vía oral, que actúa como inhibidor selectivo de proteínas BCL-2. Una Figura 4. Acción proteína BCL-2 en distintas condiciones. 3 Proteína que ayuda a controlar la supervivencia o destrucción de una célula al impedir la muerte celular por apoptosis. El gen BCL2 se encuentra en el cromosoma 18, y en muchas leucemias y linfomas de células B se observa la transferencia del gen BCL2 a un cromosoma diferente.

16 sobreexpresión de BCL-2 demuestra que las células tumorales de LLC tienen mayor supervivencia y además está asociado a resistencia a quimioterapia. Venetoclax ayuda a restaurar el proceso de apoptosis mediante la unión directa de Venetoclax con BCL-2, desplazando las proteínas pro-apoptóticas, como BIM, a través de la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y la activación de las caspasas. Como consecuencia la apoptosis celular se produce la destrucción y muerte de las células tumorales de LLC. Figura 5. Mecanismo Venetoclax Venetoclax ha sido recientemente autorizado para su comercialización por la FDA y por EMA en 2016, tras ser autorizado en agosto 2015 como medicamento innovador. Autorizado como tratamiento en pacientes con LLC recidivante /resistente con alteración en del17p, que han recibido al menos un tratamiento previo. Actualmente aún no esta comercializado en España, pero está ya en trámites, en cambio otros países europeos ya lo tienen autorizado y comercializado como medicamento de autorizacion temporal, como es el caso de Francia, desde agosto La eficacia de Venetoclax se basa en un estudio publicado en Mayo 2016 (16), en el cual se ha estudiado el efecto del Venetoclax en pacientes con LLC del 17p con recaídas o refractarios a tratamientos previos. El ensayo de fase II, de un solo brazo, abierto y multicéntrico, cuenta con 107 pacientes participantes de 31 centros de EEUU, Canadá, Inglaterra, Alemania, Polonia y Australia reclutados entre Figura 6. Molécula Venetoclax

17 05/2013 y 06/2014. Los pacientes comenzaron con un aumento de dosis de Venetoclax, semanal, partiendo de 20, 50, 100 y 200mg al día, aumentando la dosis hasta llegar a 400mg al día y continuando con dicha dosis hasta la desaparición de la enfermedad o parada del tratamiento debido a otras causas, bajo supervisión médica. La mayoría de los pacientes del estudio tuvieron una reducción absoluta del recuento linfocitario, disminución del diámetro de los nódulos linfáticos lesionados y disminución de los infiltrados en la médula ósea. La duración media del seguimiento fue de 12.1 meses; la media de la primera respuesta fue de 0.8 meses y la media de tiempo de remisión completa, aunque con una recuperación del recuento sanguíneo aún no total, fue de 8.2 meses, incluyendo el tiempo necesario para pruebas radiológicas que confirmaran los resultados. Tras recibir el tratamiento, el 79% fueron clasificados en buena RG, de los cuales el 8% tuvo una remisión total, el 3% una remisión parcial nodular y el 69% un remisión parcial, sin embargo hubo un 21% que fueron categorizados como no respondedores. El tratamiento comercializado, al igual que en los ensayos clínicos, consiste en ir aumentando la dosis de 20mg al día durante la primera semana, a 50, 100, 200 y 400mg, con este último la duración dependerá de cada paciente bajo la supervisión del médico. Como el metabolismo de Venetoclax se produce a nivel hepático en el CYP3A4, hay que controlar los medicamentos concomitantes, ya que puede estar contraindicado o requiera disminuir la dosis de Venetoclax. Lo cual también ocurre con algunos cítricos como la naranja, carambola o pomelo. Inhibidores Semanas 1-4 Semana 5 y posteriores Fuertes CYP3A4 Evitar consumo inhibidores o contraindicado 75% dosis Venetoclax Intermedios CYP3A4 Evitar consumo inhibidores o 50% dosis Venetoclax De Glicoproteina G A nivel de los EA, hay dos más comunes y graves, que son una neutropenia y TLS. La neutropenia como hemos visto es un EA común en la mayoría de los tratamientos para LLC, pero puede progresar y ser grave por eso es importante controlarla. El TLS es una EA serio, causado por una rápida disminución de células cancerosas, puede provocar fallo renal, llegando a necesitar tratamiento de diálisis. Los síntomas asociados a TLS son: fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, confusión, falta de aliento, convulsiones, latido

18 cardíaco irregular, orina oscura o turbia, cansancio inusual y dolor muscular o de las articulaciones. Para evitar el riesgo de TLS, los pacientes tienen que comenzar con un tratamiento de hidratación, bebiendo al menos entre 6 y 8 vasos de agua al día, y comenzar este tipo de prevención al menos 2 días antes del inicio del tratamiento de Venetoclax. Además el paciente puede recibir tratamiento suplementario (fluidos iv) para evitar la aparición de TLS, y a lo largo del tratamiento debe realizarse análisis sanguíneos para controlar la enfermedad y sus posibles EA. CONCLUSIONES 1. El componente genético es uno de los factores clave en LLC que determinará la elección del tratamiento que se instaura en el paciente. Debido a la amplia gama de tratamientos existentes, cada paciente requiere un estudio personalizado para determinar su terapia óptima teniendo en cuenta la variedad de LLC, estadío, edad y comorbilidades. El problema es la resistencia y las recaídas en la enfermedad, provocando que los pacientes con LLC requieran líneas posteriores de tratamiento para controlar y erradicar la LLC. Para la elección del tratamiento, se requiere el estudio individualizado de cada paciente. Cada caso de LLC necesita un tratamiento distinto (quimioterapia citotóxica, ac monoclonales o nuevas dianas moleculares) y la respuesta al tratamiento de unos casos a otros no va a ser la misma. 2. En variedades de LLC sin alteraciones cromosómicas importantes, existen un gran variedad de terapias, los protocolos a seguir son individualizados, pero en general: La combinación de FCR (Fludabarina, Clorambucilo y Rituximab) es la 1º línea de tratamiento en pacientes con relativo buen estado general, lo que supone un porcentaje muy pequeño de pacientes. En pacientes no tratados previamente que no son candidatos a una terapia basada en Fludabarina, está indicado el uso de Ofatumumab, ya sea en combinación con Clorambucilo o con Bendamustina. En pacientes con LLC frágil, avanzada y con comorbilidades que les hacen no aptos a terapias con Fludabarina, está indicado la combinación de Obinutuzumab y Clorambucilo como 1º línea opción terapéutica. En pacientes doblemente refractarios a Fludabarina y Alemtuzumab, y que hayan recibido previamente Rituximab, está indicado Ofatumumab en monoterapia.

19 Como líneas posteriores de tratamiento, se recomiendan asociaciones de Ibrutinib o Idelalisib con Rituximab. 3. En pacientes con LLC y delección del cromosoma 17p o mutación del gen TP53, los tratamientos que mejores respuestas han dado han sido tanto Ibrutinib como Idelalisib asociados a Rituximab. Dando una respuesta similar a la de pacientes sin esa alteración genética tras un segundo tratamiento o posteriores. Por tanto, son unos resultados aún no satisfactorios que requieren nuevas alternativas. 4. Venetoclax, inhibidor de BCL2, medicamento de reciente autorización de comercialización por la EMA (Octubre/2016), ha sido autorizado bajo dos indicaciones: Tratamiento en monoterapia de LLC en pacientes con delección 17p o mutación TP53 en quienes no es adecuada o haya fallado la terapia con inhibidores de las vías de señalización del receptor de LB (Ibrutinib/Idelalisib). Tratamiento en monoterapia de LLC en pacientes sin delección 17p o mutación TP53 tras fallo en la quimioterapia y en inhibidores de las vías de señalización del receptor de LB. En España, en el Boletín mensual de AEMPS de Octubre 2016, Venetoclax ya ha sido evaluado por AEMPS, y actualmente está en trámites de autorización, aún no comercializado. BIBLIOGRAFÍA (1) Itchaki G, Brown J.R. The potencial of Venetoclax (ABT-199) in chronic lymphocytic leukemia. Therapeutics Advances in Hematology. Jul (2) Elter T, Hallek M, Engert A. Fludarabine in chronic lymphocytic leukaemia. Expert Opinion Pharmacotherapy. Jul (3) Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia. ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. On behalf of the ESMO Guidelines Working Group Annals of Oncology. Sep (4) Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology. Apr (5) Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. Mar (6) Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International.Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. Jun 2008.

20 (7) Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medecine. Dec (8) Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. Jul (9) Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III Randomized Study of Bendamustine Compared With Chlorambucil in Previously Untreated Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of Clinical Oncology. Sep (10) Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. British Journal of Haematology. Ago (11) Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of Clinical Oncology. Dec (12) Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medecine. Jun (13) Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. The New England Journal of Medicine. May (14) Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving singleagent ibrutinib. Blood. Apr (15) Eichhorst B1, Dreyling M, Robak T, et al. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. Sep (16) Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory CLL with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet oncology. May Otra bibliografía consultada: Jeyakumar D, O Brien S. The Next Generation of Targeted Molecules for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. Review Article Cancer Network, Nov Roberts A.W, Davids M.S, Pagel J.M, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed CLL. The New England Journal of Medicine. Jan Páginas webs consultadas: FDA: (última consulta Nov 2016) EMA: (última consulta Jan 2017) AEMPS: fichas técnicas e informes de posicionamiento terapéutico para LLC. (última consulta Jan 2017) ANSM: (última consulta Nov 2016) Información procedente de industria farmacéutica: by Abbie (última consulta Oct 2016) Instituciones colaboradoras: Servicio de Farmacia Central, Hospital CHU Amiens Picardie, Francia. (Colaboración en relación a Prácticas Tuteladas Sep-Nov 2016)