Lo Mejor de Atlanta en Barquisimeto Leucemia Linfócitica Crónica Nuevos Factores Pronósticos y Tratamientos

Transcripción

1 Lo Mejor de Atlanta en Barquisimeto 2012 Leucemia Linfócitica Crónica Nuevos Factores Pronósticos y Tratamientos

2 La clasificación WHO de malignidades Linfáticas

3 LLC Epidemiología

4 Características Clínicas

5 Criterios de Diagnostico

6 Curso Clínico

7 Sistemas de Clasificación LCC

8 Supervivencia Global según Estadio Binet

9 Factores Pronósticos

10 Objetivos de Tratamiento según edad

11 Evaluación de la Respuesta (NCI WG)

12 Tratamiento Actual

13 Tema de Discusión Tratamientos inmediatos Vs Diferidos Quimioterapia Optima de Primera Linea Papel de rituximab Papel de alemtuzumab Papel de ofatumumab Papel de Bendamustine

14 Terapias Inmediatas Vs. Ver y Esperar

15 Tasas de supervivencia en las pruebas inmediatas Vs tratamiento retrasado para la Leucemia Linfocitica Cronica (LLC). Oxford University Press CLL Trialists' CollaborativeGroup et al. JNCI J Natl Cancer Inst 1999;91:

16 Fludarabina vs. Clorambucilo

17 Quimioterapia en LLC

18 Fludarabina + Ciclofosfamida Vs. Fludarabina

19 Terapia en LLC Clorambucilo 40 mg/m2 PO q 28 días Fludarabina 25 mg/m2 IV x 5 dias q 28 días Flu 20 mg/m2 IV x 5 días + Cl 40 mg/m2 PO q 28 días Cl Flu Cl + Flu CR 8 (4%) 34 (20%) 24 (20%) PR 59 (33%) 73 (43%) 51 (41%) ORR 67 (37%) 107 (63%) 75 (61%) p = Duracion de Respuesta: Fludarabina = 25 meses Clorambucilo = 14 meses Flu+Cl = conclusion temprana Cruce de Respuesta : Flu Cl: 7% Cl Flu: 46% Rai KR, NEJM 2000: 343;1750

20 FC Vs. F en Pacientes No Tratados en LLC: GCLLSG CLL4 Ensayo Randomizado fase II 375 pacientes <65 años Inicio en 1999 FC F Valor p ORR 94.7% 82.4% <0.001 CR 19.9% 5.9% <0.001 PFS 67.8 mo 43.7 mo OS N.R mo 0.19 Eichorst BF. Blood. 2006; 107:885

21 Supervivencia Libre de Progresión Eichhorst, B. F. et al. Blood 2006;107:

22 Supervivencia Global Eichhorst, B. F. et al. Blood 2006;107:

23 Fludarabine + rituximab

24 CALGB 9712 Respuesta a Fludarabina + Rituximab Tratamiento Pts CR (%) Concurrente ORR (%) 90 Secuencial Con 92 meses de seguimiento medio. La mediana de PFS 37 meses La mediana de OS 85 meses No se observaron diferencia entre los 2 grupos. Woyach et al. ASH 2009, abstract 539 Byrd et al. Blood 2003;101:6-14

25 Fludarabina, Ciclofosfamida, Rituximab (FCR)

26 FCR sin Tratamiento CLL Régimen : Fludarabina 25 mg/m2, d1-3 Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3 Rituximab 500 mg/m2, d1 (375 mg/m2 dosis inical) Respuestas: # of Pts ORR CR % 70% Keating M. JCO. 2005; 23:4079

27 NCI-WG Respuestas a la primera línea FC + FCR Rituximab sin Tratamiento (n=300) CLL Respuestas # Pts (%) Régimen : CR Fludarabina 25 mg/m2, 216 d1-3 (72%) Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3 PR Rituximab 500 mg/m2, 66 d1 (375 mg/m2 dosis inical) (22%) No response 15 (5%) Early Respuestas: death 3 (1%) # of Pts ORR CR % 70% 6-años FFS 51% 6-años OS 77% 94% Tam CS; Blood 112(4): , 2008 Keating MJ; Keating Blood 2009 M. JCO. 114: Abstract 2005; 23:

28 Mejora NCI-WG de la Respuestas eficacia mediante a la la primera combinación línea de quimioterapia con rituximab FC FC + Rituximab (n=300) (MD Anderson, comparacion historica) Resultados Respuestas # Pts (%) 1.0 CR PR No response 15 (5%) 0.4 Early death F F M/C R-FC (72%) 94% (22%) (1%) n 6-años OS % % % p Valor p=0.37 p< años FFS 51% 6-años OS 77% Time (months) Tam CS; Blood 112(4): , 2008 Tam CS, et al. Blood 2008;112: Keating MJ; Blood : Abstract 2381

29 Segunda malignidades reducen la supervivencia despues de FCR 27% experimentaron un segundo cancer - Especialmente Cancer y MDS - La Mediana de OS 3.8 y 17% transformación experimentada de Richter - Más común en los casos TP53 mutado - Mediana de tiempo de 13 meses. a Richters - La Mediana de OS 3.8

30 FCR vs. FC

31 Primera Fase III del FC + / - Rituximab en la LLC no tratado: GCLLSG CLL8 Trial Sin Tratamiento Activo CLL Requieren quimio R A N D O M I Z E (n = 817) Fludarabina 25 mg/m2, d1-3 Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3 x 6 cciclos Fludarabina 25 mg/m2, d1-3 Ciclofosfamida 250 mg/m2, d1-3 Rituximab 500 mg/m2, d1 (375 mg/m2 initial dose) F O L L O W U P Objetivos Primarios: PFS Objetivos Secundarios: OS, respuestas, sesguridad Hallek M. Blood ; abs 535

32 GCLLSG CLL8 ensayo: Grado 3/4 Eventos adversos seleccionados FCR FC p value Neutropenia 34% 21% <.0001 Trombocitopenia 7% 11%.09 TLS 0.2% 0.5%.55 Infeccciones 19% 15%.14 FCR FC < p < p Neutropenia 32% 44% % 35% 0.03 Infecciones (Bacterial) 2% 5% % 5% 0.02 Hallek M. Blood ; abs 535

33 FCR vs. FC sin TratamientoCLL: GCLLSG CLL8 Ensayo FCR FC p PFS 51.8 m 32.8 m <.001 ORR 95.1% 88.4%.001 CR 44.1% 21.8% <.001 PR 51% 66.6% <.01 Time (months) OS 84.1% 79.0%.01 La mediana de tiempo de observacion: 37.7 meses Los resultados se mantienen fieles a la mediana de UF 5,9 años (ASH 2012) Hallek M. Lancet 2010; 376:1164

34 Resumen F es superior a Cl (OS) FC es superior a F (solo PFS) pero tambien esta mas asociado con SMD y no funciona en 17p- FR parece mejor que F (controles historicos) FCR es superior a FC (PFS y SG) - MRD- evolución predictiva Mensaje para llevar a casa: Las terapias de primera linea impacta en la SG

35 FCR vs. PCR

36 FCR vs. PCR en LLC: US Oncology Research No tratados previamente o tratados minimamente Pacientes con LLC B-cel R A N D O M I Z E (n = 184) 1:1 Fludarabina 20 mg/m2, d1-5 Ciclofosfamida 600 mg/m2, d1 Rituximab 375 mg/m2, d1 q 4 Semanas, por encima de 6 ciclos Pentostatina 4 mg/m2, d1 Ciclofosfamida 600 mg/m2, d1 Rituximab 375 mg/m2, d1 q 3 semanas, por encima de 8 ciclos Primario endpoint: tasa de infección Secundario endpoints: eventos de infeccion, ORR, PFS Reynolds ASH 2008, abstract 326.

37 FR + alemtuzumab

38 CALGB 10101: Studio Schema Pacientes previamente no tratados con LLC Rituximab 375 mg/m2 IV Fludarabina 25 mg/m2 IV d1-5 Alemtuzumab 30 mg SC 3x/semanas Terapia de Consolidacion R E G I S T Semanas E R 3 meses S T A G I N G Pacientes con CR, PR, o enfermedad stable Semanas CTEP Estudio Aprobado Acumulación Objetiva: 100 pts

39 Respuesta a la Terapia Alemtuz. Todos los pacientes Respuesta Despues de FR Final de la terapia N = 102 N = 58 N = 102 CR 29 % 66 % 57 % PR 61 % 26 % 33 % OR 90 % 91 % 90 % MRD negativo* 15 % 50 % 42 % *MRD se evaluo por citometria de flujo en sitios locales expresada en % a todos los pacientes, independientemente de la respuesta a la biopsia BM

40 oxicidad después de Alemtuzumab grado 5 Pacientes en PR después de FR en induccion (2 difunciones) - EBV viremia / hepatitis 4 semanas después de la terapia - Transfusiones asociadas. GVHD 8 meses después de la terapia Pacientes en CR después de FR en induccion (5 difunciones) - Listeria meningitis durante la terapia con alemtuzumab - Legionella pneumonia / pancitopenia / ARF 1 mes después de la terapia (falleció 5 meses despues) - CMV / glomerulonephropathy durante la terapia, fallecio de PCP / ARDS 4.5 meses despues de la terapia - Sepsis 5 meses después de la terapia (solo 4 dosis) - Viral meningitis 7 meses después de la terapia

41 Comparación Histórica del Estudio CALGB CALGB Terapia No. de CR tasa 2-años Studio pacientes (%) PFS (%) 9011 Flu % 45 % 9712 Flu + Ritux % 67 % Flu Æ Alem % 46 % Flu + Ritux Æ % 73 % Alem

42 CFAR

43 La Supervivencia Libre de progresion y global para pacientes tratados en primera linea con CFAR Vs FCR. Analisis de Kaplan-Meier muestra la supervivencia libre de progresion (A) y sobrevida global (B) desde el inicio del tratamiento en lo pacientes tratados en primera linea con CFAR (solid... Parikh S A et al. Blood 2011;118:

44 Ofatumumab

45 Ofatumumab en Refractario LLC: Pivotal Estudio Fase II: Eficacia Ofatumumab: 300 mg x 1, 2000 mg x 7 por semana, luego 2000 mg q4 semanas x 4 dosis DR1 BFR2 (n = 59) (n = 79) ORR 58% 47% CR 0 1% PR 58% 46% SD 31% 41% Mediana PFS 5.7 meses 5.9 meses Mediana OS 13.7 meses 15.4 meses 1 Doble-refractario a regimenes que contenga fludarabine y que contengan alemtuzumab 2 Los refractarios a fludarabina de nodulos voluminosos son inapropiados para alemtuzumab debido a los nodulos Wierda WG. JCO 2010;28:1749

46 FC+ofatumumab

47 O-FC en LLC: 407 Studio Schema R A N D O M I Z E Tratamiento 500 mg O-FC q4sem 6 courses 1000 mg O-FC q4sem 6 courses Repetir En el Mes 1 después del último course, Mes 3 y q3mo Course Ofatumumab Fludarabina Ciclofosfamida mg d1 25 mg/m2 IV d mg/m2 IV d or 1000 mg d1 25 mg/m2 IV d mg/m2 IV d1-3 Wierda et al. ASH 2009; abstract 207.

48 Resumen Regimen de FCR sigue siendo más eficaz PCR No es más efectivo o menos toxico Alemtuzumab: - Dificulta la combinación con Quimiterapias, - Mejora CR/MRD- - No impacta en SG Ofatumumab: -Se puede combinar con FC - No es mejor que FCR

49 Bendamustine

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51 Clasificación de Binet

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54 R A N D O M I Z E Bendamustine vs. Clorambucilo en pacientes sin tratamiento CLL: Estudio Pivotal Bendamustina 100 mg/m2 IV dias 1, 2 q4 semanas x 3 ciclos Clorambucilo 0.8 mg/kg PO dias 1, 15 q4 semanas x 3 ciclos CR/PR: Maximo 3 ciclos adicionales Enfermedad estable 3 ciclos total Progresion de la enfermedad: retirado Criterios de elegibilidad: : Pacientes sin tratamiento previo. LLC Edad < 75 años WHO performance status 0-2 Knauf WU. JCO. 2009; 27:4378

55 Bendamustine vs. Clorambucilo: Analisis de Seguridad Pacientes(%) Grade 3/4 EA Bendamustine Clorambucilo (n = 161) (n = 151) Pacientes 1 EA 85 (53%) 47 (31%) Hematologicos 64 (40%) 28 (18.5%) Neutropenia 37 (23%) 14 (9%) Leucópenia 23 (14%) 2 (1%) Trombocitopenia 19 (12%) 12 (8%) Infecciones 10 (6%) 4 (3%) Gastrointestinal 5 (3%) 4 (3%) Cutaneos 7 (4%) 5 (3%) Knauf WU. JCO. 2009; 27:43 78

56 Bendamustine vs. Clorambucilo: Analisis de Eficacia Bendamustine Clorambucilo (n = 162) (n =157) Tasa de Respuesta Global 108 (67%) 47 (30%) CR 51 (32%) 3 (2%) npr 16 (10%) 4(3%) PR 41 (25%) 40 (26%) Respuestas sin confirmar 6 (4%) 6(4%) Enfermedad estable 20 (12%) 32 (20%) * La mediana PFS 21.5 meses 8.3 meses La mediana de duracion de CR 27 meses 8.15 meses La mediana de duracion de PR 18.8 meses 8.1 meses Knauf WU. JCO. 2009; 27:4378

57 BR sin tratamiento LLC: Respuesta Respuesta N (total=110) % ORR % CR % npr 3 2.7% PR % A los 18 meses, el 75,8% de los puntos en remisión Fischer K, et al. Blood 2009;114: abs 205

58 BR sin tratamiento LLC: Respuestas por Grupo ifish: N ORR CR npr PR del 11q (91%) 9 10 trisomia (90%) 3 14 del 17p 7 3 (43%) 3 IgVH: N ORR Sin mutacion (89%) mutado (93%) Fischer K, et al. Blood 2009;114: abs 205

59 CLL10: FCR vs BR sin tratamiento CLL FCR Actualmente se está probando contra el BR en pacientes recién diagnosticados con CLL Estimado N = 550 Previamente sin tratamiento CLL, Binet etapa A-C, no del 17p R Fludarabina d 1-3 Ciclofosfamida d 1-3 Rituximab d 0 en curso 1; d 1 en curso 2-6 Cada 28 días para los 6 cursos. Bendamustine d 1-2 Rituximab d 0 en curso 1; d 1 curso 2-6 Cada 28 días para los 6 cursos. Objetivo principal: PFS a los 24 meses Accessed February 3, 2011.

60 Resumen FCR sigue siendo un regimen eficaz Bendamustine obtiene mayores tasas de respuesta y mayor SLP como monoterapia en primera linea en LLC RG/RC en Bendamustina es mejor o comparables a las descritas con Fludarabina y/o FCR Toxicidades con Bendamustine es manejable y asociada a neutropenia Transitoria Son menores a las descritas con Fludarabina Los Datos con BR parecen prometedores - En espera del ensayo fase III.

61 Situaciones Especiales

62 Tratamiento de primera línea estándar No del 11q or 17p Edad 70 años, o los pacientes mas jovenes con comorbilidades: Un unico agente clorambucilo, cladribina, alemtuzumab, FR, RCD, BR Edad < 70 años, o pacientes mayores con comorbilidades: Quimioinmunoterapia (FCR, BR, PCR, FR) Presencia de 17p HDMP + rituximab, alemtuzumab rituximab, FCR, FR, BR Presencia de del 11q FCR, BR, Clorambucilo prednisona, BR, ciclofosfamida + prednisona rituximab, reduccion de dosis FCR, alemtuzumab o rituximab

63 Terapia de Primera Línea Pacientes sin deleccion 11 q / 17 p Paciente de >70a o menor con comorbilidades Paciente < 70 a o mayor sin comorbilidades Bendamustine/R Lenalidomide / R Ciclofosfamida y prednisona +/-R Clorambucil/R FCR FR PCR Bendamustine+/-R Alemtuzumab Rituximab Fludarbine +/-R Claridribine Reftactarios a fludarabina Alemtuzumab Lenalidomida Altas dosis esteroides Transplante

64 Muchas Gracias