Puesta al Día Hematología en 48 horas. Novedades en el manejo del linfoma de células del manto

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Asunción Macías Vázquez
hace 6 años
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1 Puesta al Día Hematología en 48 horas Novedades en el manejo del linfoma de células del manto Dr. Carlos Panizo Servicio de Hematología Clínica Universidad de Navarra El linfoma de células del manto (MCL) es un linfoma no Hodgkin agresivo de linfocitos B considerado incurable usando enfoques de inmunoquimioterapia convencionales. Recientes datos clínicos sugieren que esta entidad diagnóstica tiene una considerable heterogeneidad clínica: mientras algunos pacientes muestran un curso crónico e indolente, otros tienen una evolución rápida con supervivencia corta, muy similar al de una leucemia aguda. Asistimos en la actualidad a una revolución terapéutica en este linfoma a través de nuevos fármacos que inhiben la vía del receptor del linfocito B. En la ponencia Linfoma del manto se hará una actualización referente a la biología, diagnóstico y manejo terapéutico de este linfoma. Las células MCL se describen típicamente como discretamente aumentadas en tamaño, con un núcleo hendido que carece de nucleolos. El inmunofenotipo de las células tumorales muestra positividad para CD5, CD19, CD20 y sigm La diferenciación entre el MCL y el linfoma de la zona marginal y de los linfocitos de la leucemia linfática crónica puede ser complicada. El MCL es más probable que tenga una mayor expresión de CD20 y es típicamente negativo para CD11c. Aunque CD23 es también típicamente negativo, se ha observado hasta un 25% de los casos positivos. El MCL se identifica más específicamente por la presencia de la translocación t (11; 14) (q13; q32), que yuxtapone el gen de la ciclina D1 al la inmunoglobulina. Existen variantes raras que son ciclina D1-

2 negativa, pero que pueden caracterizarse por una mayor expresión de ciclina D2. Estos casos precisan pruebas de confirmación adicionales, y siendo la baja especifidad un problema de la inmunohistoquímica para ciclina D2, la FISH en estos casos es el método más sensible. La publicación de varios trabajos retrospectivos demuestra que hasta el 30% de los pacientes con MCL puede tener una presentación indolente, sin indicación para iniciar un tratamiento de forma inmediata. En estos pacientes con forma indolente de MCL ha sido posible demorar el inicio del tratamiento un año o más tiempo, sin que esto supusiese perjuicio en los resultados de la terapia cuando fue administrada. Existen algunos datos clínicos en la presentación del MCL que sugieren una forma indolente: estos enfermos debutan con linfocitosis leve, esplenomegalia, y con frecuencia tienen afectación de la médula ósea o gastrointestinal. Los estudios moleculares han identificado dos potenciales candidatos para poder discriminar los casos indolentes: SOX11 Y HDAC11. SOX11, una proteína de unión al ADN importante en la ontogenia celular, se expresa comúnmente y de forma aberrante en el MCL. Hay datos emergentes que sugieren que las formas indolentes de MCL carecen de expresión de esta proteína. La histona desacetilasa HDAC11 puede correlacionarse con el pronóstico resultando la expresión de esta enzima elevada en las formas de MCL blastoides, intermedia en las formas de MCL clásico y mínima en las formas indolentes. Finalmente hay que señalar que es importante distinguir un MCL indolente de un MCL in situ. Los pacientes con MCL in situ muestran afectación ganglionar con linfocitos dispersos que poseen la translocación de ciclina D1 en el zona del manto pero no se acompaña de una expansión de esta región. Si bien la historia natural de MCL in situ no está todavía clarificada, la mayoría de las series publicadas han identificado casos de MCL in situ retrospectivamente, sólo después de que los pacientes desarrollasen una enfermedad más agresiva. Esto sugiere que pueden existir pacientes con enfermedad in situ que no llegarán a desarrollar enfermedad. Entre los que lo hacen el período de latencia hasta la progresión a una forma de enfermedad agresiva puede ser de hasta 12 años, lo que sugiere que estos pacientes pueden ser vigilados sin iniciar tratamiento.

3 Las estrategias terapéuticas en MCL han ido evolucionado en el pasado con la finalidad de mejorar la profundidad y la duración de la remisión. A pesar de todo, aunque la tasa de respuestas iniciales al tratamiento es elevada, la recaída es la norma, y el pronóstico tras ésta, pésimo. En general los enfoques terapéuticos se pueden idear en dos amplios contextos: el tratamiento del individuo joven y el del individuo anciano o con comorbilidades. Para los pacientes jóvenes con comorbilidad limitada, los tratamientos han evolucionado hacia el aumento de la intensidad de los regímenes y la mejora de la profundidad de la respuesta de forma anticipada con el trasplante autólogo de células madre. Así, la mayor parte de guías coinciden en recomendar el uso de inmunoquimioterapia con dosis altas de citarabina seguidas de consolidación con trasplante autólogo. Alternativamente, en pacientes ancianos y/o con comorbilidades se ha buscado reducir la intensidad de los tratamientos, intentando sustituir las terapias de altas dosis por fármacos dirigidos en combinación con quimioterapia y/o como tratamiento de mantenimiento para prolongar la duración de la remisión. En pacientes no candidatos a tratamientos intensivos la inmunoquimioterapia estándar con pautas como R-CHOP o R- bendamustina (con o sin citarabina a dosis intermedias) o la más reciente VR- CAP constituyen buenas opciones de tratamiento de inducción; además en este grupo debería considerarse la administración de mantenimiento con rituximab tras la inducción. Para la recaída no existe un gold standard de tratamiento y puede optarse por terapias basadas en inmunoquimioterapia estándar (por ejemplo combinaciones con platinos o R-bendamustina ± citarabina, entre otras), o en nuevos fármacos, como ibrutinib, que en monoterapia ofrece resultados similares a los de la inmunoquimioterapia estándar y superiores al resto de nuevos fármacos aprobados en monoterapia. En pacientes jóvenes en recaída tras trasplante autólogo debe considerarse la realización de un trasplante alogénico. Por lo que respecta a los nuevos fármacos, los mejores resultados se están consiguiendo a través de la inhibición de la señalización del receptor de células B. La vía de señalización dependiente del receptor de células B es muy compleja y está involucrada en múltiples funciones de las que depende en

4 definitiva, la regulación de la ontogenia del linfocito B. Cuando este receptor se une al antígeno, se genera lo que podríamos llamar un activador de señal conocido por signalosoma compuesto por el propio receptor, por tirosín cinasas y por la bruton tirosin cinasa. La inhibición de estas tirocin cinasas de la cascada de fosforilización conlleva la inhibición de las señales más distales de la vía y por tanto, la inhibición de la activación de NF-κB, NFAT, MAPK, y mtor. Los fármacos inhibitorios, y especialmente ibrutinib en el MCL, están siendo el foco de una intensa investigación clínica tanto en monoterapia como en combinación, avanzando su posicionamiento con rapidez desde el tratamiento de rescate hacia la primera línea de tratamiento. BIBLIOGRAFIA: 1. Kahl BS, Gordon LI, Dreyling M, et al. Advances and issues in mantle cell lymphoma research: report of the 2014 Mantle Cell Lymphoma Consortium Workshop. Leuk Lymphoma. 2015;56(9): Goy A. Mantle Cell Lymphoma: Is It Time for a New Treatment Paradigm?. Hematol Oncol Clin North Am Dec;30(6): Shah BD, Martin P, Sotomayor EM. Mantle cell lymphoma: a clinically heterogeneous disease in need of tailored approaches. Cancer Control Jul;19(3): Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27: Navarro A, Clot G, Royo C, et al. Molecular subsets of mantle cell lymphoma defined by the IGHV mutational status and SOX11 expression have distinct biologic and clinical features. Cancer Res Oct 15;72(20): Roskoski R Jr. Ibrutinib inhibition of Bruton protein-tyrosine kinase (BTK) in the treatment of B cell neoplasms. Pharmacol Res Nov;113(Pt A): Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Dreyling M, Geisler C, Hermine O, Kluin-Nelemans HC, Le Gouill S, Rule S,

5 Shpilberg O, Walewski J, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii83-92.

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