IMATINIB, BORTEZOMIB Y RITUXIMAB

Transcripción

1 NUEVOS FÁRMACOS: PRÁCTICA CLÍNICA IMATINIB, BORTEZOMIB Y RITUXIMAB Carmen GONZÁLEZ SAN SEGUNDO Madrid, 30 de Noviembre de 2006

2 REVISIÓN PRÁCTICA Y SINTÉTICA DE INDICACIONES, POSOLOGÍA, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Y EFECTOS SECUNDARIOS

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4 TIPOS DE TERAPIAS DIRIGIDAS ANTICUERPOS MONOCLONALES: RITUXIMAB (Rituxan ) TOSITUMOMAB (Bexxar ) IBRITUMOMAB (Zevalin ) TRASTUZUMAB (Herceptin ) CETUXIMAB (Erbitux ) BEVACIZUMAB (Avastin ) CD 20 EGFR VEGF MOLÉCULAS PEQUEÑAS (INHIBIDORES DE KINASAS Y OTRAS PROTEÍNAS CELULARES): INHIBIDORES DE TIROSIN-KINASAS: IMATINIB (Gleevec ) ERLOTINIB (Tarceva ) GEFITINIB (Iressa ) INHIBIDORES DEL PROTEASOMA: BORTEZOMIB (Velcade ) EGFR BCR-ABL, c-kit, PDGFR

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6 MECANISMO DE ACCIÓN Bcr-Abl PDGRF C-KIT

7 INDICACIONES

8 PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA PRESENTACIÓN: comprimidos recubiertos, dispersables, de 100 y 400 mg LABORATORIO: Novartis POSOLOGÍA: 400 mg/día 600 mg/día 800 mg/día METABOLISMO HEPÁTICO Y RENAL (13%) BIODISPONIBILIDAD: 98%. ELIMINACIÓN: 18 horas APORTACIÓN REDUCIDA A LA SEGURIDAD SOCIAL INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FRECUENTES

9 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS FÁRMACOS QUE AUMENTAN LAS CONCENTRACIONES DE IMATINIB KETOCONAZOL ITRACONAZOL ERITROMICINA CLARITROMICINA INHIBIDORES DEL ISOENZIMA CYP3A4 FÁRMACOS QUE DISMINUYEN LAS CONCENTRACIONES DE IMATINIB DEXAMETASONA FENITOÍNA RIFAMPICINA FENOBARBITAL INDUCTORES DEL ISOENZIMA CYP3A4 FÁRMACOS QUE AUMENTAN SU CONCENTRACIÓN CON EL IMATINIB CICLOSPORINA BENZODIAZEPINAS BLOQUEANTES DEL CALCIO ESTATINAS PARACETAMOL

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13 IMATINIB EN LMC RESPUESTA CITOGENÉTICA RETRASO EN LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD MEJORÍA EN LA SUPERVIVENCIA? MEJOR PERFIL DE RESPUESTA QUE EL INTERFERÓN Y QUE EL ARA-C COMODIDAD DE MANEJO POSIBILIDAD DE ESCALADA DE DOSIS MEJOR PERFIL DE TOXICIDAD: intolerancia (23% vs 1%), interrupciones (31% vs 9%)

14 IMATINIB EN GIST INDICADO EN ENFERMEDAD IRRESECABLE Y/O METASTÁSICA DOSIS INICIAL: 400 mg/día. ESCALADA HASTA 800 mg/día SÓLO EL 11% DE LOS PACIENTES NO SE BENEFICIAN DEL TRATAMIENTO CRITERIOS RECIST ESPECIALES UTILIDAD DE LA PET EN LA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA EN ESTUDIO SU USO EN ADYUVANCIA Y NEOADYUVANCIA TRATAMIENTO INTERMITENTE? (Blay JY 04 )

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17 IMATINIB EN GIST ESTUDIOS EN MARCHA EORTC GEIS10 ACOSOG-Z9001 RTOG-S0132 ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA OBJETIVO: SUPERVIVENCIA GLOBAL

18 TOXICIDAD TOTAL GRADO 3 ANEMIA 94% 13% NEUTROPENIA 42% 7% EDEMA 80% 6 5% RASH 37% 4% CANSANCIO 75% 9% NÁUSEAS 56% 3% DIARREA 54% 4% Más frecuente en mujeres, edad avanzada, mal PS y QT previa

19 IMATINIB Y RADIOTERAPIA AUMENTA LA CITOTOXICIDAD DE LA RT ATRAVIESA LA BHE REDUCE LA ACTIVACIÓN DE LOS FIBROBLASTOS Y DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES INDUCIDA POR LA RADIACIÓN AUMENTA LA RADIOSENSIBILIDAD EN MODELOS DE GLIOBLASTOMA MULTIFORME

20 IMATINIB EN EL FUTURO GLIOBLASTOMA MULTIFORME CÁNCER DE PULMÓN DERMATOFIBROSARCOMA SEMINOMAS SARCOMA DE KAPOSI MEDULOBLASTOMA

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22 DIANA: PROTEASOMA Proteasa multicatalítica ATP-dependiente Degrada proteínas celulares marcadas con ubiquitina Entre sus substratos, figuran proteínas reguladoras de ciclo, enzimas, reguladores de apoptosis, factores de crecimiento

23 El bortezomib es un inhibidor del proteasoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamífero. El proteasoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitinaproteasoma desempeña un papel esencial en la secuencia del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasia en el interior de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteolisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.

24 OTROS MECANISMOS PARADA DEL CICLO CELULAR EN G2-M INHIBE AL FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR ENDOTELIAL SECRETADO EN LA MÉDULA ÓSEA INHIBE LA FOSFORILAZIÓN DE LA CAVEOLINA MEDIADA POR VEGF BLOQUEA LA ACTIVACIÓN DEL FACTOR NUCLEAR KAPPA B (NF-KB) INHIBE LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL DNA PUEDE REVERTIR LA RESISTENCIA A ESTEROIDES O AGENTES CITOTÓXICOS

25 INDICACIONES -FDA (aprobado 13 Marzo 2003): tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. -EMEA (aprobado 26 Abril 2004 y ficha actualizada 30 Junio 2005): indicado como monoterapia para el tratamiento del mieloma múltiple en progresión en pacientes que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de médula ósea.

26 PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA PRESENTACIÓN: vial de 3 5 mg de polvo inyectable LABORATORIO: Janssen-Cilag POSOLOGÍA: 1 3 mg/m 2 los días 1, 4, 8 y 11, descansando 10 días (ciclos de 21 días. Máximo: 8 ciclos) ADMINISTRACIÓN: en bolo de 3-5 segundos IV, seguido de lavado de solución salina CORRECCIÓN EN INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA NO NECESARIA PROFILAXIS INFECCIOSA INTERACCIONES DÉBILES CON ADO, RIFAMPICINA, KETOCONAZOL, FLUOXETINA NO HAY DATOS SOBRE ANTÍDOTOS NI EXTRAVASACIONES

27 ESTUDIOS CLÍNICOS - MODELOS PRECLÍNICOS: la muerte celular se inicia a las 24 h y aumenta a las h - FASE I: toxicidad limitante: diarrea y neuropatía sensorial vida media de eliminación: 9-15 horas - FASE II: SUMMIT CREST - FASE III: APEX RESPUESTA EN MM: 23%-35% DURACIÓN: 12 MESES MEDIANA DE SG: 16 MESES TIEMPO HASTA PROGRESIÓN: 7 MESES

28 Tabla 1. Ensayo SUMMIT: Richardson P, et al. NEJM 2003;348: Nº pacientes: 202 (para el resultado principal se excluyeron del análisis 9 pacientes, por lo que el análisis se hizo sobre 193 pacientes. Para los resultados secundarios se tuvieron en cuenta los 202 pacientes). Dosis de Bortezomib utilizada: 1,3 mg/m 2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que progresaban después del 2º ciclo se les añadía dexametasona (20mg) el día antes i el día después de recibir Bortezomib Resultados Variable evaluada en el estudio Publicación Auditoría FDA Resultado principal % (IC95%) % respuesta global (RC+RCC+RP) % RC % RCC % RP 28 % (21-34) 4 % (1-7) 6 % (3-11) 18 % 27,7 % (21-35) 2,7 % (1-6) 6,4 % (3-11) 18,6 % Resultados secundarios Mediana de Tiempo hasta la progresión (meses) Subgrupo de pacientes con RC+RCC Subgrupo de pacientes con RP Mediana de Supervivencia global (meses) Subgrupo de pacientes respondedores Subgrupo de pacientes no-respondedores RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial. 6, ,

29 Tabla 2. Ensayo CREST: Jagannath S, et al. Br J Haematol 2004;127: Nº pacientes: 54 (28 pacientes en grupo 1,0 mg/m 2 ; 26 pacientes en grupo 1,3 mg/m 2 ) Tratamiento: 1,0 mg/m 2 ó 1,3 mg/m 2 los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días. A los pacientes que progresaban después del 2º ciclo, o enfermedad estable tras ciclos 3 y 4 (comparado con ciclo 2) o tras ciclos 5 y 6 (comparado con ciclo 4) se les añadía dexametasona (20mg) el mismo día y el posterior de de recibir Bortezomib, durante dos semanas consecutivas. Un paciente fue noevaluable. Resultados Variable evaluada en el estudio Resultado principal % (IC90%) % respuesta global (RC+RP+RM) % RC+RP % RC + RCC % RP %RM Resultados secundarios Tiempo hasta la progresión (meses) Mediana de Supervivencia global (meses) 33 (18,6-50,9) 30 (15,7-47,1) 11 (3,1-26,3) 19 (7,6-35,1) 4 (0,2-16,4) 7 26,7 44 (28,0-61,8) 37 (21,7-54,7) 19 (7,6-35,1) 19 (7,6-35,1) 7 (1,3-21,5) B= Bortezomib, D= Dexametasona RC= Respuesta Completa, RCC= Respuesta Casi Completa, RP= Respuesta Parcial, RM= respuesta mínima. B 1,0 mg/m 2 n= 27 B + D B 50 (32,7-67,3) 38 (22,6-56,4) 4 (0,2-17) 35 (19,4-52,6) 12 (3,2-27,2) 1,3 mg/m 2 n= 26 B + D 62(43,6-77,4) 50 (32,7-67,3) 4 (0,2-17) 46 (29,2-63,8) 12 (3,2-27,2) 11 No alcanzada a los 26 meses de seguimiento

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31 Tabla 3. Ensayo APEX: Richardson P, et al. N Engl J Med 2005;325(24): Nº pacientes: 669 (333 Bortezomib y 336 Dexametasona). Para evaluar la tasa de respuesta se tuvieron en cuenta aquellos pacientes que habían recibido al menos 1 dosis del fármaco en estudio y que tenían enfermedad de base medible (627 pacientes: 315 Bortezomib y 312 Dexametasona). Tratamiento: Grupo Bortezomib: 1,3 mg/m2, los días 1, 4, 8 y 11, en ciclos cada 21 días, durante 8 ciclos, seguido de 3 ciclos a la misma dosis los días 1,8,15 y 22, cada 35 días Grupo Dexametasona: 40 mg oral los días 1-4, 9-12 y cada 35 días, durante 4 ciclos, seguido de 5 ciclos a la misma dosis los días 1-4, cada 28 días Resultados Variable evaluada en el estudio Bortezomib n=333 (n=315)* Dexametasona n=336 (n=312)* RAR HR p NNT Variable principal Mediana de tiempo hasta la progresión (meses) 6,22 3,49 Dif de medianas : 2,73 meses 0,55 <0, Variables secundarias % Supervivencia global periodo estudio** % Supervivencia global a 1 año 1 % RC* % respuesta global (RC+RP)* 85 % 80 % 6 % 38 % 75 % 66 % 1 % 18 % 10 % 14 % 5 % 20 % -- 0, <0,001 <0,001 <0,001 <0, Análisis por subgrupos Variable principal: Mediana de tiempo hasta la progresión (meses) Pacientes con 1 tratamiento previo Pacientes con >1 tratamiento previo 7,0 4,9 5,6 2,9 Dif de medianas 1,4 meses 2,0 meses 0,56 0,55 0,002 <0, Resultados secundarios % Supervivencia global 1 Pacientes con 1 tratamiento previo Pacientes con >1 tratamiento previo % respuesta global (RC+RP)* Pacientes con 1 tratamiento previo Pacientes con >1 tratamiento previo % 34 % % 13% % 21 % 0,42 0, ,01 0,02 <0,001 <0, RC= Respuesta Completa, RP= Respuesta Parcial * n para análisis de respuesta, ** Estudio finalizado prematuramente, duración media de seguimiento 8,3 meses 1 Incluye 147 pacientes randomizados al grupo Dexametasona con progresión de la enfermedad y que cambiaron a tratamiento con Bortezomib (44%)

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33 SÓLO EL 9% DE LOS PACIENTES COMPLETARON LOS 8 CICLOS PROGRAMADOS!!!! Coste Eficacia Incremental (CEI) Estudio APEX VARIABLE Evaluada NNT Supervivencia a 1 año Coste Bortezomib ,04 Coste Dexametasona 160 Coste incremental ,04 NNT 7,14 CEI ,35

34 - NO INTERFIERE EN LA PRODUCCIÓN DE STEM-CELLS - HERPES ZÓSTER

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36 BORTEZOMIB EN EL FUTURO Linfoma del manto Cáncer de ovario Melanoma Retratamiento en mieloma Terapia de mantenimiento

37 BORTEZOMIB Y RADIOTERAPIA LA INHIBICIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL NK-Kb AUMENTA LA APOPTOSIS RADIOINDUCIDA DOSIS CON IRRADIACIÓN: 0 6 mg/m 2 SECUENCIA???? INDICACIONES????

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39 DIANA: CD20 Proteína de superficie presente en linfocitos B sanos y en más del 90% de los linfomas no Hodgkin B RITUXIMAB (Rituxan ) TOSITUMOMAB (Bexxar ) IBRITUMOMAB (Zevalin )

40 MECANISMO DE ACCIÓN ANTICUERPO MONOCLONAL QUIMÉRICO MURINO/HUMANO OBTENIDO POR INGENIERIA GENÉTICA

41 PRESENTACIÓN Y POSOLOGÍA PRESENTACIÓN: vial monodosis de 100 mg/10 ml y de 500 mg/50 ml LABORATORIO: Roche POSOLOGÍA: 375 mg/m 2 1 vez por semana (semanal, cada 3, 6 ) ADMINISTRACIÓN: IV lenta iniciando la perfusión a 50 mg/hora (máximo: 400 mg/hora) NO TIENE INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS NO TOXICIDAD SINÉRGICA CON EL CHOP O EL CVP NO HAY DATOS SOBRE ANTÍDOTOS NI EXTRAVASACIONES PREMEDICACIÓN CON GLUCOCORTICOIDES, PARACETAMOL Y DIFENHIDRAMINA

42 INDICACIONES

43 1.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN RECAIDA MONOTERAPIA SEMANAL: % RESPUESTA GLOBAL: 4 SEMANAS (48%) 8 SEMANAS (57%) MEJOR SI AUSENCIA DE ENF. BULKY MEJOR EN PACIENTES TRASPLANTADOS MEJOR SI ENF. QUIMIOSENSIBLE (67%) TIEMPO MEDIO HASTA LA PROGRESIÓN: MESES RESPUESTA EN RETRATAMIENTO: 38% NO HAY ESTUDIOS ALEATORIZADOS NI ENSAYOS CLÍNICOS EN MARCHA EN LA ACTUALIDAD

44 2.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN COMBINACIÓN CON CVP BENEFICIO EN TODOS LOS SUBGRUPOS DE PACIENTES REDUCCIÓN DEL 70% DEL RIESGO DE RECAÍDA CON EL RITUXIMAB

45 2.- LINFOMA FOLICULAR ESTADIO III-IV EN COMBINACIÓN CON CVP

46 3. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO EN LINFOMA FOLICULAR

47 51 5 meses 14 9 meses 85% 77%

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49 4.-LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES CD20 + EN COMBINACIÓN CON CHOP CHOP + RITUXIMAB ES EL NUEVO ESTÁNDAR DE TRATAMIENTO EN ESTOS PACIENTES MEJORA LA SUPERVIVENCIA GLOBAL DE FORMA SIGNIFICATIVA (APROXIMADAMENTE 10%) EN ESTUDIO: COMBINACIÓN CON CHOP x 14 COMBINACIÓN CON OTROS ESQUEMAS DE QT COMO TERAPIA DE MANTENIMIENTO

50 399 PACIENTES BENEFICIO EN TODAS LAS CATEGORÍAS DE PACIENTES RC: 76% vs 62% SG: 68% vs 57% A 2 AÑOS A 5 AÑOS, REDUCCIÓN DEL 32% DE LA MORTALIDAD

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52 TOXICIDAD FIEBRE: 48% ESCALOFRÍOS: 32% ASTENIA: 18% HIPOTENSIÓN: 10% NÁUSEAS: 17% NEUTROPENIA: 11% TROMBOPENIA: 9 5% ANGIOEDEMA: 10% PRURITO: 12 5% BRONCOESPAMO: 8% MIALGIA: 8% VÉRTIGO: 7% HEPATITIS: 1%

53 RITUXIMAB Y RADIOTERAPIA MUY POCOS ESTUDIOS EFECTO RADIOSENSIBILIZANTE COOPERACIÓN ESPACIAL NO HAY DATOS DE AUMENTO DE LA TOXICIDAD NI EFECTO RELLAMADA

54 RITUXIMAB EN EL FUTURO Linfoma del manto Mieloma múltiple Enfermedad de Waldestrom Terapia de mantenimiento Lupus eritematoso Linfoma cutáneo Dermatomiositis Púrpura trombocitopénica

55 Y LOS PRECIOS Vial de 3 5 mg: 1273 euros Caja con 2 viales de 100 mg: 511 euros Vial de 500 mg: 1122 euros 60 comp. de 100 mg: euros 30 comp. de 400 mg: euros

56 CONCLUSIONES

57 Mecanismo de acción ESPECÍFICO Actúan sobre DIANA o VÍA BIOLÓGICA DETERMINANTE en el desarrollo del tumor Su INACTIVACIÓN produce regresión o destrucción del tumor

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