Gonzalez Carmona Victor - Las Estatinas y su Papel en la Prevención Coronaria Primaria

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1 QCVC Autoridades Actividad Científica Hall Central Información General FAC Areas Temáticas Arritmias y Electrofisiología Bioingeniería e Informática Médica Cardiología del Ejercicio Cardiología Nuclear e Imágenes Cardiología Pediátrica Cardiología Transdisciplinaria y Salud Mental en Cardiología Cardiopatía Isquémica Ciencias Básicas Cirugía Cardiovascular Cuidados Intensivos en el Postoperatorio de Cirugía Cardiaca Ecocardiografía Enfermedad de Chagas Enfermedades Vasculares, Cerebrales y Periféricas Enfermería Cardiovascular Epidemiología y Prevención Cardiovascular Farmacología Cardiovascular Hemodinamia - Intervencionismo Cardiovascular Hipertensión Arterial Insuficiencia Cardíaca Miocardiopatías Las Estatinas y su Papel en la Prevención Coronaria Primaria Víctor Manuel González Carmona * Cardiologia Integral, La Florida, Naucalpan, Estado de México, México Resumen Introducción En los inicios del siglo XXI, la prevención primaria de cualquier patología debe de pasar, y pasará primero por el conocimiento del genoma, y la carta de identidad del ADN será la tarjeta de presentación y de inicio de medidas preventivas a largo plazo. Como tal situación aún no está dada, las bases predictivas de prevención primaria se hacen con el estudio integral del paciente, la identificación de sus antecedentes familiares y los factores de riesgo presentes al momento de hacer la historia clínica. En la actualidad la estratificación de riesgo coronario es la estrategia global para establecer medidas de prevención. Al respecto, de varios procedimientos en uso general, hasta el momento no se ha escogido uno en forma unánime. Inicialmente el método de evaluación de Framingham o Score de Framingham [1] fue utilizado ampliamente en la estratificación del riesgo de padecer enfermedad coronaria, de acuerdo a factores o parámetros clínicos detectados, con influencia significativa para producir eventos coronarios, complicaciones y muerte por enfermedad cardiovascular. Con el curso de estudios estadísticos en grandes grupos de población realizados en diferentes países, se vió que este método de evaluación distaba de ser universalmente aplicable y se desarrollaron otros procedimientos de estratificación de aplicación mas ajustada a las características de la población estudiada como el SCORE, [2] manejado ampliamente en la población centroeuropea. En América Latina por desgracia no existe un procedimiento matemático o estadístico de aplicación local, y los trabajos de prevención primaria de coronariopatías se han realizado usando principalmente los procedimientos de Framingham, y se han seguido reglas de entidades norteamericanas como las guías de la NCEP, los paneles de trabajo de ATP [3] y las guías de la AHA y ACC. En función de esto, para obtener medidas de prevención primaria, las modificaciones en estilo de vida, no son necesariamente traducibles a poblaciones latinoamericanas. Procedimientos y Resultados El presente trabajo se realizó mediante la evaluación de grandes estudios estadísticamente validados en población y en tiempo, en los que las conclusiones estadísticas mostraron un efecto benéfico en la prevención del desarrollo de aterosclerosis coronaria clínicamente aparente, mediante el uso de estatinas, y en la discriminación de diferentes procedimientos para la estratificación de riesgo de padecer aterosclerosis coronaria clínicamente evidente en un lapso pronosticado. El estudio MEGA, [4] realizado en Japón incluyó 7832 pacientes sobre bases de prevención primaria en grupos de dieta o dieta mas 10 mg. De pravastatina, con reducciones importantes de LDLC, y solo 25% de los estudiados recibieron 20 mg. Con estas dosis relativamente bajas en población de EUA, se logró una reducción de 18% de las cifras basales (media de 156 mg./dl). En sus metas primaria y secundaria, se obtuvo una reducción de 36% de eventos coronarios a 6 años (p< a 0.1) y 28% en la mortalidad total con un intervalo de confianza de 95% de 0.5 a 1.1. En los resultados del estudio OMNIHEART, [5] las dietas solas mejoraron la presión arterial y los

2 valores basales de LDL y triglicéridos y obtuvieron una reducción de riesgo de 5% usando el score de Framingham. Los grados de deformación matemática de los modelos de Framingham y SCORE en extremos de la población estudiada tienen hasta un 30% de error, y por ende, son necesarios otros parámetros que ajusten las predicciones en poblaciones de menor edad, en sujetos de edad avanzada, y en grupos de bajo ingreso económico, en donde las desviaciones de la predicción pueden ser hasta del 20%. En un interesante estudio de autores alemanes [6] se evalúan estudios pronósticos sobre las siguientes bases comunes: 1. Discriminación entre grupos de riesgo, 2. valores predictivos, 3. aceptación pronóstica, y 4. reproducibilidad entre poblaciones. En total evaluaron 12 métodos de estratificación entre los que destacaron El score de Framingham, las tablas de Sheffield, el score de PROCAM, el método de UKPDS y las cartas de SCORE entre otros. Se observó que con el score de Framingham, se sobreestimó el riesgo cardiovascular hasta en un 30% en población centroeuropea, y se recomienda por lo mismo una recalibración del método usando sobre todo datos regionales de mortalidad cardiovascular y sobre todo de diferencias en status económico. Se midió sensibilidad, especificidad y estadísticas C, en validación externa con área bajo la curva de 0.6, claramente inferiores a la validación interna, con valores bajo la curva (AUC) de 0.8, y por consiguiente las decisiones de intervención y/o de tratamiento pueden ser infra o sobreestimadas. [6] El grado de adherencia a las medidas preventivas implican un alto grado de convencimiento en los sujetos a las que se aplican, en el que influye su educación y el conocimiento de la utilidad de aplicarlas, especialmente en sujetos asintomáticos, independientemente del costo de un tratamiento que será llevado de por vida. Es deseable, y una meta de nuestras sociedades y fundaciones cardiológicas, la difusión en población abierta, de estas medidas preventivas para facilitar la aceptación, sobre todo de modificaciones en el estilo de vida, que pueden ser no agradables a pacientes que no tienen molestias, y que tal vez tengan que tomar algún medicamento con fines preventivos por largos períodos. En las medidas de prevención secundaria, en las que el evento coronario ha sido impactante, el seguimiento de cambios en el estilo de vida y toma de medicamentos a largo plazo, son mas claramente aceptadas. En las áreas de salud pública de nuestros países, por fortuna, se han difundido campañas contra el tabaquismo, la diabetes, la obesidad y la hipertensión, que han permitido la aceptación de nuestros pacientes de modificaciones en el estilo de vida y en la toma de medicamentos en pacientes asintomáticos. En sujetos jóvenes con antecedentes familiares de hipertensión, diabetes, obesidad, hipercolesterolemia y enfermedad coronaria, la prevención primaria puede aplicarse desde la primera consulta, en ausencia de cualquiera de los factores conocidos, simplemente en el valor del antecedente familiar, para modificar el estilo de vida del factor determinante del riesgo. El cesar de fumar debe ser enfatizado para cualquiera de los riesgos pulmonares y cardiovasculares. Ante un factor de riesgo detectado, la prevención primaria considera el valor multiplicador de otros riesgos asociados. En el tema específico de las dislipidemias es necesario dar importancia a los antecedentes familiares, los valores del colesterol total, de las LDL, HDL, y triglicéridos, y significativamente los cocientes ApoB/ApoA, [7] principalmente para la aplicación de medidas preventivas en dieta y en su caso de estatinas a usar a largo plazo. Es necesario hacer saber al paciente, que además del efecto hipolipemiante de las estatinas, su efecto inmunomodulador modifica favorablemente la aparición y progresión de la enfermedad aterosclerosa. En ausencia de antecedentes coronarios, habitualmente las modificaciones en la dieta, y el ejercicio físico son suficientes para disminuir de 20 a 30% los valores anormales de colesterol. La incapacidad para lograr reducciones de esta magnitud, hacen necesario el uso preventivo primario de estatinas a dosis habituales. La asociación de hipercolesterolemia con diabetes, plantea la necesidad de usar tempranamente estatinas, además del control glucídico estrecho, cuantificar triglicéridos y probablemente usar fibratos solos o asociados a estatinas, en prevención primaria.

3 La única base de datos relacionada con grandes estudios de prevención primaria y secundaria están sumarizados en las normas publicadas por el NCEP y las conclusiones de intervención por los paneles de ATP, de los cuales el ATP III [8] es el actualmente aceptado por entidades como las asociaciones AHA, ACC y ESC. A la fecha, no han sido reformadas y en lo referente a los datos aplicados en estudios de prevención primaria serán los consignados aquí. Comentamos antes que los estudios de estratificación de riesgo son estudios matemáticos probabilísticos y actuariales, y sujetos a resultados variables de acuerdo principalmente en los valores extremos de edad, en personas de 30 años y menores y en sujetos de edades superiores a 65 años. Asimismo la conformación étnica de la población estudiada, modifica los resultados, y cifras disímbolas se reportan en poblaciones hispánicas, y notablemente asiáticas (estudio MEGA) La AHA ha recomendado la estratificación de riesgo en personas mayores de 40 años, sin enfermedad cardiovascular, al menos cada 5 años. Sin embargo en población afroamericana con hipertensión y en diabéticos estos grupos han sido infravalorados con el score de Framingham en grandes grupos de estudio, así como en grupos japoneses y población menor a 40 años. Los estudios de grandes grupos de población con evaluación de prevención primaria de coronariopatías tomados en consideración por el NCEP Y ATPIII de la década pasada son fundamentalmente el ALLHAT(LLT) [9], el WOSCOPS, [10] HPS, [11] PROSPER [12] y ASCOT(LLA). [13] En todos ellos se evalúan los valores basales de colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos. En pocos estudios se evalúa el cociente ApoB/ApoA. Las recomendaciones para iniciar tratamiento con estatinas son tomadas cuando la estratificación de riesgo ha clasificado al sujeto como de alto o muy alto riesgo para desarrollar enfermedad coronaria a 5 años. Entre estos pacientes se consideran a los diabéticos tipo II, generalmente de mayor edad, con mas factores de riesgo asociados, comparable con el riesgo de pacientes no diabéticos con coronariopatía previa, en los que el uso de estatinas por arriba de valores de LDLC de 130 mg./dl, ha logrado reducir los valores de LDL de 30 a 40% y en forma paralela el riesgo cardiovascular a 5 años.(5), sin embargo con cifras de LDL muy superiores a 160 mg./dl se recomiendan dosis de tratamiento intensivo para llegar a metas de <100 mg./dl o una reducción del LDL de 30 a 40% de los niveles basales, apoyado en estudios de prevención secundaria como IDEAL, [14] PROVEIT- TIMI 22, [15] TNT, [16] y HPS. Asimismo se considera que si el paciente diabético es de menor edad, y tiene pocos o ningún factor de riesgo asociado, no se indica reducción con estatinas de las LDLC salvo que estén por arriba de 160 mg./dl. Los pacientes de alto y muy alto riesgo con metas de LDL < a 70 mg./dl, caen en grupos con dislipidemias familiares o que ya han tenido un evento coronario, que salen del objetivo de esta presentación. Se hace énfasis que todas las decisiones para uso de estatinas deben ser complementadas con cambios en el estilo de vida, fundamentalmente ejercicio y dietas como la DASH, ATKINS y la dieta mediterránea propuestas en el estudio OMNIHEART y sugeridas por la AHA. Las personas de edad avanzada no se consideran automáticamente para uso de estatinas en ausencia de enfermedad cardiovascular (ECV), salvo cuando son además diabéticos. En tal caso, los estudios HPS (mas de 20,000 pacientes), ASCOT-LLA (8,888 pacientes ) y PROSPER, han demostrado la utilidad del uso de estatinas para reducir los valores basales de LDLC de 30 a 40%. Para sujetos sin ECV con riesgo moderado con 2 o mas factores, y riesgo de evento coronario de 10 a 20% a 10 años, se recomienda el uso de estatinas a dosis habituales que reducirán a < de 130 mg./dl. los valores basales de LDL. En este grupo, la persistencia de tabaquismo, edad creciente, obesidad, síndrome metabólico, historia familiar fuerte de ECV o score de calcio coronario mayor al percentil 75, o PCR de alta sensibilidad positiva, hacen recomendable el uso de estatinas aún en valores cercanos a 130 mg./dl, de acuerdo a los resultados aportados por el ASCOT LLA. En los resultados del estudio OMNIHEART, las dietas solas mejoraron la presión arterial y los valores basales de LDLC y triglicéridos y obtuvieron una reducción de riesgo de 5% usando el score de Framingham. Existen evaluaciones recientes sobre el efecto de las estatinas para elevar los valores de HDL, en detener la progresión de la placa aterosclerosa ó aún regrasar la magnitud de la misma. Todos los estudios referidos se han hecho como prevención secundaria y en estudios invasivos como REVERSAL.

4 [17] Cualquier incremento de los valores de HDL superiores a 7.5 % de las cifras basales tuvo un efecto positivo en la regresión de la placa con un valor de p< a Los rangos de variación porcentual después de 24 meses de tratamiento oscilaron según los diferentes estudios de 5-15%. De acuerdo con los 5 estudios principales HPS, ASCOT-LLA, PROSPER, y ALLHAT-LLT, las dosis recomendadas de estatinas para disminuir las LDLC de 30 a 40% al dia son: Atorvastatina: 10 mg., lovastatina: 4 mg., pravastatina: 40 mg., simvastatina mg., fluvastatina mg., y rosuvastatina 5-10 mg. Para valorar los efectos colaterales indeseables es necesario analizar el estudio CTT (Cholesterol treatment trialists ) [18] en el cual se analizaron estudios de tratamiento standard y de dosis elevadas de estatinas, con un universo de análisis de 90,000 pacientes. En dicho estudio, se reportaron elevaciones de enzimas musculares y alteraciones de pruebas de función hepática en 1.3 % del grupo de dosis standard o dosis altas, versus1.2 % en grupos placebo. En pacientes en los que la meta de reducción de las LDLC fue <70 mg./dl. Hubo manifestaciones de miopatía clínicas y con elevación de la CK en 3%. Se consideró en ese estudio a la rabdomiolisis como un evento extraordinariamente raro (9 casos de 38,884 pacientes con tratamiento standard o alto (0.023%) versus 6 casos de 39,817 (0.015 %) en el grupo placebo. Resumen Se hace una revisión de los procedimientos para estratificar el riesgo de padecer una enfermedad coronaria clínicamente aparente en un futuro determinado en forma probabilística, en especial del sistema de Framingham. Otros procedimientos como el SCORE, PROCAM Y UKPDS son evaluados en relación a su sensibilidad, especificidad y valor predictivo. Las infra y supraestimaciones en rangos extremos de edad, tipos de población y status económico son comentadas. Se hace una referencia a las guías de tratamiento con estatinas preconizadas por el NCEP en su panel ATP III, que a la fecha son vigentes en muchos paises, el nuestro incluido. Se comenta la aplicabilidad de tales guías de forma universal, y de los efectos colaterales del uso de estatinas a dosis standard y dosis elevadas. Bibliografía 1. Sheridan S, Pignone M, y Mulrow C. Framingham based tools to calculate the global risk of coronary heart disease. J GEN. INTERN MED. 2003;18(12): Mostaza JM, Vicente I, Taboada M et al. The aplication of SCORE charts to advanced age males, triple the number of high risk subjects, compared to the Framingham Function. MED: CLIN: (BARC) 2005;124(13): Expert Panel on Detection, Evaluation, and treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285: Nakamura H. et al. Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese. (MEGA) CIRC. J. 2004;68: Appel LJ, Sacks FM, Carey VJ et al. Effects of protein, monounsaturated fat and carbohydrate intake on blood pressure and serum lipids. Results of the Omniheart randomized trial. JAMA 2005;294: Lenz M y Mathauser J. Cardiovascular risk assesment for informed decision-making. Validity of prediction tools. MED. KLIN. (MUNCH) 2004;99(11): Ray KK, Cannon CP,,Morrow DA et al. CRP is additive and independent of ApoB/A1 ratio in explaining the clinical benefits of atorvastatin 80 mg. In ACS patients in PROVEIT-TIMI22. CIRCULATION 2005;112 (Suppl II): National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. CIRCULATION 2002;106: ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Anti-hypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major Outcomes in moderately hipercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs. usual care: The Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT LLT) JAMA 2002;228: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, el al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West Of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. ENG.J.MED. 1995;333: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with simvastatin. A randomized placebo-control Trial. LANCET 2003; 361: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB et al. The PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER) randomized control trial: Prospective Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER). LANCET 2002;360: Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR et al. The ASCOT Investigators. Prevention of coronary and stroke events

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