Dosimetría Interna en la terapia de TNE

Transcripción

1 Curso Regional Terapias en Medicina Nuclear Proyecto RLA/0/063. ARCAL CIX Buenos Aire, Argentina, Marzo 2012 Dosimetría Interna en la terapia de TNE 1h 3h 24h 48h 111-In DOTATOC Leonel A. Torres Aroche Centro de Investigaciones Clínicas Habana, Cuba

2 CONTENIDO Dosimetría Interna en la terapia con Péptidos marcados con 90Y y 177Lu. Dosimetría Interna en la terapia con 131 I- MIBG

3 ESQUEMAS TERAPEUTICOS 90 Y- & 177 Lu-PRRT 90 Y-PRRT 177 Lu-PRRT No- de ciclos A/ciclo A total Interv. Tiempo (sem) No- de ciclos A/ciclo A total Interv. Tiempo (sem) GBq/m 2 up to 32 GBq GBq GBq GBq GBq GBq GBq GBq GBq/m GBq/m GBq 7.4 GBq 6 Todos estos esquemas son empiricos, basados fundamentalmente en actividad estandard Sin embargo, los resultados de evaluaciones dosimétricas han sido seriamente consideradas y tenidas en cuenta para planeación de la terapia, debido a la ocurrencia de efectos adversos serios. Esto ha permitido recopilar y mejorar la información dosimétrica para futuras terapias. Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

4 VARIABILIAD DE LAS DOSIS MEDIAS ENTRE PACIENTES mgy/mbq Dosis Absorbida 90Y-DOTATOC (mgy/mbq) Valores Medios Autores Diferentes Kidneys Liver Spleen RM U.Bladder TB LAS TERAPIAS DEBEN SER PERSONALIZADAS Para optimizar la relación riesgos vs beneficios

5 DOSiS DOSIS (Gy) Dosis a los riñones vs. actividad 50 pacietes con factores de riesgo pacietes sin factores de riesgo Efecto esperado por una misma actividad? Actividad Cumulativa (GBq) AUSENCIA DE OPTIMIZACIÓN!!! M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

6 DOSIS MEDIA / ACTIVIDAD Características principales 177 Lu-DOTATATE 90 Y-DOTATOC Para ambos radiopeptidos : kidneys spleen liver RM testes u.bladder TB Dosis / Actividad _Gy/GBq Los riñones son los órganos criticos principales a pesar de l protección renal (reducción entre 25% - 65%) Dosis relativamente baja a médula roja (MR) Tumours (2-42) (0.6-56) Gy/GBq Gran variabilidad en dosis a tumor Usualmente, para una actividad aumulada de 11 GBq Riñones MR 27 Gy con protección 0.4 Gy Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

7 BIOCINETICA/Dosimetría depéptidos 111 In-DOTATOC 1 h 3 h 24 h 48 h Organos fuentes principales Bazo, riñones, hígado, (testiculos) + CE, vejiga Urinaria, MO METODOS: Imágen de transmision para corrección de atenuación. Series de imágenes gammagráficas de CE, SPECT, etc Empleo de TAC para estimaciones de masa A(t) para todos los organos fuentes: Dosis media / Distribución de dosis M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

8 A (%) BIOCINETICA: ELIMINACION DE LOS PEPTIDOS COLECCION DE ORINA Peptidos ELIMINACION POR ORINA: Significativa y Rapida AcM-Zevalin hours Dosis significativa a: V.Urinaria % A eliminda por orina KIDNEY % A en la vejiga urinaria (u. bladder dynamic model MIRD 14) M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

9 A (%) in the blood BIOCINETICA: ACLARAMIENTO SANGUINEO Aclaramiento Sanguíneo (Biologica) 100 MoAbs A blood ND blood A red marrow ND RM Y hours Dosis baja a M.Osea peptides ND peptides ~ 0.2 h ND MoAbs ~ 2.5 h Modelo aceptado: m A RM RM = f x x A m Sangre Sangre peptides f ~ 1 (MoAbs f ~ 0.3) Forrer F, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

10 SELECCIÓN DEL PEPTIDO DOTATOC o DOTATATE Esser et al. EJNMMI 2006, Comparación de tiempos de Residencia de 177 Lu-peptidos Bodei et al. J Endocrinol Invest 2008, para DOTATATE Mayor dosis a tumor pero también mayor dosis renal Debido a la alta dosis en tumor el 177 Lu parece mas conveniente para marcar el DOTATATE Debido a las alta dosiss renales 90 Y parece mas conveniente para marcar el DOTATOC M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

11 CALCULO DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS Mejorar la exactitud: Dosimetria Estandard Dosimetría de Voxel Formalismo MIRD, MC, kernels, etc Voxel fuente macroscopic approach Dosis Media Distrib. de dosis a nivel de voxel D (voxel k ) voxel h) h voxel,h S (voxel k MIRD 17. Bolch, et al. JNM 1999;11S-36S.

12 ESTIMACION DE DISTRIBUCIONES DE DOSIS Vol % Distribution de Actividad Infraestructura Datos Anatómicos - TAC Simulaciones directas x MC Svoxel Voxel dosimetría 100 HDV factible Distribuciones de Dosis a nivel de voxel Dose % Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

13 Coleccion Imag. 177 Lu imaging 177 Lu Las características físicas del 177Lu permiten realizar la terapia e imagen con el mismo RF, posibilitando evaluar su respuesta/toxicidad. La variación de la captación en tumor y organos normales con el número de ciclos puede ser evaluada M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (ICTP-OIEA). Trieste, 2010

14 SIMULAR LA TERAPIA CON 90 Y-PRRT Imagen/R.frenado 111 In-derivative Imagen con 111 In Emission Gamma; T phys en el rango de días 90 Y, y compatible with peptide T biol SPECT resolution Tienen la misma cinética el 111 In y el 90 Y Similar o identica? Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

15 Imagen de Frenado 90 Y SPECT-CT PET-CT: TOF Fabbri, et al. Cancer Bioth. Radiopharm 2009, Lhommel, et al. EJNMMI 2010 Apr 27. [Epub ahead of print] Octreoscan MBq 90 Y-DOTATATE GBq WB + CT e SPECT- CT Minarik et al. PMB 2008, PMB 2009, N A,S,C N:not corrected; A:attenuation, S:scatter, C:collimator corrected unprocessed processed M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

16 TERAPIA DE TNE RADIOPEPTIDOS MAS USADOS E max 2.3 MeV R.Frenado, Fuego R 90 max, 11 mm cruzado Y R mean 4 mm T 1/2 phys 64 h Imágenes de frenado. 90 Y-DOTATOC [ 90 Y-DOTA 0 -Tyr 3 ]-octreotide E max E R max, T 1/2 phys 0.5 MeV 0.11, 0.21 MeV 2 mm 6.7 d 177 Lu 177 Lu-DOTATATE Menos F.Cruzado Imágenes!!! [ 177 Lu-DOTA 0 -Tyr 3 ]-octreotate Las imágenes y la terapia se realizan con el mismo radiofármaco Otros: Lanreotide, 90 Y-DOTATATE, Octreoscan Cremonesi et al. QJNM 2011;55:155-67

17 S T (Lu) / S T (Y) 177 Lu vs. 90 Y? Dosimetría + 90 Y-DOTA-peptido para lesiones grandes 177 Lu-DOTA-peptido para lesiones pequeñas Tumores Morfología, receptores Otros factores: Densidad de receptores Vascularidad 0,7 0,6 0,5 Dose factors S Dose factor S T (Lu) / S T (Y) 177 Lu 90 Y Cinética Radiosensitivilidad Dimension del tumor Uniformidad? 0,4 T. Pequeños: probablemente más uniforme 0,3 T Grandes: anarquia 0,2 0, ,5 2 2,5 radio T,(cm) 177 Lu 90 Y Fuego cruzado puede compensar las no uniformidades... M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

18 Perfil de Dosis(Gy) Contribución del fuego cruzado Y Actividades uniformes para igual dosis media Comportamiento Dosis Media Lu Dosis media Dependiente del radionucleido influenciada por la distribución de actividad Y 177 Lu Borde Tumor Dosis mayores hacia el centro borde: dosis < dosis media Mayor UNIFORMIDAD dentro de la lesión dentro: dosis dosis media (cm) El 90 Y puede compensar las no uniformidades de dosis en tumor debidas a no uniformidades de distribución, por el efecto del «fuego cruzado»... Botta F et al. EJNMMI 2008, 35(2):S201

19 Volumen Corteza Renal (%) 177 Lu vs. 90 Y? Riñones Para los riñones la selección del radionucleido es un elemento a tener en cuenta para la protección renal; Esto esta estrictamente relacionado con la distribución de actividad. 100% 80% HDV Actividad Uniforme 117 Lu 90 Y HDV Act. No-Uniforme 117 Lu 90 Y 60% 40% 20% Dosis en corteza renal (Gy) Dosis en corteza renal (Gy) El modelo sugiere Daño renal No uniformidad < Uniformidad No uniformidad: 177 Lu < 90 Y??? Debe ser verificado Konijnenberg et al. J Nucl Med 2007; Wessels et al. J Nucl Med 2008; Cremonesi et al. EANM 2009

20 SELECCIÓN DEL RADIONUCLEIDO 177 Lu vs. 90 Y - peptidos Datos experimentales previos muestran: LA relación de dosis Tumor/Riñones no esta siempre a favor del mismo radionucleido 177 Lu- vs. 90 Y- DOTA-peptido Sin embargo, se ha constatado la conveniencia de emplear 177Lu en tumores de menor talla, mientras La relación riesgos/beneficios debe ser estimada para cada paciente Respuesta: que el 90Y debe arrojar mejores resultados en tumores mayores depende de Tumores Riñones M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

21 Respuesta tumoral La eficacia de PRRT esta provada, peró hay correlación entre redución tumoral y dosis? PD to MR at Gy SD/MR at > Gy PR/CR at > Gy Pauwels, JNM 2005, La dosis media no és suficiente para entender Se necesitan más estudios y modelos radiobiologicos

22 ANALISIS DOSIS-TOXICIDAD RADIOBIOLOGIA

23 M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011 NO SOLO DOSIS Efecto El modelo Lineal Quadratico (LQ)? BED Frazione di sopravvivenza cellulare (SF%) SF = exp(- BED) Dosis T 1/2rep BED i = D i + / D 2 i T 1/2rep + T 1/2eff RADIOBIOLOGIA Dosis Biologicamente Efectiva includendo il ripopolamento (tumore) T 1/2rep BED = D+ / D 2 ln2 T 1/2rep + T 1/2eff T T av Riñones T rep / 2 h 2.5 Gy Tumores T av 10, 30, / 10 Gy cortex 0.06 Gy -1 tum 0.3 Gy -1 Tiempo de doblaje

24 Nefropatía por irradiación correlacion? BED en riñones RT 90 Y-PRRT La PRRT es bastante bien tolerada hasta a BED ~ 40 Gy a los riñones Curva única de NTCP para RT & PRRT NTCP = Probabilidad de ccomplicación de tejido normal Wessels et al JNM 2008,

25 Creatinine clearance % decrease TOXICIDAD RENAL Y FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo (Hipertensión, diabetis) disminuyen la tolerabilidad ( BED ~ 28 Gy) y la recuperación de los parametros renales. Toxicidad Renal 0% -5% -10% -15% -20% -25% No risk, 11pts Risk, 12pts en pacientes con factores de riesgo menor funcionalidad inicial en términos de SF % < 100% -30% Resultados clínicos years Bodei et al. EJNMMI 2008,

26 SF (%) No de ciclos vs seguridad Resultados Clínicos Bodei L. et al. EJNMMI Los pacientes que recibieron altas dosis y no mostraron toxicidad, recibieron la actividad fraccionada en un mayor número de ciclos y en un periodo largo Predicciones del modelo radiobiológico Gain on Surviving Fraction for renal cortex Fraccionamiento: 18% 15% 2 opciones Mayor A tot, igual daño mejor respuesta Menor AI/ciclo Menos daño Resp. similar 12% 9% 6% 3% 0% KIDNEY - dose tot (Gy) Multiples ciclos permiten proteger el tejido renal hasta en 15%

27 Creatinine clearance % decrease Riñones: Efectos colaterales Otras correlaciones? La Toxicidad renal requiere la mayor atención Toxicidad Renal o protecciónsparing effects son obtenidos con multiples ciclos de tratamiento o LA TRRP es razonablemente segura hasta una BED acumulativa ~ 40 Gy a riñones o Factores de riesgo (hipertension, diabetes) disminucyen la tolerancia ty (BED Umbral~ 28 Gy) y la recuperación de los parametros renales Resultados clinicos 0% -5% -10% -15% En ptes con factores de riesgo La función renal inicial es menor (i.e. PRRT starts with SF K <100%) -20% -25% -30% No risk, 11pts Risk, 12pts years Bodei et al. EJNMMI 2008, M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

28 Medula Osea efectos colaterales No correlación Toxicidad en Medula Osea Bodei et al. EJNMMI 2008, Y-DOTATOC - mielosupresión moderada y progresiva 177 Lu-DOTATATE Toxicidad menor Forrer et al. EJNMMI 2009, Concentración de actividad en aspirados de MR identica a la de sangre Unión significativa de los radiopettidos a Células madres de MR. No correlación entre las dosis en MR y cambios en plaquetas M.Cremonesi. Curso de Dosimetria Interna (OIEA). Habana, Mayo,2011

29 DOSIMETRIA CLINICA EN LA TERAPIA CON PEPTIDOS EN AL

30 Evaluación dosimétrica pre-terapéutica de 177 Lu-DOTA- TATE en pacientes con tumores neuroendócrinos en Uruguay. Mariella Terán, Aldo Sánchez, Rodolfo Ferrando, Victoria Trindade, Graciela Rodríguez, Patricia Oliver, Henia Balter Pacientes con tumores neuroendócrinos Centro de Investigaciones Nucleares (CIN), Facultad de Ciencias. Universidad de la República. El objetivo de este trabajo fue predecir la respuesta biológica de las lesiones y evaluar la dosis recibida por los riñones Procedimiento aprobado por los Comités de Ética institucionales

31 Dosis trazadora, a partir de la cual se realizaron los cálculos que se extrapolaron utilizando como criterio no superar los 26 Gy a riñones. Protocolo de protección renal infusión continua de una solución de AA al 10%, iniciada 40 minutos antes de cada dosis, durante 6 horas. Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

32 Imagen de transmisión previa a la inyección Con fuente plana de 57 Co utilizando una gammacámara Infinia Hawkeye 4 colimador de energías medias Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

33 Dosis trazadora 177 Lu-DOTA- TATE de 185 MBq por iv Imágenes planares WB (AP y PA) los 60 minutos post administración sin micción. Otras adquisiciones a las 6, 24, 48,72 horas y 7 días previa micción. Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

34 Corrección de scatter Rangos de energía de adquisición de imágenes para 177 Lu. fotopico (FP) scatter límite inferior (LI) scatter límite superior (LS) kev kev kev Cremonessi et al J Nucl Med November 2007 vol. 48 no Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

35 Resultados El 177 Lu-DOTA-TATE se obtuvo con una pureza radioquímica mayor al 99% y una actividad específica de 3.7 a 22.2 MBq/µg. El número de desintegraciones en cuerpo entero (tiempo de residencia) osciló entre 0.1 y 0.3 hs. La dosis en riñones fue de 0.5 y 0.8 mgy/mbq. La dosis calculada a las lesiones fue más variable rango de 2 a 9 mgy/mbq. Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

36 Cortes transversales de abdomen seleccionados del SPECT- CT con 99mTc-HYNIC-TOC del primer paciente antes (A) y después (B) de las dos primeras dosis terapéuticas de 177Lu-DOTA-TATE (dosis acumulada de 180 mci). Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

37 La dosimetría mediante cuantificación de imágenes Imágenes planares posibilita adquisiciones más rápidas con un porcentaje de error en la cuantificación del orden del 10% Esta técnica requiere ajustes que permitan mejorar las características de cálculo, particularmente en lo referente a la corrección de atenuación por CT y a la evaluación del BED (dosis biológica efectiva). Resulta de interés realizar cálculos dosimétricos que estimen el grado de reducción de la dosis a riñones utilizando los protocolos de protección renal disponibles en nuestra región Terán M y cols. ALASBIMN, 2011

38 DOSIMETRÍA INTERNA EN LA TERAPIA CON 131 I-MIBG

39 GENERALIDADES 131I MIBG: Terapia paliativa, intención curativa. Efectividad de la terapia con haces externos (EBRT) con dosis de Gy en neuroblastoma grado 4 que se considera un tumor radiosensible ( / =10Gy!)

40 GENERALIDADES Pobre predicción dosimétrica en la terapia con MIBG debido: Falta total o deficiencias de procedimientos de dosimetría. Deficiente dosimetría del tumor para 131 I-MIBG Variedad de procedimientos terapéuticos No reproducibilidad en los procedimientos dosimétricos Factores físicos y biológicos heterogeneidad de la distribución de dosis, necrosis, hipoxia Correcciones sobre las mediciones (tiempo muerto) Inapropiada estimación del volumen tumoral Sudbrock F. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37:

41 GENERALIDADES Órganos críticos: Médula ósea: - no toxicidad hasta 1GBq (0.014GB/kg, 70Kg) - mielosupresión si A>0.444GBq/kg: 4-6sem post-terapia. En niños es importante la pared de la vejiga (UB cont) 1/3 de la actividad total de 131 I-MIBG estará en el hígado con un tiempo efectivo de eliminación de 22 to 34 h (28 h) después de una administración de diagnóstico no relevante! Koral KF. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35:

42 DOSIMETRÍA EN LA TERAPIA CON 131 I MIBG NEUROBLASTOMA METASTÁSICO, FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA. Objetivo: Obtener datos dosimétricos de 131 I- MIBG en el tratamiento de TNE.! Poca información disponible! Diseño del estudio: 21 pacientes tratados con 131 I-MIBG entre 2004 y 2008: - 14 niños - 1 adulto con neuroblastoma metastásico - 6 feocromocitoma metastásicos Sudbrock F., et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37:

43 DOSIMETRÍA EN LA TERAPIA CON 131 I MIBG NEUROBLASTOMA METASTÁSICO, FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA. Objetivo: Obtener datos dosimétricos de 131 I- MIBG en el tratamiento de TNE.! Poca información disponible! Protocolo: 444 MBq/kg (12 mci/kg), infusión = 2 h. Dosis en CC < 2 2.5Gy para evitar hematotoxicidad Medir actividad en CC (n=20) usando un contador calibrado (Nuklearmedizintechnik, Dresden, Germany): antes y después de vaciado de vejiga 4 gammagrafias WB (7 días de internamiento), un día después de la administración 1 SPECT, el día antes del alta radiológica Sudbrock F., et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37:

44 DOSIMETRÍA EN LA TERAPIA CON 131 I MIBG DATOS GENERALES SOBRE EL ESTUDIO

45 DOSIMETRÍA EN LA TERAPIA CON 131 I MIBG NEUROBLASTOMA METASTÁSICO, FEOCROMOCITOMA Y PARAGANGLIOMA. necesita corrección por tiempo muerto No necesita corrección por tiempo muerto con/sin corrección de tiempo muerto en imágenes WB

46 DOSIMETRIA PRE-TERAPIA CON 131 I-MIBG RESULTADOS DOSIMETRICOS Dosis absorbidas (CC) Niños: Gy Adultos: 1-1.8Gy 1: 0 0.1, 2: ; 3: , 4: , 5: [Gy/GBq] Dosis absorbidas (Tumor) 10-60Gy (1-80ml) 1: 0 10, 2: 10 20, 3: 20 30, 4: 30 40, 5: 40 50, 6: [Gy]

47 COMBINANDO 131 I-MIBG + 90Y-DOTATOC BM es el órgano que limita la dosis en 131 I-MIBG y riñones en 90 Y-DOTATOC Pudieran combinarse ambos agentes sin exceder la dosis tolerable en ambos? La combinación aumenta hasta 65% la dosis en el tumor con respecto al valor propio de cada radiofármaco 131 I-MIBG mejor aquí! t DOTA /t mibg ~ Y-DOTATOC mejor aquí! Dosimetría en tumor y órganos normales permite determinar cuando la combinación es mas eficiente Madsen MT et al, J Nucl Med 2006;47:

48 Combinando XBT + TRN (boost) Neuroblastoma retroperitoneal Plan TRN: 33GBq 131 I-MIBG (boost) Plan XBT: 3 Campos Isocéntricos, 60Gy en el Isocentro XBT, Distribución de Dosis TRT, Distribución de Dosis Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 2003;18(1):89-97

49 Combinando XBT + TRT (boost) BED REF = BED XTR + BED mibg TRT, Distribución de BED XBT + TRT, BED distribución XBT, Distribución de BED Bodey et al Cancer Biother Radiopharm 2003;18(1):89-97

50 AGRADECIMIENTOS - Marta Cremonesi. (IEO, Milano, Italia). - MsC. Carlos Calderón. (INOR, Habana, Cuba). - Dra. Mariella Teran. (Montevideo, Uruguay) Referencias Principales - Flux G et al. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011; Cremonesi et al. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011;55: Curso de Dosimetría Interna, Habana, Mayo, 2011.

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