Farmacología y Farmacoterapia I Grado en Farmacia - UAH. Seminario 2 (curso )
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- Jesús Salas Crespo
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1 Farmacoía y Farmacoterapia I Grado en Farmacia - UH Desplazamiento a la derecha de la curva concentraciónefecto de un agonista por parte de un antagonista competitivo reversible B ( antagonismo superable ) Seminario 2 (curso ) Medida del grado de antagonismo mediante el cálculo del p 2. Selectividad en la acción farmacológica. Prof. Federico Gago Badenas Universidad de lcalá (federico.gago@uah.es) EFECTO (% del efe ecto máximo) solo razón de dosis 100 escala arítmica! en presencia de una determinada concentración de B 50% efecto máximo para conseguir el mismo efecto (la mitad del efecto máximo) es necesario multiplicar por 100 la concentración del agonista [ µm ENUNCIDO: Se ha utilizado una preparación de musculatura lisa de tráquea de cobaya para estudiar las contracciones inducidas por carbacol, un anáo de acetilcolina, en ausencia ( Before ) y en presencia de concentraciones crecientes de un par de fármacos antihistamínicos muy utilizados, como son difenhidramina() y fexofenadina(b). Las curvas concentraciónrespuesta obtenidas fueron las siguientes: antagonista agonista R R efecto Efec cto (% de basal) solo 10-9 M de B M de B 10-8 M de B M de B 100% 50% a) QUÉ NOMBRE RECIBE ESTE TIPO DE REPRESENTCIÓN Y POR QUÉ SE HN TOMDO LOGRITMOS EN EL EJE DE BSCISS? (2 puntos) B R BR b) L VIST DE L FMILI DE CURVS MOSTRDS EN (), QUÉ PROPIEDD DE L DIFENHIDRMIN SE PONE DE MNIFIESTO EN ESTE ENSYO? CON QUÉ PRÁMETRO Y DE QUÉ MODO L PODRÍ CUNTIFICR? SE PUEDE DECIR LO MISMO DE L FEXOFENDIN? (4 puntos) c) QUÉ CONCLUSIONESPUEDE ENTONCES EXTRER PR ESTOS DOS FÁRMCOS NTIHISTMÍNICOS QUE SEN RELEVNTES DESDE UN PUNTO DE VIST TERPÉUTICO? (4 puntos) [agonista (M) Desplazamiento a la derecha de la curva concentración-efecto deunagonista,, como consecuencia de la presencia en el medio de diferentes concentraciones fijasde un antagonista competitivo reversible,b. Nótesela escala arítmica de las concentraciones. Para conseguir una respuesta equivalente(típicamente el 50% del efecto máximo) son necesarias concentraciones de agonista tanto mayores cuanto mayor es la concentración de antagonista presente.
2 EFECTO ( / 1) en ausencia de ntagonista cambio de signo! Dosis de gonista () - B Dosis de ntagonista 1 x 10-9 M 1 x 10-8 M 1 x 10-7 M 1 x 10-6 M ntagonista (B) Dosis (concentración) 1 x 10-9 M 1 x 10-8 M 1 x 10-7 M 1 x 10-6 M (por extrapolación) / razón de dosis / - B ( / [ 1) p 2 : aritmo del inverso de la concentración molar de antagonista (B) que hace necesario multiplicar por 2 la concentración de agonista () para producir el mismo efecto que cuando B no está presente ( 2; / 2) ,47 1,23 1,77 2,54 Schild (1947) ocupación fraccional [ [ [ B p R B [ B B [ B 1 [ B 1 [ B B [ x 1 B [ B ( x 1) B px ( d 1) B p 2 (d-1) ( ) : agonista B: antagonista competitivo reversible d razón de dosis / [B (M) Como alternativa a la recta de regresión de la figura anterior, se puede representar en abscisas el [B en cuyo caso la pendiente cambia de signo (representación de Schild). En ambos casos, el punto de corte de la recta con el eje de abscisas proporciona el p 2. N.B.: explicación detallada en nálisis de Schild de los efectos de los dos enantiómeros de tamsulosina sobre la contracción de la aorta de rata mediada por noradrenalina ENUNCIDO: Se ha ensayado el efecto de los fármacos X ( ), Y () y Z () en dos preparaciones biológicas (anillos traqueales y aurícula) que contienen receptores muscarínicos y se ha comprobado que desplazan la curva dosis-efecto de la acetilcolina hacia la derecha. Los datos obtenidos se han representado de la siguiente forma: DR razón de dosis (a) la vista de estos efectos, cómo denominaría a estos tres fármacos? (2 puntos) (b) Qué nombre recibe este tipo de representación y cuál es el significado del punto de corte con el eje de abscisas? (3 puntos) (c) la vista de estos resultados, cuál es el orden de potencias de estos tres fármacos en las dos preparaciones? Razone su respuesta (2 puntos). - TRÁQUE: - URÍCUL: (d) Indique de forma razonada si alguno de estos fármacos presenta algún tipo de selectividad y cuál podría ser el origen de la misma (3 puntos).
3 INHIBIDORES ENZIMÁTICOS COMPETITIVOS: D I velocidad inicial de la enzima en presencia de una concentración [I de inhibidor: En ausencia del inhibidor: v I v o V máx [S α M [S V máx [S M [S CICLOOXIGENSS: dianas de los INES vi Si las medidas de v o sin inhibidor pendiente [ S M [ S [ S [ I v I M v o α M M I vi 0, (50% inhibición): v Cuando 5 o concentración de inhibidor a la cual unaenzimaexhibeel 50% de su actividad máxima(su actividad máxima está inhibida en un 50%) se hacen con [S << M entonces la [CI 50 I [ CI 50 [ S I M [ S
4 DFP 3-(2-propiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5,5-dimetilfuranona Timothy D. Warner, Francesco Giuliano, Ivana Vojnovic, ntoaneta Bukasa, Jane. Mitchell, and John R. Vane Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: full in vitro analysis. PNS : Las letras en cursiva denotan compuestos con muy baja potencia. La línea 0 indica equipotencia, es decir, un cociente (o razón) de 1 entre las CI 80 ausencia de selectividad aritmo del cociente entre las CI 80 determinadas frente a COX-2 y COX-1 para todos los agentes ensayados (la CI 80 es la concentración a la cual se inhibe la actividad enzimática en un 80%). Inhibidor no selectivo Bioicalbasisforthecardiovascular consequencesof J Clin Invest. 2006;116(1):4-15 (2006) Inhibidor selectivo para COX2 SELECTIVIDD: nálisis del porcentaje de inhibición de COX-1 cuando COX-2 está inhibida en un 80% La línea de puntos indica equiactividad, es decir, un 80% de inhibición de la COX-1: si la altura de la barra coincide con esta línea, el compuesto no es selectivo; si lo sobrepasa, inhibe mejor a la COX-1 que a la COX2 (i.e. selectivo para COX-1); si está por Warner debajo, et al la Proc. inhibición Natl. cad. es preferencial Sci. US Vol. o 96, selectiva pp por la COX-2. (1999) Espectro de selectividad para los inhibidores de COX Bioicalbasisforthecardiovascular consequencesof J Clin Invest. 116(1):4-15 (2006)
5 ENUNCIDO:Las capacidades inhibidoras de los fármacos, B y C sobre las dos isoformasde la enzima ciclooxigenasa(cox-1 y COX-2) aparecen reflejadas en la siguiente tabla: Preguntas: (1) El significado de la CI 50 es: 50 FÁRMCO CI 50 COX-1 CI 50 COX-2 1 μm 0,05 μm B 0,5 μm 2 μm C 0,2 μm 0,2 μm (2) El orden de potenciasfrente a la COX-1 es: > > y frente a la COX-2: > > porque: (3) El orden de selectividadfrente a COX-2 es: > > porque: Increasing degrees of selectivity for COX-2 are associated with augmented cardiovascular risk while increasing degrees of selectivity for COX-1 are associated with augmented GI risk. Bioicalbasisforthecardiovascular consequencesof J Clin Invest. 2006;116(1):4-15 (2006) (4) Explique brevemente la base estructural que hace posible, en su caso, la inhibición selectiva// Proponga algunos ejemplos de INE utilizados en la clínica que se ajusten al perfil bioquímico de los fármacos, B y C, explicando sus posibles ventajas e inconvenientes desde un punto de vista terapéutico
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. Hallar el dominio de la función:. f() = +. f() = - + +. f() = -- + 4. f() = 4 +8 +- 5. f() = + 6. f() = - 7. f() = ++ 8. f() = -- 9. f() = +4 0. f() = + - -. f() = +4+. f() = - -4. f() = - + 6. f() =
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