Significado clínico de los transtronos del transporte de agua libre en DP

Transcripción

1 Control de Volumen en Diálisis Peritoneal Significado clínico de los transtronos del transporte de agua libre en DP Josep Teixidó. H. Germans Trias i Pujol, Badalona (BCN) 3 Febrero 2012.

2 Vías de transporte de Agua

3 Vías de transporte de Agua Las alteraciones del transporte de agua libre (FWT) hay que enmarcarlas en el conjunto de las alteraciones del transporte de agua. Métodos para calcular FWT recientes. Métodos indirectos Las diferentes vías del agua tienen relación unas con otras ( métodos de cálculo) Algunas vías son ida y venida Mezcla de varias causas en transtornos del agua. Pocas publicaciones clínicas.

4 Teoría de 3 poros para Agua Glucosa G I Icodextrina Jv = Jvs + Jvc + JvL - La

5 Transporte de Agua Libre (FWT) Acuaporinas

6 Acuaporinas Devuyst O: PDI 2010: 30: 135s AQP1: New developments and perspectives... Rew Corresponden a los ultra-small pores de la T3P. La sobrerregulación de AQP1 en capilares peritoneales aumenta la Uf, sin afectar el gradiente osmótico ni la permeabilidad a solutos. En ratones haploinsuficientes para AQP1 hay disminución de Uf. AQP1 estan implicados en la migración celular incluidos los endoteliocitos. En ausencia de AQP1 disminuye la angiogénesis y aumenta menos el Tr solutos. Se supone que los AQP pueden estar abiertos o cerrados y que pueden hallarse los estimulos para su cierre o apertura. Antagonistas: Metales: Hg, Ag, Au, Pb, Amonio, Acetazolamida, Aril Sulgfonamidas, y otros... Agonistas: Se estudia esta posibilidad: se han identificado 3 Sites: 2 intra y 1 extra-celular que regularian la apertura o cierre. Derivados de Aril- Sulfonamida podrian ser agonistas.

7 Cómo medir el Transporte de Agua por las diferentes vías?

8 Función peritoneal: métodos PEP: Prueba Equilibrio Peritoneal Glu 2,27% 4 h (Twardowski P.D.Bull; 1987). SPA: Análisis Perit. Estandarizado. Glu 1,36% + Dextrano 70 + Cl B-2-m, Alb IgG, A-2-M, (Pannekeet MM: KI; 1995). FWT. PEP Modificado: 3,86% (o 2,27%), 4 h. + [Na+] 60 ip + Dextrano 70. (Smit W: PDI; 2003). FWT. Mini PEP: 3,86% 1 h: [Na+]: Transporte Agua Libre FWT (La Milia KI; Smit W KI: 2004). Doble Mini-PEP: 1 h. al 1,36% y al 3,86%: Conductáncia Osmótica de la Glucosa. (La Milia KI: 2007). Mini-PEP + PEP Modificado o SPA (Cnossen T: PDI; 2010) Van Biesen et al: Evaluation of peritoneal membrane characteristics: A clinical advice for prescription management by the ERBP working group. NDT 2010; 25: 2052s. La Milia: Peritoneal transport testing. J.Nephol 2010; 23: 633s.

9 Uf. por Poros Pequeños (SPUf) y Agua Libre (FWT) W. Smit KI 2004; 66: 849. SPA 3,86% 4 h + Dextrano DifNat mmol/l = (Vo(Napo Nado)/ e (MTC Cr/Vt) )/Vt Nact = NaR DifNa SPUf = Nact / ((Nap + Nadt)/2) FWT = TCUf SPUf La Milia KI 2005; 68:840. Mini-PET 3,86% 1 h. NaR mmol= (Ve Nade) - (Vi Nadi) SPUf ml = NaR 1000 / Nap FWT ml : UFt SPuf Sin FUF TCUf FWT < 2 a. DP SPUf D/P Na+ corregido para la difusión de Na+ ( Urato)

10 Transporte de Agua: SPUf y FWT Venturoli & Rippe. PDI 2005; 25:77. Simulación con la T3P para comparar: Smit y LaMilia con la T3P. La Milia: sobrestima la SPUf en 3%. Smit: es método más preciso durante todo el recambio: Sobreestima la FWT al inicio i la subestima después. Diferencias: ml * La Milia puede corregirse con un algoritmo: FWT = TCUf * SPUf La Milia Sin FUF Smit Sin FUF Concluyen: El método de La Milia es más práctico y aplicable sin necesidad Con FUF de marcador de volumen ip. Con poco error a los 60. SPUf Smit FWT La Milia Waniewski PDI 2007; 27; 687. El Mini-PET subestima los componentes de la Uf en un 20%.

11 Transporte de Agua # Gradiente osmótico Parikova A: NDT 2008: 23: 2350s FWT, SPT and the osmotic pressure gradient. Pacientes: 80 estables Calculan: Osmolaridad cristaloide y Coloidosmótica y la relacionan con FWT y SPT. SPT EL Transporte de Agua libre (FWT) depende directamente del Gradiente osmótico. FWT El Transporte de Agua por los Poros Pequeños (SPT) depende del Gradiente osmótico cuando éste es alto, pero al disminuir, en la segunda o tercera fase de un recambio depende de otros factores no osmòticos

12 Conductancia osmótica de la Glucosa La Milia: KI 2007; 72: 643. Doble Mini-PEP: Uf r 1,36% 3,86% 0 1 /0 h 1 h Permite cuantificar la Conductancia Osmótica de la Glucosa y el Transporte de Agua libre peritoneal. V 3.86 V 1.36 OCG = x 1.7 [19.3 x (G 3.86 G 1.36 ) x t ] * G en mmol/l Resultados en pacientes sin FUF: 3,5 ± 1,34 μmol/min/mmhg. Ningun paciente con OCG > 2 tenia FUF. A= Transporte lento o Medio B = Transporte rápido APD + Icodextrina C = Ausencia o de OCG. Probar Icodextrina pero Si no hay buena Uf hay que pasar a HD.

13 Transporte de Agua: Poros Grandes Jv = Jvs + Jvc + JvL - La Small pores Transcelular pores Large pores Lymphatic abs. Conociendo el aclaramiento de dos moléculas grandes y su concentración en plasma, estimamos la Uf por los poros grandes. Pr e + Pr vr Cl (ml/m) = Pr p t Jv L = Cl L / (1 σ L ) σ = (16/3)(α e /r) 2 (20/3)(α e /r) 3 + (7/3)(α e /r) 4 α e = radio del soluto. r = radio del poro Rippe & Krediet: Textbook of PD. (Gokal et al) 1994; 87. Smit: PDI 2004; 24: 562. Parikova : KI 2006; 70: Según la T3P la Uf fraccional por los poros Grandes (L) representa solo el 5-6% de la TCUf (α = 0.056). Así, habitualmente se desestima en los cálculos del Transporte de Agua. La Milia J.Nephrol 2010: 23: 633.

14 Reabsorción Linfática # Peritoneal? Desaparición de marcador La - Ke (Factor de corrección) Intesticio : minima resistencia al paso de solutos y agua. Recirculación entre cavidad peritoneal e Intersticio. Habria que añadir a las fórmulas peritoneales el termino: Volumen de Recirculación Ke es un parámetro demasiado complejo: sólo en parte refleja la reabsorción linfática. Según la T3P no es correcto aplicarlo. Según T3P: Pérdida neta peritoneal ~ 1.2ml/m + Reabs. linfática ~ ml/ + Retrofiltración Poros Pequeños ~ 0.9 ml/m Rippe: Free water transport,... Pro/Con Debate. NDT 2008; 23: 2147 Flessner: Distributed model... Pro/Con Debate. NDT 2008; 23: 2142 Interfase Tejidos p. # peritoneo Intersticio Cavidad Peritoneal

15 Prueba integrada para estandarizar la Reabsorción Peritoneal Realizar una prueba peritoneal de 8 horas que incluye: - Transporte de pequeños solutos. - Transporte de moléculas medianas y grandes - Transporte de agua: Uf resultante - Agua por poros pequeños - Agua libre por Acuaporinas. - Reabsorción peritoneal total de 4 a 8 horas. - Comprobar si es igual con 1,36%, 2,27% y 3,86%. - Comparar con PDC y PD-Adequest Permeabilidad y superficie de membrana Permeabilidad intrínseca de membrana Conductancia hidráulica Acuaporinas Reabs. Peritoneal: Linfáticos + Intersticio Can Ruti h

16 Reabsorción Peritoneal Pacientes: 32 estables. TEP 1,36%, 2,27%, 3.86% y PDC en orden aleatorio. TEP: Vaciado completo y reinfusión a 60 i a 240 Vaciado definitivo a 8h aprox. Calculos: SPTr, FWT a 60. Ufr a 240 y 8h. Concl: La Reabsorción peritoneal de 4 a 8 h no es significativamente diferente con Glu 1,36%, 2,27 y 3,86%. El intervalo de confianza del 95% es relativamente pequeño. 1,36% 2,27% 3,86% Volumen de reabsorción 4-8 h. Reabsorción 4-8 h. en ml/min. I.C. 95% total: ml

17 Alteraciones del Tr de Agua y su Significado

18 Causas de salida de DP Chaudhary K: IntJNephr 2011: Epub. PD Drop-out: causes and prevention strategies. 1,7 13 % *Dependiendo del tiempo en DP cambia la proporción de causas.

19 Causas de FUF Aroeira LS: JASN 2007; 18: 2004s. Revisión de EMT y fallo de membrana. Las soluciones bioincompatibles producen inflamación crónica del peritoneo, la cual produce fibrosis, angiogénesis y fallo de Ultrafiltración. Mecanismo fisiopatológico: Miofibroblastos activados por la EMT + activación de Fibroblastos residentes y Fibroblastos de MO. Soluciones Bioincompatibles PDG, ph, Catéter, Peritonitis,

20 Mecanismos Fisiopatológicos de FUF Kim Y-L: PDI 2009; 29: suppl 2: S123s. Update in mechanisms of ultrafiltration failure. Review. Soluciones Bioincompatibles actúan sobre las C. Mes: estimulan TGF-β y VEGF provocando la TEM y la activación de los Fibroblastos residentes a Miofibroblastos: Éstos producen fibrosis y engrosamiento del submesotelio y angiogénesis, procesos que a través de un aumento de Transporte de solutos y disminución de la Conductancia osmótica a la Glucosa condicionan el Fallo de Ultrafiltración. En estos procesos pueden afectarse los AQP1 que juegan un papel fundamental en la UF. También participan en la migración celular: Se interpreta que la entrada de agua en un Lamelipodio aumenta la protrusión de la membrana en la dirección de la migración de la célula. Añade que pueden estar implicados factores genéticos puesto que se han hallado polimorfismos en VEGF, IL-6, RAGE, enos y en el Factor Activador del Plasminógeno-1.

21 Consecuencias del FUF FRR Alb FUF Na+ ECW Hiperhidratación DPCA / DPA PP ATEROESC. VP AVC HTA CIS HVI ICC RC-V Exitus

22 Consecuencias del FUF Lin X: NDT 2010; 25: 2322s. Daily P. Uf. Predicts patient and technique survival. Los pacientes con mayor Uf tenian Hb más elevada y tendian a ser más jovenes. SupVª paciente Uf > 1L/d Estudio de 86 pt. Seguidos 25.3 m. Uf >= 1 /24h # < 1 L / 24h. Predictores de mortalidad Edad Uf Albúmina sérica Predictores de SupVª técnica: Uf. SupVª técnica Uf > 1L/d Uf <= 1L/d Uf <= 1L/d

23 Disfunción de la M.P.: Fallo de Uf. Clave: Transporte de Agua: FUF Uf R Tr solutos Dilución Na+ Reabs. Periton Significado I N N II N o N III N N IV N N

24 Mecanismos de Fallo de UF Smit W: PDI 23: 440;2003 Peritoneal function and assessment reference values using a 3,86% glucose solution. Pacientes 154. Test : SPA 107 Recambios de 2 L 47 Recambios de 1,5 L 53 Uf 4h < 400 ml 70% 0 56,6% 26,4% Smit W: PDI 2004: 24: 562s Causas de FUF en 20/55 pt. MTCA Cr 13 65% MTCA 0 0 ELAR 7 35% DipNa 13 65% VR 1 5% Sin causa 2 10% * Una sola causa sólo 6 pt/20.

25 FUF inicial o largo plazo Smit W: PDI 2005: 25: suppl 3: S41s. The Diff. in causes of early and late UFF... Pacientes 48. SPA. Uf 4h < 400 ml. Early < 2 a: 25 pt. UFF Early Late Elar 17 7 Elar N 8 16 Late > 4 a: 23 pt. UFF Early Late P<0.01 El FUF: En fase precoz de la DP el aumento de reabsorción Linfática, es un factor muy importante. En fase tardía: es frecuente la disminución de la Conductancia Osmótica de la Glu, muy probablemente causada por disfunción de los AQP en combinación con aumento de la superfície peritoneal. DipNa 2 10 DipNaN 23 13

26 FUF inicial o largo plazo Parikova A: KI 2006: 70: 1998s Analysis of fluid transport pathways...with UFF. El G-III presentó menor TCUF, SPUf, FWT. Correlación inversa de FWT, LpA, OCG con el tiempo en DP. En todos los grupos Correlación directa entre FWT y OCG. OCG LpA FWT σg Las causas de FUF: diferentes según tiempo DP. Al inicio DP: desaparición rápida de osmolaridad y La. Después de 2 años: Disminución Conductancia osmótica a la Glucosa.

27 FUF Inherente Fdez-Reyes MJ: NDT 2007; 22: 218s. Inherent high peritoneal transport and ultrafiltration deficiency? Revision 410 pt. TR 140 Exitus 142 HD 77 Siguen 51 Estudio basal TEP El TrP rápido Inherente con FUF no determina supvª técnica. Son determiantes: Edad, FRR y Charlson. < 2,28 ml/min FRR > 2,28 ml/min

28 Tr P/Agua y EPS Què precede a la EPS? 1. Aumento y luego disminución del TR Solutos. 2. Disminución de Ufr y especialmente del FWT. 3. Disminución del CA-125 y aumento de IL-6. Sampimon DE: APD 2007: 23: 107s. Time course of TrP in EPS. Sampimon PDI 2010; 30: 163s. Early diagnostic markers of EPS. Pacientes EPS 11; Controles 31

29 TrP y EPS Lambie ML: KI 2010; 78: 611s. The OCG is low well before the EPS. Pacientes 9 EPS confirmada. Controles 692. Què precede a la EPS? 1. Aumento Tr Solutos. (D/P Cr). Significativa solo al final. 2. Disminución de Ufr significativa 2 años antes. 3. Aumento de la tasa de exposición a la Glucosa: 5 a. Antes. 4. Mayor uso de Icodextrina 5 a. Disminución Conductancia osmótica a la Glu.

30 Vias de transporte de liquido y reabsorción en DP Ashgar RB, Davies SJ: KI 2008: 73: 1048s Pathways of fluid transport and reabsorption... FWT se explica en buena parte por el TrSolutos pequeños (Corr. Inversa) Cuando ya no hay gradiente osmótico, se produce Reabsorción peritoneal por los Poros Pequeños y es proporcional al Tr Solutos pequeños. Esa Reabsorción por Poros Pequeños era más rápida que la Linfática. La T3P describe bien las vias de Tr de fluido peritoneal. 1,36% Pacientes 8 estables. PEP 240 con 3,86% /1,36% Albumina-I ,86% 1,36%

31 Es posible actuar sobre las Acuaporinas?

32 Es posible actuar sobre el FUF? Kim Y-L: NDT 2009; 24: 3585s.Editorial. Cyclooxygenase-2 inhibitor: a potential therapeutic strategy for ultrafiltration failure in peritoneal dialysis CELECOXIB Fabbrini P: NDT 2009; 24: 3669s.

33 Es posible actuar sobre las Acuaporinas? Aubertin G: Pediatr Nephrol 2012; 27: 131s. Experimental en ratas: Nefrectomia 5/6. PEP de 90 con G 1,36% Ratas 13: BicaVera; Ratas 14: Lactato De Graaf : PDI 2010; 30(2): 192s. Solucion combinada Gli/AA/Icdx en ratas: Preserva mejor la morfologia peritoneal. Concl: Soluciones Biocompatibles preservan mejor las AQP (?). Stoenoiu MS; JASN 2003; 14: 555s. Experimental en ratas: Los Corticoesteroides a altas dosis provocan aumento de la expresión de AQP1. De Arteaga J: NDT 2011; 26: 4142s. High-dose steroid treatment... En 3 pacientes, después de TR y altas dosis de CS, demuestran mayor disminución del NA+ ip, y aumento de UF por Ultraporos (FWT). Sin cambios en el Tr de solutos (D/P Creatinina) Concl: Alta dosis de CS aumentan la expresión de AQP-1 (?).

34 La Icodextrina mejora el Tr Agua? Lin A: Cl JASN 2009; 4: 1799s. Randomized Controlled Trial of Icodextrin # Glucose P.D. Estudio de 201 pt. en DPCA: Recambio nocturno RND, Doble Ciego: Ico # Glu 2,5%: Control a 2 y 4 semanas. Icodextrina actua A través de Poros Pequeños La Icodextrina obtuvo Aumento de Uf a 2 y 4 semanas en el recambio noche. También mayor Acl Urea y Creat. Benefició a TR Rápidos, M-R y M-L.

35 La Icodextrina mejora el Tr Agua? Finkelstein F: JASN 2005; 16: 546s. Estudio Multicéntrico Doble Ciego en APD: 92 pt con TR Rápido o M-R: 45 Glu; 47 Ico. Uf basal: 141 ml; A 15 dias: 540 ml. (Algunos con rash). Han SH: NDT 2011 (Epub) Korea 54 centros: Registro: 641 pt con Icodex # No Icodex. Mortalidad: 14.4% # 20%. Menor fallo de técnica. Takatori Y: ClJASN 2011; 6: 1337s. Pt 41 DM: RND: con Ico # Sin Ico. Supvª Técnica a 2 a: 71.4% # 45%, con mejor Uf. No otras Diferencias. Qi H: PDI 2011; 31: 179s. (Meta-analysis). Para la Uf sólo recoge 2 trabajos. Favorables a la Icodextrina.

36 Conclusiones El Agua libre circula a través de los AQP celulares, arrastrada por el gradiente osmótico de la Glucosa. Representa hasta el 50% de la Uf en las primeras fases de un recambio hipertónico. El Tr de Agua Libre lo podemos obtener en un recambio de 60 (Glu 3,86%) y si esta disminuido realizar el Doble MiniTEP para calcular la Conductancia Osmótica a la Glucosa. La alteración del Tr de Agua libre indica afectación de los AQP: lo que supone daño importante en las células Endoteliales (y Mesoteliales). Migración celular Viabilidad del peritoneo como Membrana de diálisis. Este daño celular en la MP puede ser signo de Esclerosis peritoneal severa (?) o de Peritonitis Esclerosante. Nuevas soluciones pueden mejorar el rendimiento de los AQP-1 (?). Se trabaja y se avanza en disponer de medicamentos que abran los AQP1: CS?, Derivados de Aril-Sulfonamida?. La Icodextrina mejora la Uf por una via alternativa a los AQP, y prolonga la supervivencia de la técnica.

37 * Para avanzar realmente hemos de tener en cuenta todos los mecanismos o vias del paso del Agua por el peritoneo.

38 Fin de presentación