TALLER ANALISIS DE SUPERVIVENCIA. Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Dureta 26 de Enero 2011

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1 TALLER ANALISIS DE SUPERVIVENCIA Jordi Ginés. Servicio de Farmacia. Hospital Son Dureta 26 de Enero 2011

2 Análisis de Supervivencia Nociones Básicas Aunque se le siga denominando análisis de supervivencia, no siempre tiene que ser la muerte el acontecimiento de desenlace Variable: Tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso (time-to-event)

3 Nociones Básicas El desenlace de interés no es una cantidad numérica ni una cualidad dicotómica sino la combinación de ambas cosas La cualidad corresponde a si se ha producido o no el suceso y es una variable dicotómica (muerte, recidiva, etc.) y la variable numérica indica cuánto tiempo ha pasado en producirse ese desenlace

4 Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia Se requiere de métodos de análisis específicos por varias razones fundamentales: Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio al mismo tiempo. Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan sufrido el evento, ya que si no habría que esperar muchos años para realizar dichos estudios (*) Los tiempos de supervivencia no presentan una distribución normal (no podemos aplicar una t de Student) La existencia de información truncada o individuos censurados (censored) Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio, pérdidas de seguimiento o retirados del estudio por los investigadores (*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusión de un caso y el cierre del estudio

5 JGR1 Métodos estadísticos utilizados en las curvas de supervivencia Los métodos estadísticos más utilizados son los no paramétricos: Kaplan-Meier: Estimar e interpretar la curva de superv. Log-Rank: Comparar curvas de supervivencia Modelo de Cox: Cuantificar el efecto de un tratamiento controlando el efecto de otras variables pronósticas Se asumen dos supuestos básicos: Los sujetos censurados se habrían comportado del mismo modo que los que han sido seguidos hasta el final Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo momento de la historia natural de su enfermedad

6 Diapositiva 5 JGR1 Si los momentos de entrada en el estudio corresponden a distintas fases de la evolución de la enfermedad se producirá un sesgo en los resultados jordi gines; 20/04/2010

7 Supervivencia y riesgo Los datos de supervivencia se pueden analizar con dos tipos de probabilidades diferentes: supervivencia y riesgo Función de supervivencia S(t) ( probabilidad de supervivencia ) Probabilidad de que un individuo sobreviva desde la fecha de entrada en el estudio hasta un momento determinado en el tiempo t Se centra en la no ocurrencia del evento Función de riesgo (Hazard Rate) h(t) Probabilidad de que a un individuo que está siendo observado en el tiempo t le suceda el evento de interés en ese preciso momento Se centra en la ocurrencia del evento

8 Estimación de la Función de Supervivencia: El método de Kaplan-Meier Aprovecha la información censurada Calcula la supervivencia cada vez que un paciente presenta el evento Se basa en el concepto de probabilidad condicional Ejemplo: la probabilidad de vivir una semana vendrá dada por: p1 x p2 x p3 x p7 p1= tasa de supervivencia el primer día p7: tasa de supervivencia el séptimo día. Se calcula como el cociente entre el número de pacientes vivos el día 7 (o que no experimentaron el suceso) de entre los que estaban vivos el día anterior (día 6).

9 Cómo resumir la curva? El problema está en cómo resumir en un solo dato la información contenida en una curva de supervivencia Análisis puntuales de las curvas de supervivencia

10 ANALISIS PUNTUALES 1-Tiempo mediano o mediana del evento Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo de pacientes con cáncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes todavía estén vivos 2-Probabilidad acumulada del evento a un tiempo determinado *Ejemplos: -% SG ó SLE 1, 3 ó 5 años

11 PRACTICA 1

12 SATURN study design Erlotinib 150mg/day PD Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949 4 cycles of 1st-line platinumbased doublet* Non-PD n=889 1:1 Mandatory tumour sampling Stratification factors: EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region Placebo Co-primary endpoints: PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints: PD Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL)

13 PFS probability La medianas de supervivencia corresponde al momento en el queda en la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%: - En este caso: 12,3 y 11,1 semanas para erlotinib y placebo, respectivamente Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

14 El HR es de 0,71 (0,62-0,82) cómo se interpreta este resultado? es estadísticamente significativo? PFS probability Si tratamos al paciente con erlotinib en lugar de placebo, su riesgo (instantáneo) de progresión de la enfermedad queda reducido entre un 8 y un 38%. Esto lo podemos afirmar con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%) Podemos concluir que el resultado es estadísticamente significativo: a) Log-rank test p < y b) El intervalo de confianza del HR no cruza el 1 HR=0.71 ( ) Log-rank p< Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

15 Log-Rank Test Comparación de curvas de supervivencia Tiene en cuenta la evolución completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es decir, es capaz de detectar diferencias persistentes a lo largo del tiempo en la supervivencia También se le denomina Test de Mantel-Haenszel Muy útil cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente paralelas (no se cruzan) Nos da el valor de la p Permite detectar y establecer la supremacía de una población respecto a la otra pero no nos proporciona un parámetro que nos resuma y/o cuantifique las diferencias entre ambas poblaciones, lo que dificulta la evaluación de la relevancia clínica Cada vez que sucede un evento se calcula el número observado de eventos en cada grupo y el número esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es decir si la Ho fuera cierta)

16 Críticas a los análisis puntuales En cualquiera de los dos casos no deja de ser un resumen puntual de todo el contenido de una curva Puede darnos una idea equivocada Puede ser útil a nivel práctico pero tiene el problema de la posible arbitrariedad del punto elegido

17 Cuidado con los análisis de supervivencia puntuales! Se ha convertido en práctica común comparar la supervivencia usando como referencia un punto común en el tiempo Pero esto es básicamente incorrecto Este procedimiento desprecia el resto de la información Además, la elección de ese punto en el tiempo puede ser controvertida La curva hay que interpretarla en su aspecto general

18 El aumento de mediana de supervivencia no guarda relación con el HR Tto estándar Fármaco A % supervivencia Fármaco B tiempo

19 CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES! Conclusión errónea: El pronóstico de los dos grupos es idéntico 50% Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos resultados de probabilidad de supervivencia a 5 años (50%). Los pacientes del grupo B tienen, claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.

20 A partir de los datos de SLP (PFS) a las 12 y 24 semanas, calcular el NNT: PFS probability NNT = 100/St Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,7 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) PFS at 24 wks (%) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

21 Cómo se interpreta el resultado del NNT a las 24 semanas? PFS probability NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib, en vez de con placebo, a 7 pacientes. Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) PFS at 24 wks (%) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

22 RAR y NNT Cómo calcularlos a partir de curvas de supervivencia? En un análisis de supervivencia, no podemos hablar de una única RAR (ó NNT). Se pueden calcular para cualquier instante de tiempo desde el inicio del tratamiento. RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento RAR directamente de los datos crudos del ensayo. Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier. RAR =S t -S c NNT=100/ S t -S c

23 RAR y NNT Cómo calcular los IC95% a partir de curvas de supervivencia? RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento IC95% RAR: RAR ± 1,96 ES (RAR) donde ES es el error estandar. Aplicar fórmula del error estandar Si disponemos del HR y su IC95%: NNT=1 / [ [S c (t) h ] S c (t)] Donde S c es la probabilidad acumulada de supervivencia en el grupo control y h el HR obtenido.

24 VAMOS A APLICARLO A NUESTRO EJEMPLO PFS probability NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib, en vez de con placebo, a 7 pacientes. Erlotinib Placebo PFS at 12 wks (%) PFS at 24 wks (%) HR=0,71 (0,62-0,82) Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Time (weeks) *PFS is measured from time of randomization into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

25 NNT=1 / [ [S c (t) h S c (t)] S c (24 w) = 17%= 0,17 h = HR = 0,71 (0,62-0,82) NNT= 1/ (0,17 0,71 0,17)= 8,8 IC95% NNT? NNT= 1/ (0,17 0,62 0,17)= 6,1 NNT= 1/ (0,17 0,82 0,17)= 15,6 NNT (IC95%)= 8,8 (6,1 a 15,6) Los 2 métodos están basados en el análisis de supervivencia y deberían darnos el mismo valor de NNT, sin embargo nos dan valores distintos; 7,1 vs 8,8 A qué podemos atribuir dicha diferencia?

26 Number needed to treat, calculated from survival probabilities in erlotinib and placebo groups Group; survival probability (S) Time point Treatment Erlotinib (S t) Control S t -S c NNT Placebo (S c) 12 weeks 0,53 0,40 0,13 7,7 24 weeks 0,31 0,17 0,14 7,1

27 Number needed to treat, calculated from hazard ratio and survival probabilities in control (placebo) group at various time points Time point Hazard ratio Survival probability in control (placebo) group NNT 12 weeks 0,71 0,40 8,2 24 weeks 0,71 0,17 8,8 HR global de la comparación de dos curvas de supervivencia Se asume que es constante en el tiempo

28 JGR2 Análisis multivariable Regresión múltiple Regresión logística Regresión de COX (proportional hazards model) y= a + bx 1 + cx 2 Odds Ratio Hazard Ratio La variable dependiente es cuantitativa La variable dependiente es dicotómica La variable dependiente es del tipo tiempo hasta un evento Es un modelo matemático que permite hacer más comparables a los grupos expuestos o no expuestos a un determinado factor evitando que la comparación de interés quede distorsionada por otros factores pronósticos.

29 Diapositiva 27 JGR2 Existen muchos procedimientos y técnicas de ajuste multivariable. Los más utilizados se suelen basar en un modelo de regresión. jordi gines; 03/05/2010

30 Regresión de Cox Cuando los tiempos de seguimiento son diferentes (situación más realista) es deseable utilizar un método de análisis de supervivencia (análisis del tipo tiempo hasta un evento ). El modelo habitualmente recomendado es el de la regresión de Cox El parámetro de asociación que se obtiene al aplicar este método es el HR (hazard ratio) HR: razón entre las funciones de riesgo de los grupos en comparación

31 Conceptos de hazard y hazard ratio Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo extremadamente pequeño dividido por la duración de ese intervalo de tiempo Probabilidad (P) t (Intervalo de tiempo) P/ t=tasa (hazard) 1/5 (Grupo A) 2 años 0,2 (a 2 años) 2/6 (Grupo B) 2 años 0,33 (a 2 años) El Hazard Ratio (HR) no es más que una razón de hazards (razón entre dos funciones de riesgo). En nuestro caso HR=0,33/0,2 ~ 1,67. La velocidad con la que ocurre el fenómeno es 1,67 veces superior en el grupo B que en el grupo A. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a los 2 años

32 Concepto de Hazard Hazard t = sucesos ocurridos en el instante t / sujetos en riesgo en el instante t Es una tasa instantánea. Probabilidad condicional de presentar el evento en el siguiente instante de tiempo, con la condición de que no se haya presentado antes del inicio de ese instante Sujetos en riesgo: Son los que todavía no han desarrollado el evento, pero permanecen en el estudio en ese momento Cada vez que se produce un evento se calcula de nuevo el hazard El modelo de Cox tiene en cuenta el momento concreto en que se produjo el evento, y por tanto, los denominadores (sujetos en riesgo) van cambiando de un momento a otro

33 Regresión de Cox y Hazard Ratio (HR) La estimación final del HR global que produce el análisis de regresión de Cox viene a ser algo similar al promedio de las HR parciales Promedia de manera ponderada las HR de los diversos momentos en los que se produce un evento, dando lugar a una HR global La regresión de Cox asume que la relación de tasas instantáneas es constante en el tiempo (proportional hazards model) Las HR parciales que se van obteniendo no difieren o varían excesivamente a lo largo de los diversos tiempos de seguimiento

34 PRACTICA 2

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36 Qué significan los datos de Number at risk? Number at risk: Cantidad de casos que están informando sobre la supervivencia en cada momento del tiempo de seguimiento. Van haciéndose menores porque excluyen tanto a los casos que han abandonado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento.

37 1- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto. Las estimaciones en la cola derecha son menos fiables. Un evento al final produce un salto o escalón más alto. 2- Las curvas pueden dar la impresión de que los eventos se producen con más frecuencia al principio, pero hay que tener en cuenta que la muestra también es más grande al principio 3- Si las curvas se cruzan al principio suele significar que los pacientes con peor pronóstico mueren antes, independientemente del tratamiento. 4- Si el tratamiento no es curativo, es de esperar que las curvas terminen cruzándose (al final se mueren todos)

38 La diferencia obtenida en SG es estadísticamente significativa? Según los datos de la prueba de comparación (log-rank test) y el IC95% del HR, podemos afirmar que la diferencia entre ambas curvas es estadísticamente significativa

39 Si se considera que para que los resultados sean clínicamente relevantes a favor del brazo de combinación (Cetuximab + QT) el HR debe ser 0,75 la diferencia obtenida en SG entre ambos grupos sería clínicamente relevante? y si hubiéramos considerado como clínicamente relevante el valor de HR 0,9? 1) En el primer caso, los resultados del ensayo demuestran diferencia estadísticamente significativa pero que no se considera importante desde el punto de vista clínico. El valor obtenido (HR=0,871) es superior a 0,75 y su IC95% está por encima de 0,75 (0,762-0,996) y por tanto no lo incluye 2) En el segundo caso, el valor obtenido (HR=0,871) es inferior a 0,9, sin embargo el IC95% (0,762-0,996) incluye el valor 0,9. Por tanto, los resultados no son concluyentes para decir si existe o no relevancia clínica.

40 PRACTICA 3

41 El ensayo INTEREST, publicado en Lancet 2008; 372: , comparó gefitinib frente a docetaxel como tratamiento de segunda línea tras esquema previo con QT basada en platino en pacientes con CPNM. El estudio tenía dos objetivos principales basados en la SG. El primero era demostrar que gefitinib no era inferior a docetaxel en la población global, y el segundo era testar si gefitinib podía considerarse superior a docetaxel en la población EGFR FISH positivo. Para el primer objetivo, se fijó a priori el límite de no inferioridad (LNI) del HR de gefitinib frente a docetaxel en 1,154. Objetivo de no inferioridad (LNI =1,154) Total de la población Análisis per protocol Gefitinib (n=723) Docetaxel (n=710) Objetivo de superioridad Población EGFR FISH positiva Análisis por intención de tratar Gefitinib (n=85) Docetaxel (n=89) HR(IC95%) 1,02 (0,92-1,15) HR(IC95%) 1,09 (0,78-1,51)

42 Teniendo en cuenta los datos mostrados en la tabla anterior, cuál de las siguientes afirmaciones es la verdadera: a) No se demuestra ninguno de los dos objetivos del estudio b) Se demuestra la no inferioridad de gefitinib frente a docetaxel en el total de la población, pero no se consigue demostrar que gefitinib sea superior a docetaxel en la población EGFR FISH positiva c) Se demuestran ambos objetivos d) Solamente se logra demostar la superioridad de gefitinib sobre docetaxel en la población EGFR FISH positiva

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45 Teniendo en cuenta los datos mostrados en la tabla anterior, cuál de las siguientes afirmaciones es la verdadera: a) No se demuestra ninguno de los dos objetivos del estudio b) Se demuestra la no inferioridad de gefitinib frente a docetaxel en el total de la población, pero no se consigue demostrar que gefitinib sea superior a docetaxel en la población EGFR FISH positiva c) Se demuestran ambos objetivos d) Solamente se logra demostrar la superioridad de gefitinib sobre docetaxel en la población EGFR FISH positiva

46 PRACTICA 4

47 Pem+Cis vs. Gem+Cis in 1st-line adv/met NSCLC - Diseño Factores de aleatorización Estadio Performance status Sexo Diagnóstico Histológico vs Citológico R Cisplatino 75 mg/m 2 dia 1 más Pemetrexed 500 mg/m 2 dia 1 Cada ciclo repetido q3 semanas hasta 6 ciclos Cisplatino 75 mg/m 2 dia 1 más Gemcitabina 1250 mg/m 2 dias 1 y 8 Se administró Vitamina B 12, fólico, y dexametasona en ambas ramas Scagliotti GV et al, JCO 2008

48 Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC Supervivencia Global Probability without Event Patients at Risk CP CG Survival Time (months) Median (95% CI) CP 10.3 (9.8, 11.2) CG 10.3 (9.6, 10.9) CP vs CG Adjusted HR (95% CI) 0.94 ( ) Scagliotti GV et al

49 Cisplatino-Pemetrexed / Cisplatino-Gemcitabina Diseño de no inferioridad Potencia del 80% para rechazar la hipótesis nula (Ho) Ho: Cis-Gem proporciona una reducción del riesgo de muerte 15% con respecto a Cis-Pem HR 1/0,85 1,176 Margen superior de HR: 1,176 (LNI) Global 0,84 0,94 1,05 1,176 Como el IC obtenido en el ensayo (0,84-1,05) deja fuera al LNI (1,176), se rechaza la Ho, quedando demostrada la no-inferioridad de Cisplatino-Pemetrexed con respecto a Cisplatino-Gemcitabina

50 Análisis de subgrupos El efecto del tratamiento puede variar en función de subgrupos o covariables Estos análisis sólo tienen fuerza probatoria si: Se han anticipado en el protocolo, Se ha constituido un estrato prospectivo y Se ha alcanzado dentro de los subgrupos el tamaño muestral necesario El análisis estadístico adecuado consiste en explorar interacciones entre la covariable y el efecto del tratamiento, por lo que es necesario emplear modelos de Cox En la mayoría de casos, estos análisis son exploratorios y sus resultados deben considerarse como generadores de hipótesis y deben interpretarse con cautela

51 Pemetrexed/Cis vs Gem/Cis in 1st-line NSCLC: Prospective Analysis of Histology and OS Nonsquamous* (n=1000) Squamous (n=473) HR=0.81 (95% CI: ) p= HR=1.23 (95% CI: ) p=0.051 Survival Probability (%) Gemcitabine+cisplatin Median OS: 10.4 m Pemetrexed+cisplatin Median OS: 11.8 m Survival Probability (%) Pemetrexed+cisplatin Median OS: 9.4 m Gemcitabine+cisplatin Median OS: 10.8 mos 0 0 Survival Time (months) * Nonsquamous=adenocarcinoma and large cell carcinoma Survival Time (months) Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2008; 26:

52 Análisis multivariante con regresión de Cox Ventajas Permite estimar la influencia de más de un factor (no sólo el tratamiento) sobre la variable resultado Eso permite cuantificar la diferencia debida al tratamiento ajustando los posibles factores de confusión que pueden haber influido (edad, sexo, estadio tumoral, etc ) Permite valorar si una de las variables independientes interacciona con otra y modifica su efecto.

53 Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC Subgroup Analyses Forest Plot All Patients (N=1722) Age < 65 (n=1116) Age >=65 (n=606) Female (n=514) Male (n=1208) Caucasian (n=1346) East/Southeast Asian (n=220) Other Origin (n=156) Ever-smoker (n=1265) Never-smoker (n=250) ECOG PS 0 (n=612) ECOG PS 1 (n=1110) Histological Diagnosis (n=1145) Cytological Diagnosis (n=577) Stage IIIB (n=414) Stage IV (n=1308) Adenocarcinoma (n=846) Large Cell Carcinoma (n=153) Squamous Cell Carcinoma (n=473) Other Histologic Diagnosis (n=250) Hazard Ratio (95% CI) Favors CP Favors CG Scagliotti GV et al Test interacción tratamiento-histología p=0,0011

54 Cómo parece comportarse la variable histología en este ensayo? Existe interacción, la variable histología actúa como variable modificadora del efecto. (Factor predictivo de respuesta). En el análisis estratificado (de subgrupos) el HR obtenido en ambos estratos (histología no escamosa e histología escamosa) es muy distinto. El HR global, sin estratificar, representa un valor promedio de los HR obtenidos en ambos estratos, y en este caso tiene poco interés práctico ya que no informa de manera precisa sobre la relación objeto del estudio. Detectar la interacción, enriquece la información

55 PRACTICA 5

56 Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego que compara la eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que han sido hospitalizados por presentar un síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento S-T. (ENSAYO PLATO) N Eng J Med 2009;361:

57 Ticagrelor vs Clopidogrel Se puede aplicar en este estudio un análisis como en el de los anteriores ejemplos de Oncología? Cuál es el objetivo primario del ensayo? Se trata de un variable time-to-event?

58 Ticagrelor vs Clopidogrel Se puede aplicar en este estudio un análisis como en el de los anteriores ejemplos de Oncología? Si Cuál es el objetivo primario del ensayo? Time to first ocurrence of composite of death from vascular causes, myocardial infarction, or stroke Se trata de un variable time-to-event? Sí, se analiza como variable el tiempo transcurrido hasta la aparición de un suceso. Se trata de una variable que combina una cualidad (se ha producido o no el suceso, en nuestro caso la muerte por causas vasculares, IAM o ictus) con una variable numérica (cuánto tiempo ha tardado en producirse ese suceso)

59 En este caso, la curva de Kaplan-Meier difiere de las anteriores y se ha representado hacia arriba es correcto?

60 Para arriba o para abajo? Qué diferencia hay al representar la curva de K-M hacia arriba o hacia abajo? la información es la misma? Son dos formas de representar lo mismo, aunque muestran situaciones diferentes y la percepción visual es distinta en función de la porcentaje utilizada Para abajo : proporción estimada o probabilidad acumulada de pacientes que permanecen libres del evento según pasa el tiempo. Para arriba : proporción estimada o probabilidad acumulada de pacientes que presentan el evento según pasa el tiempo.

61 Para abajo? La escala cuando las curvas van hacia abajo debería ser de 0 a 100 En caso contrario se magnifican diferencias de forma engañosa, ya que el cambio de escala puede pasar desapercibido

62 Ticagrelor vs Clopidogrel Qué significan los porcentajes de 9,8% y 11,7% obtenidos para cada grupo de tratamiento? Se trata de las probabilidades acumuladas de sufrir el evento a los 12 meses para el grupo tratado con ticagrelor y clopidogrel, respectivamente No representa el % de pacientes que han sufrido el evento a los 12 meses con respecto al total inicial!

63 Podríamos calcular el RR y la OR de este ensayo? Evento No Evento Total Ticagrelor Clopidogrel Tasa incidencia grupo ticagrelor 864/9.333 = 0,09257 = 9,26% Tasa incidencia grupo clopidogrel 1.014/9.291 = 0,1091 = 10,9% RR = 9,26/10,9 = 0,85 OR = 864 x / x = 0,83 Los valores 9,26% y 10,9% no coinciden con los obtenidos con el estimador de K-M : 9,8% y 11,7% Por qué?

64 RR vs HR Comparamos Estadístico Tratamiento de los datos Número de eventos ITT Chi-cuadrado OR, RR Como no censurados (*) Estimador K-M Log-rank, HR Utiliza todos los datos (*) PROBLEMAS: 1) El RR no tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos. No sabemos cuándo se han producido los eventos 2) Los pacientes censurados se tratan como no eventos al final del estudio 3) Además, es poco verosímil que todos los sujetos se hayan seguido durante el mismo período de tiempo (el tiempo de seguimiento no es constante) ni que todos los evento se hayan producido a la vez

65 Equivale HR a RR? Se interpreta como un riesgo relativo pero. Se asemeja más a la razón de densidades de incidencia (razón de tasas) que a la razón de incidencias acumuladas (razón de proporciones o RR) Un RR de 0,5 en un año significa que el riesgo de que un paciente muera antes de acabar el año es la mitad con el tratamiento que con el control. No tiene en cuenta el tiempo en el que se producen los sucesos. Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del año, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el tratamiento que con el control. El tiempo es absolutamente decisivo. PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!

66 Equivale HR a RR? Ambos estimadores pueden tener resultados diferentes de manera análoga, pero menos pronunciada que la divergencia entre OR y RR El RR siempre será el que esté más cerca de la unidad; la OR la más lejana de la unidad y el HR ocupará una posición intermedia Habrá mayor divergencia entre RR y HR: Cuanto más largo sea el seguimiento Cuanto mayor sea la incidencia de eventos Cuanto mayor sea el valor de RR (en especial cuando el RR sea > 2,5)