Tratamiento Personalizado con GEFITINIB de pacientes con NSCLC portadores de Mutacion del EGFR. Evidencia Científica

Transcripción

1 Tratamiento Personalizado con GEFITINIB de pacientes con NSCLC portadores de Mutacion del EGFR. Evidencia Científica Dr Claudio Martin Instituto Alexander Fleming Hospital de Rehabilitación Respiratoria Maria Ferrer

2 Bloqueo del EGFR % NSCLC expresión del EGFR

3 Hipótesis del bloqueo del EGFR en NSCLC Destrucción de células dependientes de la señal del EGF Más adicta la célula más sensible a la inhibición

4 INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA MAS QUMIOTERAPIA

5 Gefitinib trials in 1 st -line NSCLC: No survival benefit INTACT 1 and 2 INTACT 1 1 Gem/cis ± gefitinib Overall survival Median OS, months 1-year survival rate, % GOL rank p= CT + G/ CT + G/ CT + placebo mg/d 250 mg/d Placebo INTACT 2 2 Pac/carbo ± gefitinib Median OS, months 1-year survival rate, % GOL rank p= CT + G/ CT + G/ CT + placebo Months 1. Giaccone et al. J Clin Oncol 2004;22:777 84; 2. Herbst et al. J Clin Oncol 2004;22:785 94

6 Erlotinib trials in 1 st -line NSCLC: No survival benefit TALENT and TRIBUTE Overall survival TALENT 1 Gem/cis ± erlotinib TRIBUTE 2 Pac/carbo ± erlotinib Weeks Median OS, weeks 1-year survival rate, % Median OS, months 1-year survival rate, % Erlotini b Placebo HR 1.06, log-rank p= Erlotini b Placebo HR 0.995, p= Months 1. Gatzemeier et al. J Clin Oncol 2007;12: ; 2. Herbst et al. J Clin Oncol 2005;23:

7 No benefit of adding TKIs to standard chemotherapy in phase III studies in NSCLC INTACT1 1 (gefitinib) INTACT2 2 (gefitinib) TALENT 3 (erlotinib) TRIBUTE 4 (erlotinib) Survival (TKI dose) 9.9 / 9.9 months (500 / 250 mg/day) 8.7 / 9.8 months (500 / 250 mg/day) 10.3 months (150 mg/day) 10.6 months (150 mg/day) Placebo p-value 10.9 months NS 9.9 months NS 10.0 months NS 10.5 months NS NS, not significant 1. Giaccone et al. J Clin Oncol 2004;22:777 84; 2. Herbst et al. J Clin Oncol 2004;22:785 94; 3. Gatzemeier et al. J Clin Oncol 2007;25: ; 4. Herbst et al. J Clin Oncol 2005;23:5892 9

8 INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA OR CHEMOTHERAPHY

9 ITK en población no seleccionada en primera línea

10 Uso de ITK en población no seleccionada Crino et al JCO 26:4256

11 Uso de ITK en población no seleccionada Crino et al JCO 26:4256

12 NO CANDIDATOS A QT Gefitinib 250 mg/d PS 2 / 3 EP: PFS Placebo Goss JCO 27: 2253 ;2009

13 Uso de ITK en población no seleccionada Goss JCO 27: 2253 ;2009

14 Estadios IIIB / IV Primera Línea PS2 Enfermedad Medible Erlotinib 150 mg /d Paclitaxel /Carboplatino PD 4Cy Lilenbaum R JCO 26:863

15 NO BENEFICIO CON ITK EN PRIMERA LÍNEA EN PACIENTES NO SELECIONADOS Lilenbaum R JCO 26:863

16 Fase III randomizado de Erlotinib comparado con placebo en NSCLC no candidatos a quimioterapia Abstrac # 7504

17 Estudio Multicéntrico internacional fase III de Erlotinib seguido de Cisplatino -Gemcitabine versus Gemcitabine Cisplatino seguido de Erlotinib TORCH trial Abstract # 7508 NEGATIVO EN POBLACION NO SELECCINADA

18 The Dark side en targeted therapy: Usar terapia " target " cuando desconocemos el target

19 No hay beneficio con el uso de ITK en primera línea en población no seleccionada Debemos identificar a aquellos pacientes que se van a beneficiar realmente con ITK en primera línea

20 Pronóstico: correlación con riesgo de recurrencia o probabilidad de sobrevida Predictivo: predice respuesta o mejoría a partir de la intervención terapéutica

21 Cómo seleccionar los pacientes? Factores predictivos clínicos Factores predictivos moleculares

22 Factores Clíncos Epidemiología de la respuesta a ITK No fumadores 27% Fumadores 5% Mujeres 15% Hombres 5% Adenocarcinoma 33% No adenocarcinoma 8% Japoneses 27% Blancos 11% Siegel-Lakchal The Oncologist

23 Mut del EGFR en diferentes poblaciones 15 estudios. Mut 3023 muestras 564 Mutaciones + EGFR 2105 Pacientes 350 mut + EGFR (Rossell) EGFR + % Asiáticos 30 p,0001 Caucásicos 7,6 No Fumadores 34,8 p0,0001 Fumadores 7,8 Mujeres 24,4 p0,001 Hombres 4,3 Adenocarcinoma 23 Otras Histologias 2,2 No Seleccionados 16,6% Eur Journal of Cancer. Chan S.K. 42 (2006) Rosell R NEJM 2009;361

24 N 120 P Predictores Clínicos : Adenocarcinoma; No Fumadores ; Mujeres Lung Cancer: Han SW:(2006) 54:

25 Utilización de biomarcadores en el tratamiento del NSCLC Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) VALOR PREDICTIVO DE LA MUTACIÓN DEL EGFR EN LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON GEFITINIB 25

26 Estudios Prospectivos en Mut del EGFR Inoue 2006 Capuzzo 2007 Paz Ares 2006 Sequist 2007 Kris 2007 Mok 2008 N Agente ORR (%) Exon 19 (%) Exon 21 (%) 16 Gefitinib Gefitinib 65 NR NR 127 Erlotinib Gefitinib Gefitinib Gefitinib 71 NR NR

27 Valor predictivo de la mutación del EGFR y Gefitinib Estudios randomizados Seleccion Clínica Primera Línea: IPASS First Signal Segunda Línea: INTEREST

28 Estudio IPASS

29 IPASS: estudio fase III de gefitinib vs doble quimioterapia en primera línea NSCLC Pacientes Histología adenocarcinoma Nunca fumadores o light ex fumadores* PS 0-2 Provisión de una muestra tumoral para análisis de biomarcadores (fuertemente recomendable) Gefitinib 250 mg/día 1:1 randomización Carboplatino AUC 5 o 6 y Paclitaxel 200mg/m 2 c/ 3 semanas 1217 pacientes de países de Asia del este Endpoints Primario Sobrevida libre de progresión (no-inferioridad) Secundarios Tasa respuesta objetiva (ORR) Calidad de vida Síntomas relacionados con la enfermedad Sobrevida global (OS) Seguridad y tolerabilidad Exploratorio Biomarcadores Mutación EGFR N de copias gen EGFR Expresión proteína EGFR *Nunca fumadores:<100 cigarrillos durante toda la vida; light ex-fumadores: abandonaron hace 15 años y fumaron 10 paquetes/año Se ofreció Carboplatino/paclitaxel a los pacientes gefitinib luego de la progresión PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor Mok T. N Engl J Med 2009;

30 IPASS: PFS y ORR superior con gefitinib vs quimioterapia; efecto PFS no constante en el tiempo Probabilidad 1.0 de PFS 0.8 N Eventos Gefitinib (74.4%) Carboplatino / paclitaxel (81.7%) HR (95% CI) = (0.651, 0.845) p< PFS media (meses) 4 meses progression-free 6 meses progression-free 12 meses progression-free % 48% % 48% 7% 12 meses progression-free 25% 7% Objectivo primario superado: Gefitinib demonstró superioridad relativa a carboplatino / paclitaxel en término de PFS 0.0 En riesgo : Gefitinib Carboplatino / paclitaxel Meses Tasa de respuesta objetiva (ORR) 43% vs 32% p= Mok T. N Engl J Med 2009;

31 IPASS ANALISIS MUTACIONAL 1038 pts ICF 683 (56 %) obtuvieron material 437 Tecnicamente evaluables (35.9 %) (76 % mujeres) 261 fueron EGFR positivos (59,7 %) Mok NEJM 2009 ; 361

32 Mutación positiva del EGFR y características clínicas % de muestras con EGFRm Tasa de EGFRm+ general = 59.7% (261 / 437) Ex Masc Fem PS 0/1 PS 2 Nunca Loc fumadorleve Metastatico edad fumador avanzado <65 Edad >65 Mok et al 2009, Fukuoka et al 2009

33 PFS en pacientes con EGFR mut positiva y negativa EGFR mutation positive EGFR mutation negative Probability of progre ession-free survival Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p< No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%) Probability of progre ession-free survival Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p< No. events gefitinib, 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%) Months Months ITT population Cox analysis with covariates Treatment by subgroup interaction test, p< Mok et al. ESMO 2008 (Abstract LBA2)

34 IPASS respuesta Toda la Población Mut + Mut - Gefitinib Paclitaxel / Carbo Gefitinib Paclitaxel / Carbo Gefitinib Paclitaxel / Carbo CR (%) PR (%) 0,8 0,2 2,3 0, ,2 32,2 68,8 46 1,1 23 El beneficio con gefitinib depende de mut EGFR Mok et al. ESMO 2008 (Abstract LBA2)

35 Por qué mas respuesta con QT en pacientes con Mut +? IALT ERCC1 Beneficio con CDDP 2540 pacientes analizados. Biomarkers / Histología / Género Gandara # 7513 ASCO 2010

36 IPASS: calidad de vida y tasa de mejoría de síntomas superior para gefitinib en pacientes EGFR mutados positivos p< p< p= % pacientes con mejoría clínica relevante y sostenida Total FACT-L TOI LCS Gefitinib (n=131) C/P (n=128) Valores de p de la regresión logística sin covariables. Análisis Post-hoc, Población EFQ. Mejoría clinicamente relevante pre definida como como una mejoría de 6 puntos para FACT-L y TOI; 2-puntos de mejorpia para LCS, mantenido por al menos 21 días. EFQ, evaluable para calidad de vida; FACT-L, Functional Assessment of Cancer Therapy- Mok T. N Engl J Med 2009;361. Lung; TOI, Trial Outcome Index; LCS, Lung Cancer Subscale 36

37 IPASS: sobrevida global (OS) en pacientes EGFR mutados (+) y (-). Análisis post-hoc; continúa el seguimiento EGFR mutados positivos EGFR mutados negativos 1.0 Gefitinib (n=132) Carboplatino / paclitaxel (n=129) 1.0 Gefitinib (n=91) Carboplatino / paclitaxel (n=85) Probabilidad de sobrevida global HR (95% CI) = 0.78 (0.50, 1.20) No. eventos gefitinib, 38 (28.8%) No. eventos C / P, 43 (33.3%) Probabilidad de sobrevida global HR (95% CI) = 1.38 (0.92, 2.09) No. eventos gefitinib, 52 (57.1%) No. events C / P, 42 (49.4%) En riesgo Gefitinib C / P Tiempo desde la randomización (meses) Tiempo desde la randomización (meses) ITT population Mok T. N Engl J Med 2009;

38 SG Datos maduros ESMO 2010

39 Mutacion Positiva RAMA Paclitaxel / Carboplatino 64 % recibieron ITK posteriormente

40 First-SIGNAL: Study Design Patients Chemo-naïve Age years Adenocarcinoma Never smoker ECOG PS 0-2 Stage IIIB or IV 1 R 1 Female vs. Male PS 0, 1 vs. 2 Stage IIIb vs. IV Gefitinib 250 mg/day P.O. daily q 3 weeks Gemcitabine 1250 mg/m 2 (D1 & D8) Cisplatin 80 mg/m 2 (D1) q 3 weeks x 9 cycles PD PD * Gemcitabine+Cisplatin Dose: Same as in INTACT-1 and TALENT Jin S. Lee, WCLC, 2009

41 First-SIGNAL: Overall Survival and Progression-free survival Overall Survival Progression-Free Survival Gefitinib (N=159) GP chemo (N=150) Gefitinib (N=159) GP chemo (N=150) N Event 96 (60.4%) 86 (57.3%) N Event 153 (96.2%) 142 (94.6%) Median OS 1-year OS 21.3 m 74.2 % 23.3 m 76.2 % Median PFS 1-year PFS 2-year PFS 6.1 m 20.3 % 4.2 % 6.6 m 5.0 % 0.7 % Probability of OS HR (95%CI)=1.003 (0.749 to 1.343) P=0.428 Probability of PFS HR (95%CI) = (0.641 to 1.031) P=0.044 Months Months Jin S. Lee, WCLC, 2009

42 First Signal PFS vs IPASS PFS Progression-Free Survival First Signal PFS IPASS PFS Jin S. Lee, WCLC, 2009

43 59,7 % IPASS

44 First-SIGNAL: Comparison of ORR by EGFR Mutation Status Positive (N=42) Negative (N=54) Variables Gefitinib (N=26) GP (N=16) Gefitinib (N=27) GP (N=27) ORR (CR+PR) 22 (84.6%) 6 (37.5%) 7 (25.9%) 14 (51.9%) Odds Ratio (95% CI) [2.109, ] [0.103, 1.021] P-value DCR (CR+PR+SD) 23 (88.5%) 16 (100.0) 11 (40.7%) 22 (81.5%) Odds Ratio (95% CI) NE [0.045, 0.539] P-value Jin S. Lee, WCLC, 2009

45 First-SIGNAL: OS and PFS per Treatment Arm by EGFR mutation status EGFR mutation Positive EGFR mutation Negative OS OS Pro obability of OS Group Gefitinib (N=26) GP (N=16) Median 30.6 m 26.5 m HR (95%CI)= (0.352 to 1.922) P= (by log rank test) Pro obability of OS Group Gefitinib (N=27) GP (N=27) Median 18.4 m 23.3 m HR (95%CI)= (0.570 to 2.521) P= (by log rank test) Group Gefitinib (N=26) GP (N=16) Group Gefitinib (N=27) GP (N=27) Probability of PFS Median 8.4 m 6.7 m HR (95%CI)= (0.308 to Months 1.221) P=0.084 (by log rank test) PFS Probability of PFS Median 2.1 m 6.4 m Months HR (95%CI)= (0.880 to 2.615) P=0.071 (by log rank test) PFS Jin S. Lee, WCLC, 2009 Months Months

46 Podemos elegir los pacientes de acuerdo a sus condiciones clínicas? Asiáticos / Adenocarcinomas / no fumadores/ mayoría mujeres 5 de cada 10 son EGFR wild type IPASS HR 1, p No reportada O,63 Es aceptable un HR 20 % detrimental en Sobrevida? OS en EGFR neg First signal

47 Valor predictivo de la mutación del EGFR y Gefitinib Estudios randomizados Seleccion Molecular

48 ESTUDIOS FASE II

49 Valor predictivo de la mutación del EGFR y Gefitinib Estudios randomizados Seleccion Molecular Estudios Fase II Pircher Lung Cancer 2010 ( in press)

50 ESTUDIOS FASE III DE SELECCION MOLECULAR NEJEG: Maemodo NEJM (2010)362;25 WJTOG: Mitsudomi Lancet :

51 Consistente beneficio en pacientes con EGFR mutación + End Point : PFS Kobayashi et al Proc ASCO 2009 Maemodo NEJM (2010)362;25

52 NEJEG: Maemodo NEJM (2010)362;25 Safety

53 Estadios IIIB / IV Avanzados o recurrentes EGFR Mutados R A N D O M I Z A D O S Gefitinib 250 mg / d Docetaxel 60 mg /m + Cisplatino 80 mg /m C 21 dias / 6 Cy Mitsudomi Lancet :

54 PFS R R 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Doce/ Cis Gefittinib HR 0.48 ( 0,33-0,71) HR 0,29 ( 0,12-0,47) Mitsudomi Lancet :

55 Eficacia superior consistente para gefitinib versus doble quimioterapia en pacientes EGFR M+ en tres estudios clínicos fases III IPASS Kobayashi First SIGNAL Probability of PFS HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p< Probability of PFS HR (95% CI) = 0.36 (0.25, 0.51) p<0.001 Probability of PFS HR (95% CI) = (0.308, 1.221) p= Months Days Months IPASS p< NEJ002 p<0.001 First-SIGNAL p=0.002 ORR % ,2 47,3 ORR % ,5 29,0 ORR % Gefitinib (n=132) C / P (n=129) Gefitinib (n=98) C / P (n=100) Gefitinib (n=26) G / C (n=16) Mok et al N Engl J Med 2009; Lee et al WCLC 2009; Kobayashi et al ASCO 2009

56 El beneficio es debido a la etnia o a las mutaciones???

57 Screening 2150 ptes 16.1 % mutacion presente (350 Ptes ) 218 recibieron erlotinib m PFS 14m m OS 27m IPASS mpfs 9,8m Rossel et al NEJM 2009 vol 361 IPASS 21,6m

58 Tasa de Respuesta (%) CR 12,2 PR 58,4 CR + PR 70,6 SD 19,3 PD 10,3 Rossel et al NEJM 2009 vol 361

59 Resultados por estado de mutación EGFR del INTEREST y otros estudios

60 INTEREST: Estudio fase III de gefitinib vs docetaxel en NSCLC pre-tratado Pacientes Edad 18 años Expectativa de vida 8 meses Enf. progresiva o recurrente luego de quimioterapia Considerados candidatos a QT con docetaxel 1 o 2 regímenes QT ( 1 platino) Performance status 0-2 Gefitinib 250 mg/día 1:1 randomización Docetaxel 75 mg/m 3 cada 3 semanas Endpoints Primario Análisis co-primario de Sobrevida global (OS) (no-inferioridad en todos los pcientes y superioridad en pacientes com número de copias del gen EFGR) Secundarios Sobrevida libre de progresión (PFS) Tasa de respuesta objetiva Calidad de vida Síntomas relacionados con la enfermedad Seguridad y tolerabilidad Kim E, 2008

61 Demografía (población ITT) Edad < 65 años Sexo femenino WHO PS 0 / 1 / 2 # Nunca fumador # 2 a - línea # Orígen asiático Adenocarcinoma # Desde el diagnóstico: <6 / 6-12 / >12 meses Refractario a platino previo / recibido # Refractario a paclitaxel previo / recibido / nada # Mejor respuesta a QT previa (CR+PR) / SD / PD Enfermedad localmente avanzada Gefitinib, % (N=733) / 58 / / 38 / / 45 9 / 9 / / 41 / Docetaxel, % (N=733) / 63 / / 37 / / 42 8 / 9 / / 39 / WHO = World Health Organization; CR = complete response PR = partial response; SD = stable disease PD = progressive disease; # 1 of the 6 stratification factors Refractaria = progresión en, o dentro, 3 meses de completar tratamiento con platino o taxol Kim E. Lancet 2008; 372:

62 INTEREST: se demostró la no inferioridad de gefitinib en relación a docetaxel en términos de sobrevida global Probablidad de sobrevida N Eventos Gefitinib (82.0%) Análisis primario Cox sin covariables HR (96% CI) = (0.905, 1.150) Concluyó la no inferioridad en al población global PP OS media (meses) Sobrevida 1-año % Docetaxel (81.1%) % 0.0 En riesgo : Gefitinib Docetaxel La no inferioridad se alcanza con el intervalo de confianza (IC) del 96% completamente por debajo del límite de NI pre especificado (1.154) Meses Kim E, 2008

63 INTEREST: como en IPASS, ORR difiere en pacientes EGFR mutados positivos y negativos Tasa de respuesta global (%) % Gefitinib Docetaxel EGFR M+ odds ratio (95% CI) = (1.23, ), p= % EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.63 (0.23, 1.74), p= % 9.8% (n=19) (n=19) (n=106) (n=123) Pacientes mutados positivos Pacientes mutados negativos 63 Odds ratio >1 implica mayor posibilidad de respuesta con gefitinib EFR población (evaluable para respuesta) Kim E, 2008

64 INTEREST: Igual que en IPASS, los patrones de PFS difirieron en pacientes EGFR mutados + Probabilidad de PFS Gefitinib EGFR M+ (n=19) Docetaxel EGFR M+ (n=19) EGFR M+ HR=0.16, 95% CI 0.05, 0.49 p= Tiempo desde la randomización (meses) M+, mutación positiva; M-, mutación negativa. Población evaluable para respuesta Kim E, 2008

65 INTEREST: No diferencia en PFS en pacientes EGFR mutados negativos Probabilidad de PFS Gefitinib EGFR M- (n=106) Docetaxel EGFR M- (n=123) EGFR M- HR=1.24, 95% CI 0.94, 1.64 p= Tiempo desde la randomización (meses) M+, mutación positiva; M-, mutación negativa. Población evaluable para respuesta Kim E, 2008

66 INTEREST: una revisión de pacientes EGFR mutados positivos y negativos Probabilidad de PFS Gefitinib EGFR M+ (n=19) Gefitinib EGFR M- (n=106) Docetaxel EGFR M+ (n=19) Docetaxel EGFR M- (n=123) EGFR M+ HR=0.16, 95% CI 0.05, 0.49 p= EGFR M- HR=1.24, 95% CI 0.94, 1.64 p= Tiempo desde la randomización (meses) M+, mutación positiva; M-, mutación negativa. Población evaluable para respuesta Kim E, 2008

67 Mut del EGFR en pacientes caucásicos y respuesta a ITK # ptes mut + ORR % Lynch Paez Pao Taron

68 Estado de mutación de EGFR y outcome clínico: revisión de literatura de estudios en NSCLC avanzado Se realizó una revisión de la literatura buscando mayor evidencia acerca de la eficacia en relación al estado de mutación EGFR Búsqueda en Medline de estudios clínicos: NSCLC (cualquier línea o tratamiento); prospectivo o retrospectivo; outcomes clínicos relevantes para estado de mutación EGFR; los datos duplicados fueron eliminados pacientes de 91 reportes literatura y 9 estudios clínicos de AZ de la base de datos 16 primera línea, 39 líneas pooled, 13 pre-tratados, 1 segunda línea y 22 de línea de tratamiento desconocida 2755 pacientes de estudios en países asiáticos (1380 M+) 1861 pacientes de estudios de países no asiáticos (473 M+) 625 pacientes de estudios de países mixtos o desconocidos (90 M+) Tasas de respuesta conjuntas calculadas por estado de mutación del EGFR, tratamiento, línea, y lugar de realización del estudio.

69 Consistencia entre líneas: Tasas de respuesta objetivas (pooled) en pacientes con mutación positiva del EGFR (revisión literatura y estudios AZ) ORR (%) ORR (%) Primera línea (n=299) pooled y líneas tardías (n=780) General (n=1466) 0 Primera línea (n=139) Pooled y posteriores (n=61) General (n=204) Gefitinib (n=1466) Pooled ORR 69% (95% CI 66% a 71%) Quimioterapia (n=204, doble quimio y agente simple) Pooled ORR 41% (95% CI 34% a 48%) 69

70 ORR (%) Consistencia entre regiones: Tasas de respuesta objetivas (pooled) en pacientes con mutación positiva del EGFR (revisión literatura y estudios AZ) Asian studies Non-Asian studies ORR 100 (%) Primera línea Pooled y posteriores (n=572 n=137) Gefitinib (n=1466) Pooled ORR 69% (95% CI 66% a 71%) General (n=1104 n=243) Primera línea (n=129 n=0) Pooled y posteriores (n=51 n=10) General (n=180 n=14) Quimioterapia (n=204, doble quimio y agente simple) Pooled ORR 41% (95% CI 34% a 48%) 70

71 Consistencia entre pacientes asiáticos y no asiáticos: estudios prospectivos, con una única rama de IRESSA en pacientes EGFRm+ ASIATICOS NO O-ASIATICOS Ref Sequist et al 2008 Cappuzzo et al 2007 Línea N mutaciones + recibiendo IRESSA RR (%) PFS media (meses) OS media (meses) 1 a 31 55% 9.2m 17.5m Mixta 24 62% - - Yang et al a 55 69% 8m - Tamura et al a 28 75% 11.5m - Sone et al 2007 Mezcla 17 59% 7.3m 18.9m Oshita et al 2006 Costa et al 2007 Mezcla 11 91% - - Metaanálisis 99 81% 7.7 to 12.9m > 15.4m Sequist et al 2008, Cappuzzo et al 2007, Yang et al 2008, Tamura et al 2008 Sone et al Oshita et al 2006, Costa et al 2007

72 Alguna de las mutaciones mas frecuentes presenta mas probabilidad de respuesta?

73 Mutaciones mas Frecuentes Chan S : EJC 42 (2006) 17-23

74 IPASS PFS en las Mut mas frecuentes del EGFR WCLC 2009 Abstrac B 9.5 (Mok T )

75 Tasa de Respuesta según Mutación del EGFR WCLCAbstrac B 9.5 (Mok T )

76 Beneficio de ITK con diferentes mutaciones PFS OS Rossel et al NEJM 2009 vol 361

77 Beneficio observable en las mutaciones mas frecuentes Mitsudomi Lancet :

78 Beneficio observable en las mutaciones mas frecuentes Maemondo M NEJM:(2010 ) 362:

79 Se puede predecir la respuesta por otro método? FISH? IHC?

80 ICH (+) %

81 Relación Fish / mut EGFR Mut Exon 19 Fish Status Pos Neg total L858R Mut Neg 58 (23%) % mut + son FISH neg Abstrac B 9.5 (Mok T )

82 Valor predictivo ( negativo ) del Kras mutado Suda Cancer Met review 2010: 29:49-60

83 Las mutaciones KRAS y EGFR son excluyentes Kosaka et al Cancer Research 64: (2004)

84 Kras EGFR EGFR Pham JCO )

85 Mutaciones del KRAS en NSCLC Gregory J :Proc Am Thorac Soc V

86 TEJIDO IPASS 35,6 % FIRST SIGNAL 31,1%

87 Estudios mas invasivos son mandatorios NNT EGFR ( NSCLC) 7-8 KRAS ( Colon ) 3 Her 2 Ca de Mama 5-6 Pircher Lung Cancer 2010 ( in press)

88 CONCLUSIONES La mutación del EGFR es el primer factor predictivo en cáncer de pulmón a no células pequeñas. La mutación del EGFR es más frecuente en adenocarcinomas / no fumadores/ mujeres y asiáticos. La evaluación del estado mutacional del EGFR debe ser considerada en todos los pacientes con diagnóstico de NSCLC.

89 CONCLUSIONES ll Los pacientes con mutación positiva del EGFR se benefician del tratamiento con gefitinib, independientemente de la raza. Es consistente a través de los estudios clínicos el beneficio en primera línea en pacientes con mutación del EGFR con el uso de gefitnib

90 Briggite Bardot Briggite Bardot Mikey Rourke Mikey Rourke EL PROBLEMA ES LA MUTACIÓN

91 GRACIAS.

92 Preguntas?