Objetivos del tratamiento. Tratamiento en pasos del asma en niños mayores y adolescentes. Curso de Asma en Niños

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2 Curso de Asma en Niños Tratamiento Objetivos del tratamiento El tratamiento del asma debe buscar que el paciente tenga: Mínimo de síntomas durante el día o la noche Necesidad mínima de medicamentos Limitación de la actividad física Función pulmonar normal (volumen espiratorio forzado en un segundo o VEF1 y flujo espiratorio pico o PEFR 80% o más del valor normal estimado). Tratamiento en pasos del asma en niños mayores y adolescentes Los niños con asma que continúan con síntomas mientras están en tratamiento con dosis bajas de corticosteroides inhalados se benefician de escalamiento de la terapia adicionando agonistas beta de larga duración (que deben emplearse siempre en combinación), aumentando la dosis de corticosteroides inhalados o agregando un antagonista del receptor de leucotrieno. Unos niños responden mejor a una estrategia y otros a otra por lo cual se requiere monitoreo regular y ajustar la terapia de manera individual. En muchos niños no se logra controlar el asma con dosis bajas de corticosteroides inhalados. Los pocos datos disponibles al respecto no sirven por inconsistentes para guiar a los médicos cómo tratar esos niños inadecuadamente controlados. Para tratar de esclarecer el problema investigadores estadounidenses diseñaron el Estudio BADGER (Best Add-on Therapy Giving Effective Responses) cuyo objetivo era evaluar la frecuencia de las respuestas diferenciales de tres tratamientos de pasos escalados (step-up) en niños con asma no controlada tratados con dosis bajas de corticosteroides inhalados. Los autores emplearon un diseño cruzado con una combinación de resultados (exacerbaciones del asma, días de control del asma y volumen espiratorio forzado en 1 segundo VEF1), diseño que permite determinar la probabilidad que uno de los tratamientos resulte en la mejor respuesta. Los investigadores también determinaron si características específicas de base podrían emplearse para predecir la respuesta al tratamiento escalonado por pasos. Estudio BADGER de la Red de Investigación y Educación de Asma en la Niñez (CARE), auspiciado por el National Heart, Lung and Blood Institute de Estados Unidos Los autores asignaron de manera aleatoria 182 niños (65% hombres) de 6 a 17 años de edad (promedio 10.8 años) con asma no controlada 34

3 Cursos ILADIBA con 100 µg de fluticasona dos veces al día, a uno de tres terapias escalonadas o por pasos en orden aleatorio durante 16 semanas: Aumento de corticosteroides inhalados: 250 µg de fluticasona dos veces al día. Escalamiento a agonista β de larga duración: 100 µg de fluticasona más 50 µg de agonista β de larga duración. Escalamiento a antagonista de receptor de leucotrieno: 100 µg de fluticasona dos veces al día más 5 o 10 µg de antagonista del receptor de leucotrienos. Noventa y ocho por ciento (98%) o 161 de 165 de los participantes en el estudio demostró mejoría significativa en el control del asma después de la adición de al menos una de las tres opciones (P<0.001). La respuesta al escalamiento a beta agonista de larga duración fue en general la mejor en comparación con las otras dos alternativas, pero muchos de los niños lograron la mejor respuesta con una de esas otras opciones. La mejor respuesta se observó en 40% de los pacientes al agregar el agonista beta de larga duración; en 30% al agregar el antagonista del receptor de leucotrienos y en 28% aumentando la dosis de corticosteroide inhalado. Usando regresión logística ordenada por rangos, la adición del beta agonista de larga duración tuvo una probabilidad dos veces y media mayor de producir la mejor respuesta. En síntesis, las tres modalidades de tratamiento tienen sitio en el manejo de niños con asma persistente no bien controlada en dosis bajas de corticosteroides inhalados. Escoger una opción debe ser decisión individualizada por el médico. Medidas y principios generales En el asmático alérgico la eliminación del agente o de los agentes ambientales causales o precipitantes es la medida más exitosa existente. A pesar de que ha gozado de popularidad, la inmunoterapia o desensibilización con alergenos, no ha demostrado eficacia alta en estudios controlados. Es aconsejable que los individuos alérgicos al polvo de ácaros empleen medidas preventivas de la exposición a tales alergenos. En las regiones húmedas se recomienda usar aire acondicionado con humedad por debajo de 50%; remover los tapetes; reducir el uso de muebles tapizados, de cortinas y juguetes blandos: emplear coberturas adecuadas sobre colchones y almohadas y lavar la ropa de cama cada semana en agua caliente (55º C). Otras medidas ambientales útiles incluyen la exterminación y control de las cucarachas; remover los gatos de la casa y combatir la humedad en el ámbito casero. 35

4 Curso de Asma en Niños No hay evidencia del beneficio de las medidas ambientales pero son lógicas. inhalada y parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa). Los pacientes asmáticos deben evitar exponerse al humo del cigarrillo, madera, estufas, hornos y chimeneas. Así mismo, deben evitar los beta bloqueadores, incluyendo agentes oftálmicos y evitar el consumo de aspirina y de AINEs si tienen historia de sensibilidad o si presentan pólipos nasales. Igualmente evitar el consumo de alimentos que contengan bisulfitos (papas procesadas, camarones, frutas secas, cerveza y vino) si son sensibles a esos elementos. En el niño con asma de aparente difícil manejo la estrategia más importante es retornar a lo básico y revisar desde el ambiente en el hogar y los factores potenciales de persistencia o exacerbación de la enfermedad y luego revisar en detalle la adherencia al tratamiento y la capacidad de manejo de los medicamentos, como los inhaladores. Finalmente, evaluar la respuesta real a un tratamiento adecuado. Cuando se encuentren fallas corregirlas y si no modificar el tratamiento Manejo con medicamentos Ruta de administración Se pueden emplear distintas vías de administración de fármacos para el tratamiento del asma: oral, Sin embargo, por sus ventajas, la vía inhalatoria es la de primera elección. Aunque, su principal inconveniente es la dificultad de la técnica de inhalación con los dispositivos inhaladores, especialmente en niños. Los más comunes son el inhalador presurizado (IP), el inhalador de autodisparo, el inhalador presurizado junto con la cámara de inhalación, los dispositivos de polvo y los nebulizadores. La principal desventaja del inhalador presurizado es que requiere una correcta coordinación entre la pulsación y la inhalación. Dentro de las ventajas de las cámaras espaciadoras están: Hacen innecesaria la coordinación pulsación e inhalación. Mejora la distribución y la cantidad de fármaco que llega al árbol bronquial. Reduce el depósito de partículas del fármaco en la boca y orofaringe. Disminuye la tos y la posibilidad de candidiasis oral que puede asociarse al uso de glucocorticoides inhalados. Disminuye la biodisponibilidad sistémica y el riesgo de efectos sistémicos. 36

5 Cursos ILADIBA Los inhaladores de polvo no requieren propelente. La técnica de inhalación es diferente a la de los IP, y es en general más fácil. Cada uno de los dispositivos tiene unas características propias que deben tenerse en cuenta en el momento de su prescripción, según la edad (Tabla 7). Medicamentos controladores Glucocorticoides inhalados Los glucocorticoides son los medicamentos antiinflamatorios disponibles más eficaces y potentes (Figura 6). Tipos de inhaladores Nombre Ventajas Desventajas Imagen Uso dosificador Pequeño, fácil de llevar. Es el más utilizado. Utiliza un contenedor de aluminio. Se debe coordinar la respiración para realizar correctamente la medicación. Parte de la medicación puede quedarse detrás de la lengua. dosificador con espaciador Son más fáciles de usar que el inhalador dosificador por sí solo. Gran porcentaje del medicamento llega a los pulmones. Debido al tamaño del espaciador se hace incómodo llevarlo consigo a todo lugar. Espaciador Espaciador de polvo seco Pequeño, fácil de llevar. No requiere respiración coordinada. Utiliza cápsulas para cada uso. No debe dejarse cerca de la humedad ya que el polvo puede compactarse. Parte de la medicación puede quedarse detrás de la lengua. Polvo Disco Disco Administra la medicación en forma de vapor líquido por medio de una máscara. Debido a su tamaño se hace incómodo llevarlo consigo a todo lugar. Nebulizador Nebulizador Nebulizador Es de fácil uso. Se recomienda para niños pequeños, bebés, y adultos mayores con dificultades de movilidad. Tabla 7. Tipos de inhaladores, ventajas y desventajas de cada dispositivo. 37

6 Curso de Asma en Niños Mecanismos de acción de los corticoides Corticoide Difusión simple Los glucocorticoides inhalados son la terapia controladora más efectiva, y son el tratamiento recomendado para el asma en niños de todas las edades. (Tabla 8). Núcleo Receptor citosólico Estudios en niños han demostrado la efectividad de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas para el control de los síntomas y la función pulmonar, en general los casos leves se controlan adecuadamente con estas dosis. Interacción con zonas específicas de ADN Algunos pacientes requieren dosis mayores para lograr un control adecuado del asma y proteger contra el asma inducida por el ejercicio. Sólo una minoría requiere tratamiento con dosis altas. Inhibición de transcripción de genes Citocinas 5- Lipooxigenasa Estímulos de transcripción de genes Lipocortina β adrenorreceptores Figura 5. Mecanismo de acción de los corticoides al modificar la expresión de diferentes genes, Figura desestimulando 6. Mecanismo procesos de inflamatorios. acción de los corticoides al modificar la expresión de diferentes genes, desestimulando los procesos inflamatorios. En niños mayores de 5 años, la terapia de mantenimiento con glucocorticoides controla los síntomas de asma, reduce la frecuencia de las crisis, el número de admisiones al hospital, mejora la calidad de vida, la función pulmonar y la hiperreactividad bronquial. Equivalencia de las Dosis de Corticosteroides Inhalados Medicamento Nivel de dosis diaria, µg Bajo Medio Alto Beclometasona CFC > > Beclometasona HFA > > Budesonida > > Ciclesonida > > Fluticasona > > Tabla Equivalencia de las dosis de corticosteroides inhalados. 38

7 Cursos ILADIBA El control de los síntomas y la mejoría de la función pulmonar se observa rápidamente (después de 1 a 2 semanas), aunque tratamientos prolongados se pueden requerir para lograr el mayor control de la hiperreactividad bronquial en algunos pacientes. Efectos secundarios En el crecimiento: El asma severa o no controlada afecta el crecimiento y la talla final. Estudios a corto y largo plazo han demostrado que el retardo en el crecimiento es dosis dependiente, no se ha reportado ningún efecto adverso clínica ni estadísticamente significativo sobre el crecimiento a dosis de 100 a 200 microgramo/día de glucocorticoides inhalados. Retardo en el crecimiento se puede presentar con el uso de dosis altas de glucocorticoides inhalados. En el hueso: No hay estudios que reporten aumento del riesgo de fracturas en niños recibiendo glucocorticoides inhalados. Los glucocorticoides sistémicos (orales o endovenosos) aumentan el riesgo de fracturas. Esto está relacionado directamente con el número de tratamientos recibidos. Sin embargo, no hay estudios prospectivos, que hayan hecho el seguimiento a niños con glucocorticoides inhalados hasta que el pico de densidad mineral ósea se haya alcanzado. En el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal: tratamiento con dosis diarias menores de 200 mg de budesonida o su equivalente no se asocia normalmente con supresión del eje en niños. Cataratas: el uso de glucocorticoides inhalados en niños no se ha asociado con el desarrollo de cataratas. Candidiasis oral y disfonía: los espaciadores reducen la incidencia de candidiasis oral. Modificadores de leucotrienos Los cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) producen muchos de los fenómenos críticos inherentes al asma (Figura 7). Los inhibidores de 5-lipooxigenasa (zileutón) disminuyen la síntesis de los leucotrienos al bloquear una enzima necesaria para su síntesis. Zileutón, el prototipo disponible del grupo de inhibidores de 5-lipooxigenasa, disminuye los síntomas nocturnos, pero es de eficacia limitada contra los ataque inducidos por alergenos. Los antagonistas del receptor de LTD4 (zafirlukast, montelukast y pranlukast). El perfil terapéutico y toxicológico es similar al de zileutón pero con una acción más prolongada lo que permite el uso en dosis de una o dos veces al día. Los modificadores de leucotrienos proveen beneficios en niños mayores de 5 años con asma persistente. 39

8 Curso de Asma en Niños Síntesis de Leucotrienos Bloqueo de síntesis por zileuton Fosfolipasa A2 Fosfolipasa A2 Ácido araquidónico Eosinófilo Ácido araquidónico Epóxido peptidasa Neutrófilo LD4 5 - lipooxigenasa 5 - lipooxigenasa LA4 LC4 LB4 Bloqueo de receptor por montelukast, zafirlukast y panlukast Receptor para leucotrieno cisteína Receptor LB4 Células de pared bronquial Figura 9. Esquema que ilustra la síntesis de leucotrienos y los diferentes puntos en donde actúan los inhibidores estos compuestos. Figura 7.de Esquema que ilustra la síntesis de leucotrienos y los diferentes puntos en donde actúan los inhibidores de estos compuestos. Proveen protección parcial contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio. Se ha observado que hay mejoría clínica y disminución de las crisis cuando se usan como tratamiento adicional en niños con asma mal controlada con dosis bajas de glucocorticoides. hipótesis del mecanismo de acción del salmeterol es que el grupo aromático se une fuertemente a un lugar próximo al receptor β2-adrenérgico y, mediante la movilidad que le confiere un átomo de oxígeno situado en la cadena lateral, la región β2-agonista interacciona intermitentemente con el receptor ejerciendo su efecto broncodilatador. Agonistas b2 inhalados de acción prolongada El uso principal de los agonistas β2 de acción prolongada en niños mayores de 5 años es como terapia combinada, en casos de asma mal controlada con glucocorticoides a dosis media. Salmeterol y formoterol son ejemplos de agonistas β2 de acción larga (9 a 12 horas). La 40

9 Cursos ILADIBA También se ha observado efectividad al usarla antes de realizar ejercicio vigoroso como dosis única. La monoterapia con agonistas β2 de acción prolongada se debe evitar y se recomienda el uso de productos combinados con glucocorticoides. Aunque se ha visto que los agonistas β2 de acción prolongada por vía oral, sirven para reducir los síntomas nocturnos del asma, no se recomienda su uso rutinario por el alto potencial de efectos secundarios, y de utilizarlos, se debe individualizar la dosis y monitorizar la respuesta y los efectos adversos. Teofilina teofilina se mantuvieron dentro del rango terapéutico ( mmol/l). Efectos secundarios: Los efectos más comunes son: anorexia, náusea, vómito y cefalea. También se pueden observar palpitaciones, taquicardia, arritmias, dolor abdominal y diarrea. Estos efectos se presentan principalmente cuando se están administrando dosis mayores de 10 mg/kg/ día. La sobredosis de teofilina puede ser fatal. Cromoglicato de sodio/nedocromil sódico Cromoglicato sódico y nedocromil sódico inhiben la degranulación de los mastocitos previniendo así la liberación de mediadores de la anafilaxis. La teofilina de liberación sostenida, un inhibidor de fosfodiesterasa, ha demostrado ser efectiva como monoterapia o combinada a los glucocorticoides orales o inhalados en mayores de 5 años con asma severa. Estudios han mostrado su efectividad sobre el placebo en controlar los síntomas diurnos y nocturnos y en mejorar la función pulmonar. Sin embargo la eficacia de la teofilina es menor que la demostrada por los glucocorticoides inhalados a dosis bajas. La mayoría de la evidencia acerca del uso de teofilina en niños se ha obtenido de estudios en los cuales los niveles plasmáticos de El cromoglicato/nedocromil sódico tiene un rol limitado en el tratamiento a largo plazo del asma en niños. Un meta-análisis concluyó que el tratamiento a largo plazo con cromoglicato sódico no es significativamente mejor que el placebo en el manejo del asma en niños. Otro estudio confirmó la superioridad de los glucocorticoides inhalados a dosis bajas sobre este en el manejo del asma persistente. Una dosis de cromoglicato o nedocromil atenúa el broncoespasmo inducido por el ejercicio o el aire frío. 41

10 Curso de Asma en Niños Medicamentos Aliviadores Agonistas β2 inhalados de acción rápida Los agonistas b2 de acción rápida son potentes broncodilatadores, ya que estimulan la relajación del músculo liso de la mucosa bronquial, estabilizan la membrana de los mastocitos y disminuyen la permeabilidad vascular de la microcirculación bronquial en la fase aguda. Son los broncodilatadores más efectivos disponibles para el tratamiento de las crisis asmáticas en niños. La ruta de administración preferida es la inhalada, ya que se logra broncodilatar de forma rápida y con menores efectos secundarios, que por la vía oral o endovenosa. También son efectivos en la protección del broncoespasmo inducido por el ejercicio, aunque por menor tiempo que los agonistas b2 de acción prolongada. Efectos secundarios: temblor, cefalea, palpitaciones y en algunos casos agitación, asociados principalmente con dosis altas. Anticolinérgicos Los anticolinérgicos no están recomendados en el tratamiento a largo plazo del asma en niños sino en las crisis asmáticas. Medicamentos combinados Estudio GOAL: Un grupo de investigadores de 44 países diseñaron y condujeron un estudio prospectivo de un año de duración, denominado GOAL (sigla del inglés Gaining Optimal Asthma control o Logrando Control Óptimo del Asma), que comparó la eficacia de dos tratamientos: fluticasona sola en dosis crecientes o en combinación con el beta- agonista de larga duración salmeterol. El objetivo era alcanzar control total de acuerdo con los criterios de la guía GINA (Global Initiative for Asthma/National Institute of Health). Los pacientes seleccionados tenían entre 12 y 80 años de edad, con historia de asma de un mínimo de 6 meses. Los resultados demostraron un control sostenido de la enfermedad con la combinación salmeterol/ fluticasona que virtualmente eliminó las exacerbaciones y logró control total en 41% de los pacientes en comparación con 28% de los pacientes tratados de manera regular con corticosteroide inhalado únicamente. El beneficio observado alcanzó significación estadística en cada uno de los tres grupos (Figura 8). En los pacientes que recibieron dosis bajas de corticosteroides inhalados, antes del estudio clínico, la diferencia fue de 44% versus 28% (p<0.001). Además, 69% de los pacientes en quienes se logró un control total durante el periodo de estudio permanecieron en esa situación al completar un año del experimento. 42

11 Cursos ILADIBA Figura 8. Proporción de pacientes que alcanzaron buen control de 12 a 44 semanas. Esa cifra de control persistente contrasta con 5% reportada en un estudio amplio de medición del impacto sobre la salud del asma bronquial. Los efectos adversos observados en el estudio GOAL son similares a los encontrados en otras investigaciones con corticosteroides inhalados, siendo los más comunes: candidiasis oral (3%), ronquera (3%) y dolor nasofaríngeo (1%). La combinación mencionada es una forma conveniente de tratamiento del asma crónica que funciona mejor en los casos menos severos. Algunos sostienen que la combinación potencia el efecto farmacológico de los componentes por separado. Tratamiento del Asma Estable Control del asma El asma es una de las enfermedades que además de presentar cada día una mayor incidencia y prevalencia entre la población general, afecta de manera más significativa la calidad de vida de quienes le padecen. 43

12 Curso de Asma en Niños Se recomienda que el tratamiento deba estar encaminado a controlar las manifestaciones clínicas de la enfermedad, incluyendo las pruebas de función pulmonar. Las guías del GINA recomiendan una clasificación del control del asma, para el seguimiento de los pacientes. (Tabla 9). No hay que olvidar que el asma es una enfermedad crónica que representa en la actualidad un reto serio de salud pública. Es necesario que los médicos tomen conciencia de sus obligaciones hacia los pacientes con asma, y ajusten sus patrones de práctica a los mínimos niveles internacionales sugeridos, tanto para el control de los síntomas, como para la prevención de las crisis. Clasificación del Control del Asma Características Controlada Parcialmente controlada (síntomas medidos cualquier semana) No controlada Síntomas diurnos Ninguno >2 veces a la semana Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana. Limitación de actividades Ninguno Cualquiera Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana. Síntomas nocturnos Ninguno Cualquiera Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana. Necesidad de tratamiento de rescate Menos de 2 veces a la semana Más de 2 veces a la semana Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana. Función pulmonar (FEP o VEF1) Normal < 80% predicho o mejor personal Tres o más manifestaciones de asma parcialmente controlada presente cualquier semana. Exacerbaciones Ninguna Una o más al año Una cualquier semana. Tabla 9. Clasificación del control del Asma Tabla 9. Niveles de gravedad clínica del asma. 44