APÓSITOS PARA LA CICATRIZACIÓN DE LAS ÚLCERAS VENOSAS DE LA PIERNA. Palfreyman SJ, Nelson EA, Lochiel R, Michaels JA RESUMEN

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1 APÓSITOS PARA LA CICATRIZACIÓN DE LAS ÚLCERAS VENOSAS DE LA PIERNA Palfreyman SJ, Nelson EA, Lochiel R, Michaels JA Fecha de la modificación más reciente: 22 de mayo de 2006 Fecha de la modificación significativa más reciente: 11 de mayo de 2006 Esta revisión debería citarse como: Palfreyman SJ, Nelson EA, Lochiel R, Michaels JA. Apósitos para la cicatrización de las úlceras venosas de la pierna (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). RESUMEN Antecedentes Las úlceras venosas de la pierna, a veces llamadas úlceras varicosas o por estasis, son una consecuencia del daño de las válvulas en las venas de las piernas, que provocan presión venosa elevada. Las úlceras venosas se caracterizan por un modelo cíclico de cicatrización y recurrencia. El tratamiento principal consiste en la aplicación de compresión, ya sea mediante vendas o medias de compresión. Los apósitos generalmente se aplican debajo de la compresión para contribuir a la cicatrización, dar comodidad y controlar el exudado. Las heridas se cicatrizan más rápido en un ambiente húmedo y se utilizan apósitos para absorber el exceso de líquido o retener el líquido en una herida que de otro modo estaría seca, a fin de lograr un "ambiente húmedo para la herida". Hay un gran número de productos de apósitos y tipos disponibles. No está claro si existen apósitos determinados que contribuyan a la cicatrización de las úlceras de las piernas. Objetivos Evaluar la efectividad de los apósitos para heridas para el tratamiento de las úlceras venosas de la pierna. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Heridas (Cochrane Wounds Group Specialised Register) (abril 2006), CENTRAL (número 1, 2006) y en otras bases de datos electrónicas (hasta abril 2005). Se estableció contacto con los fabricantes de productos de apósitos en busca de estudios no publicados. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios que evaluaron los apósitos para el tratamiento de las úlceras venosas de la pierna. No se impusieron restricciones en cuanto a fuente, fecha de publicación o idioma. La cicatrización de las úlceras fue la variable principal de evaluación. Recopilación y análisis de datos Los datos de los estudios elegibles fueron extraídos y resumidos por dos autores de forma independiente mediante una hoja de extracción de datos. Resultados principales Se identificaron 42 estudios controlados aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusión. Los principales tipos de apósito evaluados fueron hidrocoloides (n = 23), espumas (n = 6), alginatos (n = 4), apósitos de hidrogel (n = 6) y un grupo de apósitos variados (n = 3). En ninguna de las comparaciones hubo pruebas de que un tipo de apósito es mejor que otro en cuanto al número de úlceras cicatrizadas. Las pruebas actuales no indican que los

2 hidrocoloides son más eficaces que los apósitos simples de baja adherencia utilizados debajo de la compresión (9 ensayos; riesgo relativo para la cicatrización con hidrocoloide 1,09 [IC del 95%: 0,89 a 1,34]). Para otras comparaciones hubo pruebas insuficientes. Conclusiones de los autores El tipo de apósito aplicado debajo de la compresión no ha demostrado afectar la cicatrización de las úlceras. Para la mayoría de los tipos de apósitos no hubo datos suficientes como para establecer conclusiones sólidas, excepto para el hidrocoloide en comparación con un apósito de baja adherencia. El resultado del metanálisis no indica diferencias significativas en las tasas de cicatrización entre los apósitos hidrocoloides y los apósitos simples de baja adherencia cuando se los utiliza debajo de la compresión. Las decisiones con respecto a qué tipo de apósito conviene aplicar deben basarse en los costos locales de los apósitos y en las preferencias de profesionales o pacientes. Esta revisión debería citarse como: Palfreyman SJ, Nelson EA, Lochiel R, Michaels JA Apósitos para la cicatrización de las úlceras venosas de la pierna (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS No existen pruebas de que cualquier apósito de la herida sea mejor que un apósito simple para la cicatrización de la úlcera de la pierna. Hay muchas clases de apósitos que se utilizan para el tratamiento de las úlceras venosas, generalmente debajo de las vendas de compresión. No hubo pruebas de beneficio adicional asociado con los apósitos de la herida, con excepción de los apósitos simples, cuando se utilizan debajo de la compresión. No hubo pruebas de diferencia en las tasas de cicatrización entre otros apósitos, pero la mayoría de los estudios son demasiado pequeños como para permitir descartar las diferencias importantes. Los apósitos simples, no adhesivos, de bajo costo, deben utilizarse debajo del tratamiento de compresión a menos que tengan prioridad otros factores, como la preferencia del paciente. ANTECEDENTES La ulceración venosa de la pierna es considerada como una causa frecuente de morbilidad (Anand 2003; Phillips 1994) y calidad de vida reducida, (Persoon 2004) especialmente en la población anciana, debido a que su prevalencia aumenta con la edad (Graham 2003). La prevalencia de las úlceras venosas se ha calculado entre un 0,15% y un 0,3% dentro de la población del Reino Unido (NHS CRD 1997; Moffatt 2004), con tasas comparables en otros países (Margolis 2002a; Woodbury 2004). Existe una probable subestimación del grado real debido a notificación insuficiente (Phillips 1994). En el Reino Unido, el costo del tratamiento de una úlcera de la pierna no cicatrizada se estima en aproximadamente 1300 por año, según los precios de 2001 (Iglesias 2004). Los costos personales y económicos de la ulceración venosa de la pierna han estimulado el desarrollo de productos nuevos y servicios originales, como los consultorios especializados en úlceras de las piernas. En la actualidad, el tratamiento de compresión se reconoce ampliamente como el tratamiento principal para las úlceras venosas de la pierna (Fletcher 1997; Palfreyman 1998; Cullum 2001). Sin embargo, no existen pruebas claras acerca de los efectos de los apósitos colocados debajo de la compresión. Las úlceras venosas son el resultado de una serie compleja de eventos que se producen como consecuencia de la oclusión venosa o la insuficiencia valvular, y la posterior hipertensión

3 venosa superficial (Ertl 1993). La ulceración de la pierna se caracteriza por un modelo cíclico de cicatrización y recurrencia (Armstrong 1997a) con tasas de recurrencia de entre 45% y 70% un año más tarde (Moffatt 1995; Monk 1982; Lees 1992a; Callam 1985; Nelzen 1994). El tiempo de cicatrización de la úlcera puede ser muy prolongado y una minoría significativa de pacientes no logran una completa cicatrización de las úlceras o la logran luego de muchos años (Chase 1997; Moffatt 1995). Los experimentos en animales han demostrado que las heridas agudas se cicatrizan más rápidamente si la superficie de la herida se mantiene húmeda para prevenir la formación de una costra o escara dura (Winter 1963). Si el medio de la herida es húmedo sobrevivirá un mayor número de células necesarias para la reparación y regeneración tisular (un ambiente seco debajo de una costra o escara las mata), y las células proliferantes pueden migrar a través de una matriz húmeda (Winter 1963). Los apósitos para heridas se utilizan para regular la cantidad de humedad en la superficie de una herida. Si la herida exuda mucho, el apósito absorberá gran parte del exudado para prevenir que la piel alrededor de la herida se macere y descomponga. Si la herida pierde una pequeña cantidad de exudado, entonces el apósito lo retendrá en la superficie para mantener un ambiente húmedo. Las enfermeras y los médicos utilizan su criterio clínico para decidir si una herida exuda mucho o no, y que tipo de apósito conviene aplicar para mantener un "ambiente húmedo para la herida". Los apósitos son trozos de material, habitualmente fabricados de tela, que actúan como una superficie de contacto entre una herida y el medio externo (Wikipedia 2006). Se aplican para detener la hemorragia, para impedir que la herida se contamine con el ambiente externo y para evitar que la herida supure. Los apósitos pueden clasificarse según el material con el que están hechos (gasa de algodón, protectores absorbentes de alginato, etc.), y según su capacidad de limitar o permitir la pérdida de humedad de una superficie dada por la tasa de transmisión de vapor de agua (WVTR, por sus siglas en inglés). Sin embargo, esto sólo se refiere a la capacidad del apósito de transmitir el líquido si no hay capas/apósitos adicionales colocados sobre el mismo. No obstante, en el tratamiento de las úlceras de las piernas, el tratamiento principal, el tratamiento de compresión, también puede influir en la pérdida de líquido de las úlceras y en consecuencia, en el ambiente de la herida. Las capas de vendas utilizadas para aplicar compresión a una extremidad limitan la cantidad de pérdida de vapor de agua de la piel y la úlcera; por consiguiente, puede ser posible que un apósito seco y una venda de muchas capas mantengan un ambiente húmedo para la herida en virtud del efecto combinado del apósito y las capas de venda que previenen la pérdida de líquido de la úlcera (Wu 1997). Los apósitos generalmente se colocan sobre la úlcera antes de la aplicación de las vendas o medias de compresión con la intención de promover la cicatrización y evitar que las vendas se peguen sobre la herida. Sin embargo, debe establecerse si el tipo de apósito utilizado afecta la cicatrización de las úlceras. El apósito puede no otorgar beneficios adicionales en cuanto a la cicatrización una vez que se ha tratado la insuficiencia venosa subyacente mediante la aplicación de vendas/medias de compresión. Algunas personas con úlceras venosas no toleran la compresión y puede suceder que los apósitos tengan una mayor influencia sobre la cicatrización de la úlcera si no se utiliza compresión. Hasta ahora, no existen pruebas claras sobre la contribución de los apósitos a la cicatrización de las úlceras, ya sea con o sin tratamiento de compresión. Una consideración adicional es que los apósitos están en contacto con las heridas, a veces durante años, y posiblemente los materiales de los apósitos sean absorbidos a través de la piel abierta. Existe la posibilidad de que esta absorción dé lugar a irritación local, reacción alérgica o efectos sistémicos; por ejemplo, si el yodo se absorbe puede afectar la función tiroidea. Además, muchos apósitos son relativamente costosos con una diferencia de hasta seis veces en los costos unitarios por apósito (BNF 2003) entre los apósitos más costosos y los más económicos. Al considerar el tipo de apósito que tiene contacto directo con la úlcera, hay que tener en cuenta varias características. No se conoce la importancia relativa de estas características, pero los médicos pueden valerse de estos criterios en el momento de seleccionar un apósito. A continuación se enumeran los criterios que deben cumplir los apósitos

4 * Retirar el exceso de exudado de la superficie de la herida * Brindar un microambiente húmedo * Ser estériles y estar libres de contaminantes * No dejar restos del apósito en la herida * Reducir el dolor provocado por la úlcera * Ser fáciles de cambiar * No provocar reacciones alérgicas * Actuar como una membrana semipermeable * No provocar traumatismos al ser retirados y ser impermeables a microorganismos * Proporcionar un aislamiento térmico De las funciones de un apósito "ideal" (Turner 1979; Goldman 1992). Existen cientos de apósitos para heridas disponibles y numerosas maneras de clasificarlos en grupos; p.ej., por composición física o por descripción como pasivo, activo o reactivo, o por WVTR. El National Formulary Británico ha clasificado los apósitos en los grupos que se describen a continuación (BNF 2003). Debe señalarse que los distribuidores de apósitos pueden variar de un país a otro y que también pueden variar los nombres de los apósitos. Protectores absorbentes para recubrimiento de la herida Este grupo de apósitos incluye los apósitos simples no adhesivos, los apósitos viscosos tejidos (p.ej., N/A Dressing - Johnson and Johnson), los apósitos de tul y de gasa. Generalmente se presentan como almohadillas de algodón tejido que se aplican directamente a la superficie de la herida. A su vez, éstos pueden tener medicación (p.ej. apósito con povidona iodada o clorhexidina) o no (p.ej. apósito de gasa parafinada). Vendajes de película semipermeable El apósito consiste en una película transparente, generalmente con una base adhesiva, que se aplica sobre la herida. Estos apósitos son semipermeables y permiten cierto intercambio gaseoso pero son impenetrables para las bacterias (DTB 1991). Los ejemplos son OpSite (Smith & Nephew), Tegaderm (3M) y Bioclusive (Johnson & Johnson). Apósitos hidrocoloides Estos apósitos oclusivos contienen una matriz hidrocoloide con sustancias elastoméricas y adhesivas fijadas a una base de polímero (Cullum 1994). Al entrar en contacto con el exudado de la herida, el hidrocoloide absorbe el líquido y se licua generando así un medio húmedo que propicia la cicatrización de la herida (Smith 1994b). Estos apósitos son impenetrables para gas, bacterias y líquidos. Pueden dejarse en el lugar de la aplicación hasta siete días. Se ha comprobado que hay variación en su composición y efectividad (DTB 1991). Los ejemplos son Comfeel (Coloplast) y DuoDerm, conocido anteriormente como Granuflex (ConvaTec). Hidrogeles Consisten de un polímero de almidón y de hasta un 96% de agua. Tienen la capacidad de absorber el exudado de la herida o rehidratar según los niveles de humedad de la herida. Se suministran como hojas planas, un hidrogel amorfo o gránulos. Los ejemplos son Geliperm (Geistlich), IntraSite Gel (Smith & Nephew) y Vigilon (Bard). Los apósitos con gránulos absorben el exudado, los restos de la herida y los microorganismos mediante acción capilar ya sea en los gránulos o en la matriz entre los mismos. Requieren un apósito secundario para mantenerlos en su lugar. Los ejemplos incluyen Debrisan (Pharmacia & Upjohn). Apósitos de alginato Estos apósitos derivan de algas marinas y se presentan en forma de protector absorbente o cuerda fibrosa laxa. Se clasifican como hidrogeles en el British National Formulary (BNF 2003 ) ya que el apósito seco, fibroso reacciona con líquido de la herida para formar un gel. El gel provoca la creación de un ambiente húmedo para la herida que permite el intercambio gaseoso y proporciona una barrera para la contaminación (McMullen 1991; DTB 1991). Los ejemplos son Sorbsan (Maersk), Kaltostat (ConvaTec). Apósitos de espuma Estos apósitos absorben el exudado dentro de las células de espuma; por lo tanto, generan un ambiente húmedo mientras quitan el exceso de líquido de la herida y la piel. Los apósitos se

5 presentan en forma de hojas o bien pueden aplicarse como un líquido que se expande para llenar la cavidad de la herida. Los ejemplos son Lyofoam (Seton), Allevyn (Smith & Nephew) y Cavicare (Smith & Nephew). OBJETIVOS Determinar los efectos sobre la cicatrización de los apósitos para heridas utilizados en el tratamiento de las úlceras venosas de la pierna. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios (ECA) prospectivos que evalúan los apósitos en el tratamiento de las úlceras venosas de la pierna. Tipos de participantes Todos los pacientes con diagnóstico de úlceras venosas de la pierna independientemente del método de diagnóstico utilizado. Se excluyeron los ensayos que incluían a pacientes con heridas de otra etiología (p.ej. úlceras de decúbito, úlceras arteriales, úlceras venosas, úlceras mixtas arteriales y venosas, o úlceras de la pierna por diabetes) a menos que se informaran por separado los resultados de los pacientes con enfermedad estrictamente venosa. Se excluyeron los ensayos que evaluaban los agentes tópicos y el injerto de piel. Los injertos de piel están cubiertos en una revisión Cochrane (Jones 2000), y los agentes tópicos se resumieron en una revisión de HTA por Cullum Esta revisión actualiza la sección "Apósitos" de una revisión anterior (Cullum 1994). Tipos de intervención La intervención primaria fue cualquier apósito utilizado para contribuir a la cicatrización de las úlceras venosas. Para los propósitos de esta revisión, hemos categorizado los apósitos como: * Apósitos hidrocoloides * Películas semioclusivas * Hidrogeles * Apósitos de alginato * Apósitos con gránulos * Gasa húmeda a seca * Apósitos simples sin adherencia o de baja adherencia * Apósitos de espuma * Gasa parafinada / apósitos de tul * Gasa seca * Otros apósitos como vendajes adhesivos y otras superficies de contacto con la herida. Se resumirán todas las comparaciones entre todos los tipos de apósitos. A fin de estructurar las numerosas comparaciones que pueden realizarse con esta cantidad de tipos de apósito, y para tener en cuenta la proporción potencialmente alta de comparaciones entre los apósitos modernos, que quizá se contaran dos veces si sencillamente se resumen las intervenciones por tipos, se decidió, a priori, estructurar las comparaciones considerando inicialmente los apósitos hidrocoloides y todas las comparaciones que los incluyen, luego las espumas (y todas sus comparaciones), los alginatos (y todas sus comparaciones), los hidrogeles (y todas sus comparaciones) y luego otros apósitos. El tratamiento larvario se excluyó de esta revisión al igual que los preparados de piel periúlcera. Tipos de medidas de resultado Un ensayo tenía que presentar al menos una medida de resultado primaria para ser incluido en esta revisión.

6 RESULTADOS PRIMARIOS 1) Tiempo transcurrido hasta la cicatrización total de la úlcera o proporción de úlceras totalmente cicatrizadas durante el período del ensayo. La razón de tenerlo como la variable principal de evaluación es que la cicatrización completa de una úlcera es una variable principal de evaluación definitiva que tiene probabilidad de ser de interés primario para los encargados de tomar las decisiones (pacientes, médicos y gestores) y por consiguiente, debe ser la medida de resultado principal de cualquier tratamiento. 2) Tasas de cicatrización de las úlceras. Se incluyeron las tasas de cicatrización o los cambios en el tamaño de la úlcera expresados como un cambio absoluto o relativo en el área. Debe tenerse en cuenta que "tasas de cicatrización" son medidas de resultado provisionales en lugar de resultados definitivos. La relación entre tasa de cicatrización y la cicatrización completa de la úlcera todavía no se describió plenamente (Kantor 2000b). No se conoce si las reducciones en el área de la úlcera durante períodos cortos son invariablemente predictivas de la cicatrización completa de la úlcera. Cuando las medidas de resultado compuestas, como el "número de úlceras cicatrizadas o con mejoría", se informaron sin especificar el número de úlceras cicatrizadas o las tasas de cicatrización, estos estudios se excluyeron de la revisión. Para estar incluidos en la revisión, los documentos tenían que informar los datos brutos en suficiente detalle para permitir el cálculo del riesgo relativo, el odds-ratio o las diferencias de medias ponderadas. MÉTODOS DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Ver: métodos utilizados por el Cochrane Wounds Group Se hicieron búsquedas en el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Heridas (Cochrane Wounds Group) (abril 2006); Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL) número 1, 2006; MEDLINE ( ) EMBASE ( ) CINAHL ( ) British Nursing Index ( ) BIDS Science Citation Index (2005) El Registro Especializado del Grupo Cochrane de Heridas (Cochrane Wounds Group) se ha compilado mediante la búsqueda en las principales bases de datos de salud incluidas MEDLINE, CINAHL y EMBASE, y se actualiza regularmente a través de la búsqueda manual del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL). Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) vía The Cochrane Library (número 1, 2006), utilizando esta estrategia de búsqueda: 1. BIOLOGICAL DRESSINGS single term (MeSH) 2. dressing* 3. gauze* 4. hydrocolloid* 5. alginat* 6. hydrogel* 7. foam* 8. film 9. (#1 or #2 or #3 or #4 or #5 or #6 or #7 or #8) 10. LEG ULCER explode tree 1 (MeSH) 11. VARICOSE ULCER explode all trees (MeSH) 12. (leg near ulcer*) 13. (varicose near ulcer*)

7 14. (venous near ulcer*) 15. (#10 or #11 or #12 or #13 or #14) 16. (#9 and #15) También se emprendió el control de citas y se estableció contacto con los expertos en el campo de atención de heridas para preguntar acerca de los ensayos en curso y los publicados recientemente. No hubo restricciones en cuanto al idioma o la fecha de la publicación. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Se obtuvieron las versiones completas de los informes sobre los estudios identificados mediante la estrategia de búsqueda que definitiva o posiblemente cumplió los criterios de inclusión del título o el resumen. Dos autores que actuaban de forma independiente decidieron la inclusión o la exclusión de los ensayos. Se consideraron para su inclusión los ECA prospectivos que evaluaban los apósitos para el tratamiento de las úlceras venosas de la pierna e informaban una de las medidas de resultado primarias (cicatrización completa de la úlcera o tasa de cicatrización. Los desacuerdos en cuanto a la inclusión o exclusión se resolvieron por un tercer autor. Cuando faltaban datos, se contactó con los autores para que proporcionaran detalles adicionales. La calidad de los ensayos se evaluó sobre la base de los factores que habían demostrado minimizar el sesgo. Éstos fueron: 1. Comparabilidad de los grupos de tratamiento al inicio 2. Análisis de los resultados sobre una base de intención de tratar (intention to treat), definida como todas las personas que fueron asignadas a un grupo y analizadas en esta intervención grupal, independientemente de la intervención real utilizada 3. Compleción del seguimiento 4. El cegamiento y la objetividad de los evaluadores de resultados Un autor extrajo los datos con un formulario y un segundo autor los verificó. Se analizaron mediante Rev Man (4.2). Todo el análisis se realizó sobre una base de intención de tratar (intention to treat) con retiros y pérdidas durante el seguimiento que se supuso eran fracasos del tratamiento. Se calculó el riesgo relativo (RR) de cicatrización para cada estudio y cuando se compararon intervenciones similares en poblaciones similares, luego se consideró la posibilidad de calcular un RR global mediante el metanálisis. La heterogeneidad clínica se evaluó mediante el criterio clínico en la observación de las poblaciones, el tratamiento concomitante, los contextos y las medidas de resultado. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la prueba I 2 (los valores I 2 del 25% o menos se consideraron para indicar heterogeneidad baja y los valores del 75% o más se consideraron heterogeneidad alta - Higgins 2002) y la prueba de ji cuadrado (se consideró un nivel de significación de p < 0,1 para indicar heterogeneidad). A falta de heterogeneidad clínica y estadística, se utilizó un modelo de efectos fijos. A falta de heterogeneidad clínica pero ante la presencia de heterogeneidad estadística, se realizó un metanálisis de efectos aleatorios. Además, se realizó un análisis de sensibilidad para probar la solidez de los resultados. En presencia de heterogeneidad clínica, se realizó una revisión narrativa. Se realizó el análisis de subgrupos para analizar la influencia del tamaño del estudio sobre las conclusiones. Los análisis adicionales de subgrupos incluían los efectos de los apósitos en presencia o ausencia de compresión, el ocultamiento de la asignación y los efectos de los diferentes grupos de apósitos identificados anteriormente; es decir, hidrogel, tul, protectores absorbentes, espuma, película semipermeable e hidrocoloide. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

8 Se estableció contacto con 14 autores con respecto a la metodología, las medidas de resultado y el tipo de úlcera incluida en el ensayo. Tres autores respondieron. La información se utilizó para decidir sobre la inclusión o exclusión de la revisión. A continuación se muestran los estadios del proceso del metanálisis (Moher 1999) mediante la declaración QUOROM: se identificaron 254 citas que describían estudios potencialmente elegibles. se excluyeron 37 ya que aparentemente no eran ensayos controlados aleatorios sobre la base del resumen. Resultaron posiblemente pertinentes las citas a 217 documentos e informes, y los mismos se recuperaron para realizar una evaluación más detallada. De éstos, 21 eran publicaciones duplicadas. Por consiguiente, hubo 196 estudios potenciales disponibles para incluir en la revisión. 43 citas eran estudios no aleatorios 36 citas incluían úlceras de etiología mixta sin notificación independiente de las medidas de resultado de las úlceras venosas 6 citas evaluaron soluciones tópicas 5 citas evaluaron injertos de piel 7 citas compararon la bota de Unna (combinación de apósito y compresión) con un apósito. Los resultados de estos estudios tendrían posibles factores de confusión por cualquier compresión aplicada por la bota del Unna. Los ensayos de la bota de Unna se resumen en la revisión de vendas de compresión (Cullum 2001) 1 cita evaluó un aerosol dermoprotector 1 cita evaluó un sistema de venda que no es un apósito 5 citas evaluaron los tipos de heridas no venosas. Se obtuvieron 92 citas de ensayos controlados aleatorios que se recuperaron en su versión completa para inspección. A esta altura se excluyeron cuatro ensayos debido a fallas en el diseño o la notificación. Éstos eran ensayos cruzados (cross-over) sin notificación de la cicatrización en el punto de cruzamiento (cross-over) (3) y uso de varios apósitos (1). Se obtuvieron 88 citas que describían ensayos que evaluaban apósitos en úlceras venosas de la pierna. Se excluyeron 44 citas de ensayos porque no incluían las medidas de resultado primarias identificadas en el protocolo de revisión de la sección "Métodos"; es decir, tiempo de cicatrización, proporción de curaciones o tasa de cicatrización. La tabla de los estudios excluidos resume las razones de la exclusión y se hace referencia a estos estudios en la sección "Estudios excluidos" de la lista de referencias. Un total de 44 citas fueron elegibles para la inclusión y en la inspección se halló que dos ensayos estaban en curso. Estos dos estaban evaluando los apósitos que contienen plata en comparación con los apósitos que no contienen plata (ensayo VULCAN - Michaels) y los apósitos que contienen miel de Manuka (ensayo HALT - Jull). Por lo tanto, un total de 42 estudios cumplieron los criterios de inclusión incluyendo a 3001 personas. Éstos se realizaron en el RU (19), EE.UU. (3), Alemania (3), Francia (2), Italia (2), Suecia (2), Australia (1), Austria (1) Croacia (1), Finlandia (1), Países Bajos (1), Polonia (1), Sudáfrica (1), y Suiza (1). Cuatro ensayos fueron multinacionales: uno implicó al RU y a los EE. UU; uno Suecia, Dinamarca, RU y los Países Bajos; uno Suecia y Noruega; y uno Suecia y Dinamarca. Para una descripción detallada de los ensayos, ver tabla "Características de los Estudios Incluidos"

9 CALIDAD METODOLÓGICA (ver Tabla 01) La calidad metodológica de los ensayos se evaluó utilizando determinantes fundamentales de la calidad del ensayo identificada por el NHS Centre for Reviews and Dissemination (NHS CRD 1997) * Ocultamiento de la asignación * Comparabilidad de los grupos de tratamiento al comienzo del ensayo * Cegamiento de la evaluación de resultados * Análisis de los resultados sobre una base de intención de tratar (intention to treat) Además de estos factores también se evaluaron la adecuación del análisis estadístico y la validez externa del ensayo. Los ensayos que se consideraron de alta calidad proporcionaron criterios claros de inclusión/exclusión, describieron el método de asignación al azar y de cegamiento de la asignación de tratamientos, realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), recibieron grupos de tratamiento comparables al comienzo del ensayo y utilizaron medidas de resultado válidas. Los ensayos que se consideraron de alta calidad, es decir, que cumplieron todos los criterios, fueron Blair 1988b; Moffatt 1992a; Nelson 1995; Ormiston 1988 y Smith Además, otro ensayo (Callam 1992a) cumplió todos los criterios - no proporcionó detalles sobre el método de asignación al azar en el informe; sin embargo, la comunicación personal aclaró que esta información se ocultó (Nelson 2006). Ocultamiento de la asignación Sólo 11 ensayos (26%) mencionaron el método de asignación al azar (Andersen 2002; Blair 1988b; Bowszyc 1995; Groenwald 1984; Meredith 1988; Moffatt 1992b; Mulligan 1986; Nelson 1995; Ormiston 1988; Pessenhoffer 1992; Tarvainen 1988). De los estudios que proporcionaron detalles de las asignación al azar, seis estudios declararon que se utilizaron sobres cerrados (Andersen 2002; Blair 1988b; Groenwald 1984; Nelson 1995; Ormiston 1988; Tarvainen 1988). Los otros estudios incluidos en la revisión sólo declararon que la asignación de tratamientos fue "al azar". En cinco ensayos hay una unidad potencial del error de análisis ya que la unidad de asignación al azar fue la úlcera (cuatro ensayos: Arnold 1994; Blair 1988b; Caprio 1995; Taddeucci 2004) o la extremidad (un ensayo: Stacey 1997). Esto podría provocar que un único paciente aportara datos de más de una úlcera o extremidad y si esto ocurre, esta información se debe especificar en el análisis estadístico. Comparabilidad de los grupos al inicio La mayoría de los ensayos informa que los grupos de tratamiento fueron comparables en cuanto a los factores pronósticos que podrían afectar la cicatrización de las úlceras, como la edad, la duración de la úlcera y el tamaño inicial de la úlcera. Sin embargo, dado que una gran proporción de los ensayos tiene un tamaño pequeño de la muestra, no hay garantía de que las características pronósticas se hayan distribuido uniformemente entre los grupos de tratamiento. Los ensayos no informaron análisis ajustados que permitieran la consideración de los factores pronósticos desde el comienzo. Hubo una tendencia a utilizar valores medios para el tamaño inicial de la úlcera en algunos ensayos donde el valor más apropiado sería la mediana de tamaño de la úlcera, debido a la distribución asimétrica del área de la úlcera. Diez ensayos (Banerjee 1990; Caprio 1995; Franks 2003; Groenwald 1984; Hornemann 1987; Limova 2003; Lindholm 1994; Mulder 1995; Pessenhoffer 1992; Taddeucci 2004 proporcionaron detalles insuficientes sobre la comparabilidad inicial de los grupos. Medidas de resultado La mayoría de los ensayos (31/42, 74%) notificó el número total de úlceras cicatrizadas durante la duración del ensayo. Sin embargo, la duración de los ensayos varió entre cuatro y 52

10 semanas. El 26% (11/ 43) de los ensayos restantes sólo utilizó la tasa de cicatrización de la úlcera como una medida de resultado (Eriksson 1984; Groenwald 1984; Grotewohl 1994; Hornemann 1987; Lindholm 1994; Mulligan 1986; Pessenhoffer 1992; Scurr 1994; Skog 1983; Vin 2002; Vincent). Este hecho es problemático ya que la relación entre la tasa de cicatrización y el tiempo transcurrido hasta la cicatrización total de la úlcera es incierta, y este varía según el tamaño y la duración de la úlcera. Resulta particularmente problemático debido a la corta duración de estos ensayos, ya que las tasas de cicatrización de la úlcera pueden parecer más rápidas en determinados estadios de la cicatrización, dado que la granulación y contracción no provocarán cambios apreciables en el área a pesar de presentarse una cicatrización significativa de la herida. Por otro lado, la epitelialización puede ser rápida y las mediciones del cambio en el área de la herida tomadas en este estadio mostrarían una "tasa de cicatrización" alta. Además, si las heridas superficiales se están cicatrizando, entonces la epitelialización de las zonas de epidermis intacta alrededor de los folículos de la piel y las glándulas sudoríparas pueden jugar un papel importante en el cierre de la herida, y los cálculos de cambios en el área tomados por los cambios en el área circunferencial pueden subestimar la cantidad de epitelio nuevo que se está depositando. La mayoría de los ensayos (23/42) especificó el número de úlceras cicatrizadas y lo analizó sobre una base de intención de tratar (intention to treat). Ocho de los ensayos (Andersen 2002; Franks 2003; Freak 1992; Meredith 1988; Mulligan 1986; Ormiston 1988; Wunderlich 1991; Zuccarelli 1992) excluyeron del análisis los retiros posteriores a la asignación al azar. No se declaró claramente la justificación para no realizar un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis). Cálculo del tamaño de la muestra Sólo dos de los ensayos informaron un cálculo a priori del tamaño de la muestra (Moffatt 1992b; Nelson 1995). Moffatt 1992b también realizó un análisis post-hoc y especuló que tuvieron un tercio del tamaño de la muestra necesario para detectar una diferencia significativa entre las intervenciones. Sin embargo, lo que debe tenerse presente es que tales cálculos pueden ser engañosos debido al poder estadístico retrospectivo que disminuye a medida que aumenta el valor de p. Tras el análisis post hoc, la capacidad de los estudios incluidos de detectar diferencias clínicamente importantes en las proporciones de cicatrizaciones de las úlceras como estadísticamente significativas osciló entre un 15% y un 50%. Criterios de inclusión y de exclusión Ningún criterio de inclusión se informó para un 38% de los estudios (Backhouse 1987; Eriksson 1984; Freak 1992; Greguric 1994; Groenwald 1984; Grotewohl 1994; Hansson 1998; Hornemann 1987; Limova 2003; Mulder 1995; Ormiston 1988; Pessenhoffer 1992; Skog 1983; Smith 1994b; Taddeucci 2004; Vincent). También hubo una falta de información en algunos estudios con respecto a los criterios de inclusión/exclusión para la definición de úlcera venosa. RESULTADOS En la revisión se incluyeron 42 ensayos (59 citas) que incluían a 3001 participantes. Sin embargo, algunos ensayos utilizaron la extremidad o la úlcera como la unidad de asignación al azar de manera que en los ensayos se incluyó a un total de 3037 úlceras o extremidades. La mayoría (74%, 31/42) de los ensayos tenía 100 participantes o menos. De aquellos con menos de 100 participantes, el 50% (15/31) tenían menos de 50 participantes. Resultados del metanálisis El metanálisis para obtener resultados globales para el riesgo relativo (RR) de cicatrización total de la úlcera se obtuvo mediante un modelo de efectos aleatorios. El método de efectos aleatorios se utilizó porque permite heterogeneidad potencial del efecto del tratamiento entre los estudios incluidos en el metanálisis. Sin embargo, las conclusiones del análisis fueron las mismas cuando se compararon los resultados que utilizaron tanto el modelo de efectos fijos

11 como el modelo de efectos aleatorios, e incluso permitieron variaciones en la precisión entre ambos métodos. Se eligió el riesgo relativo en lugar del odds-ratio (OR) ya que el OR puede ser engañoso cuando las tasas de eventos son altas (> 30%)(Deeks 1998). Se probó la heterogeneidad potencial entre los estudios para utilizar el ji cuadrado con un nivel de significación de 0,1 (debido a la insensibilidad relativa de esta prueba). La estadística I 2 también se calculó para cada metanálisis, como lo muestra la proporción de variación entre los estudios debido a heterogeneidad en lugar de oportunidad. Se consideró que los valores I 2 del 25% o menos indicaban heterogeneidad baja, y se consideró que los valores del 75% o más indicaban heterogeneidad alta (Higgins 2002). Se realizaron análisis de sensibilidad de los resultados por unidad de asignación al azar, calidad y tamaño del ensayo a fin de probar la solidez de los mismos. No se hallaron influencias sobre los resultados para cualquiera de estos factores. No se pudo evaluar la repercusión de la ambulación ni de otros factores de pacientes ya que hubo una falta de información de estos datos. Los resultados globales se obtuvieron para varios tipos diferentes de apósitos y los mismos se detallan a continuación. Sin embargo, no se obtuvieron los resultados globales de los ensayos que compararon dos marcas diferentes de apósitos de espuma (Weiss 1996) o uno que comparó apósitos hidrocoloides y de colágeno (Caprio 1995) ya que hubo sólo un ensayo que podía incluirse dentro de cada comparación de grupos. Apósitos hidrocoloides Los apósitos hidrocoloides fueron el tipo más común de apósito evaluado con un total de 27 ensayos (60%) que compararon los apósitos hidrocoloides con otros tipos de apósito o diferentes tipos de apósitos hidrocoloides. Apósitos hidrocoloides en comparación con apósitos de espuma (cuatro ensayos: 311 personas)(ver Análisis 01.01) Los cuatro ensayos informaron el número total de úlceras cicatrizadas a las 12 semanas (Bowszyc 1995; Charles 2002; Banks 1996; Zuccarelli 1992). El metanálisis muestra un RR agrupado de 0,98 (IC del 95%: 0,79 a 1,22), lo que indica que no hay pruebas de una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cicatrización. No se detectó heterogeneidad (I 2 0%, ji 2 p = 0,07; p = 1,00). Apósitos hidrocoloides en comparación con apósitos de alginato (dos ensayos: 80 personas) (ver Análisis 02.01) Dos ensayos informaron el número de úlceras cicatrizadas (Scurr 1994; Smith 1994b). La duración del ensayo fue de seis semanas. El RR agrupado de la cicatrización de la úlcera para los apósitos hidrocoloides en comparación con los apósitos de alginato fue de 0,72 (IC del 95%: 0,15 a 3,42); es decir, no hay pruebas de una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cicatrización. Hubo una cantidad moderada de heterogeneidad (I 2 = 52%; Ji 2 p = 0,07; p = 0,15). Apósitos hidrocoloides en comparación con apósitos hidrocoloides (tres ensayos: 98 pacientes) (ver Análisis 03.01) Tres ensayos compararon diferentes tipos de apósitos hidrocoloides. El primero (Limova 2002) comparó Tegaderm y Duoderm, el segundo (Veraart 1994) comparó Comfeel y Duoderm (posteriormente llamado Granuflex), y el tercero (Vincent) comparó Duoderm (posteriormente llamado Granuflex E) y Comfeel. Ninguno de los estudios halló diferencias estadísticamente significativas entre cualquiera de los apósitos hidrocoloides, lo que podría haberse debido a que los ensayos no tienen el poder estadístico suficiente para detectar diferencias clínicamente importantes. Apósitos hidrocoloides en comparación con apósitos de baja adherencia (nueve ensayos: 928 pacientes) (ver Análisis 04.01)

12 Nueve ensayos compararon los apósitos hidrocoloides con los apósitos de baja adherencia. Un ensayo (Freak 1992) se excluyó del metanálisis porque no informó el número de personas cuyas úlceras se habían cicatrizado. Los ocho ensayos restantes (que asignaron al azar a un total de 792 personas) (Arnold 1994; Backhouse 1987; Blair 1988b; Hansson 1998; Meredith 1988; Moffatt 1992b; Nelson 1995; Smith 1992) se incluyeron en el metanálisis. Se detectó heterogeneidad significativa en esta comparación (I 2 = 46,6%; Ji 2 13,11; gl 7; p = 0,07). El RR agrupado fue 1,09 (IC del 95%: 0,89 a 1,34; efectos aleatorios), lo que sugirió que no había pruebas de una diferencia entre la proporción de personas curadas en el grupo de apósitos hidrocoloides en comparación con aquellas en el grupo de apósitos simples de baja adherencia. La exploración post hoc de la heterogeneidad indicó que hubo dos ensayos que parecían diferentes (Meredith 1988; Moffatt 1992b). Un ensayo (Meredith 1988) sólo incluyó úlceras pequeñas y, excluirlo del análisis, eliminó la heterogeneidad estadística (RR 1,02; IC del 95%: 0,89 a 1,17; I² 0%) pero no se observaron cambios en los resultados. El segundo ensayo reclutó a personas cuya úlcera no se había reducido en tamaño un 20% en el transcurso de 12 semanas o estaban abiertas durante al menos 24 semanas (Moffatt 1992b). Si se excluyen estos dos ensayos del análisis, se obtiene un RR de 1,0 (IC del 95%: 0,87 a 1,15; I 2 0%). En efecto, por consiguiente, el análisis de sensibilidad no cambió la conclusión de que no hay pruebas de una diferencia en la tasa de cicatrización entre los apósitos hidrocoloides y los apósitos simples de baja adherencia. Un noveno ensayo que incluía a 75 participantes no pudo incluirse en el metanálisis, dado que no informó la cicatrización completa de las úlceras (Freak 1992). La comparación de los apósitos hidrocoloides con los apósitos de baja adherencia tuvo más de 700 participantes e indica que los hidrocoloides no otorgan beneficios significativos sobre los apósitos simples de baja adherencia en cuanto a la proporción de úlceras completamente curadas, cuando se los utiliza debajo de la compresión. Apósitos de espuma Los apósitos de espuma se compararon con los apósitos de baja adherencia (tres ensayos: 253 pacientes) (ver Análisis 05.01) Hubo tres estudios dentro de esta comparación (Banerjee 1990; Callam 1992a; Pessenhoffer 1992). Sin embargo, Pessenhoffer 1992 no informó el número total de úlceras cicatrizadas y, por lo tanto, no se pudo incluir en el metanálisis. El RR global para los otros dos estudios fue 1,35 (IC del 95%: 0,93 a 1,94) sin heterogeneidad (I 2 = 0%). Este resultado indica que no existen pruebas de beneficio para los apósitos de espuma en comparación con los apósitos no adhesivos, aunque el amplio intervalo de confianza significa que las pruebas son consistentes con el apósito de espuma, que es 94% más eficaz que el apósito de baja adherencia (es decir, cicatriza aproximadamente el doble de úlceras) y éste es 7% menos eficaz. La incapacidad para incluir los tres estudios en el metanálisis también significa que el resultado de este metanálisis se debe analizar con cautela. Apósitos de espuma en comparación con apósitos de espuma alternativos (dos ensayos: 136 pacientes) (ver Análisis 06.01) Hubo dos estudios dentro de esta comparación (Andersen 2002; Weiss 1996). El primer estudio comparó el apósito de espuma no adhesivo Biatain más tratamiento de compresión (n = 58 pero sólo 53 incluidos en el análisis) con Allevyn y compresión (Andersen 2002). El segundo ensayo comparó el apósito de espuma Cutinova (n = 10) con el apósito de espuma Allevyn (n = 8), ambos con compresión (Weiss 1996). Ninguno de los ensayos halló una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de cicatrización entre los dos apósitos de espuma. No se agruparon los resultados dado que Allevyn se comparó con dos opciones de espuma diferentes.

13 Apósitos de hidrogel Hubo dos estudios dentro de esta comparación (Hornemann 1987; Tarvainen 1988). Tarvainen 1988 comparó el polvo de yodo de cadexómero (n = 14) con el polvo de dextranómero (n = 13). El segundo estudio (Hornemann 1987) comparó un hidrogel (Clinagel, n = 73) y la pasta Debrisan (n = 75). Sin embargo, informaron una reducción porcentual mediana en el área de la herida y no el número total de úlceras cicatrizadas. Un estudio (Tarvainen 1988) informó el número total de úlceras cicatrizadas y, por consiguiente, ningún metanálisis fue posible. Su estudio no informó diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en cuanto al número de úlceras cicatrizadas (yodo de cadexómero 7/14 curadas y polvo de dextranómero 5/13 curadas). Apósitos de hidrogel en comparación con apósitos de baja adherencia (dos ensayos: 134 pacientes) (ver Análisis 07.01) Hubo dos estudios dentro de esta comparación (Ormiston 1988; Vin 2002). El RR agrupado de cicatrización para los dos estudios fue 1,53 (IC del 95%: 0,96 a 2,42). No hubo heterogeneidad estadística (I 2 = 0%). Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los apósitos de hidrogel y los apósitos de baja adherencia, esta comparación no tiene el poder suficiente y hay gran incertidumbre en cuanto al resultado. Apósitos de alginato Estos estudios se incluyeron en las comparaciones con apósitos hidrocoloides. DISCUSIÓN Calidad de los ensayos incluidos - ver Tabla 01 La mayoría de los ensayos incluidos en esta revisión tuvo un tamaño de muestra pequeño (y, por consiguiente, baja capacidad para detectar diferencias clínicamente importantes) y fue de corta duración. Algunos de los ensayos identificados por esta revisión se informaron de manera deficiente, uno tuvo posible sesgo de selección (Mulligan 1986) al elegir la peor úlcera para la intervención activa. Estas cuestiones afectan la validez interna del ensayo. Invalidaría todo intento en la asignación al azar y también significaría que los resultados no serían generalizables. Hubo notificación deficiente de los ensayos, con una falta de descripción con respecto a la base del tamaño de la muestra, el método de la asignación al azar, los criterios de inclusión y exclusión, el cegamiento de la asignación y el cegamiento de la evaluación. Tamaño de la muestra Los tamaños de la muestra variaron de 13 a 200, el tamaño medio de la muestra fue 76 y la mediana 70. Sólo dos estudios informaron un cálculo a priori del tamaño de la muestra (Moffatt 1992a; Nelson 1995). Por consiguiente, se debe cuestionar la base estadística para los números dentro de los ensayos y no puede eliminarse la posibilidad de un error tipo 1 (con la conclusión de que existe una diferencia cuando no está uno) o error tipo 2 (con la conclusión de que no existen diferencias cuando está uno). La falta de ensayos grandes puede implicar el sesgo de publicación dado que hay pruebas de que este hecho afecta más a los ensayos pequeños que a los ensayos grandes, de tal manera que los ensayos positivos pequeños tengan mayor probabilidad de publicarse que los ensayos negativos o no concluyentes (Pogue 1998). En este contexto, es alentador el gran número de ensayos pequeños no concluyentes identificados para esta revisión. Si hay ensayos no publicados con resultados no concluyentes que hacen las mismas comparaciones que aquellos identificados en esta revisión, entonces podrían contribuir a los metanálisis. Debido al grado de uniformidad en los ensayos que informan un resultado positivo para una intervención "nueva", se podría suponer que existe cierto sesgo de notificación; a menos que las intervenciones

14 representen un claro beneficio y que las variaciones del tamaño del efecto calculado sean todas, por naturaleza, positivas. Sin registro anticipado de los ensayos es difícil garantizar que todos los ensayos se han ubicado. No se cuenta con ensayos suficientes para realizar un gráfico en embudo como una manera de detectar heterogeneidad en el tamaño del efecto con el tamaño de la muestra, y este hecho puede ayudar a detectar el sesgo de publicación. El agrupamiento de varios ensayos no concluyentes puede conducir a un resultado definitivo si los ensayos fueron simplemente demasiado pequeños como para detectar diferencias de importancia clínica o estadísticamente significativas. Otra consideración es si hay algún grado de acuerdo entre los ensayos grandes y pequeños, y si las diferencias en las conclusiones son clínicamente importantes. Los casos donde hay desacuerdos entre los ensayos grandes y pequeños tienden a ser aquellos donde ha habido una cantidad significativa de heterogeneidad entre los ensayos (Cappelleri 1996). Cappelleri 1996 definió a los ensayos como grandes o pequeños en función del número de participantes (> 1000) y el poder estadístico (80% de poder a un nivel del 5% de significación). Los ensayos que tenían menos de 1000 participantes se consideraron "amplios" si tenían suficiente poder estadístico como para detectar diferencias en el tratamiento. Si estos criterios se aplicaran a la serie de estudios identificado en esta revisión, entonces sólo uno de los ensayos se definiría como "grande" ya que todos tenían menos de 1000 participantes y sólo en Nelson 1995 se tuvo en cuenta el poder estadístico del ensayo. Moffatt 1992a realizó un cálculo del tamaño de la muestra, pero especificó que su tamaño de la muestra (n = 60) fue inadecuado, y que se necesitaría un ensayo con 180 pacientes para detectar una diferencia clínicamente importante en la cicatrización entre los apósitos. Sólo dos ensayos (Nelson 1995; Smith 1992) tuvieron un tamaño de la muestra suficiente para determinar diferencias clínicamente importantes entre los apósitos. Método de asignación al azar Hubo sólo cinco estudios (Andersen 2002; Blair 1988b; Nelson 1995; Ormiston 1988;Tarvainen 1988) que declararon el método de asignación al azar y el ocultamiento de la asignación. Los ensayos restantes declararon que los pacientes habían sido asignados "al azar". Esta falta de detalles en la notificación de los métodos del estudio se ha destacado como un problema (Schulz 1995). Hay pruebas que sugieren que la notificación metodológica inadecuada tiene una asociación con una sobrestimación de los efectos del tratamiento (Schulz 1996). Algunos ensayos utilizaron la úlcera o la extremidad como base para la asignación al azar en lugar del paciente. Este hecho no sería un problema si cada paciente tuviera sólo una úlcera, pero en los ensayos de úlceras de las piernas, este no es precisamente el caso. Entonces surge la pregunta acerca de cómo tratar las otras úlceras en el diseño del ensayo. Un método consiste en designar la peor úlcera como úlcera de referencia y tratar sólo esta úlcera con la intervención bajo consideración. Con este método, el número de úlceras equivaldría al número de personas asignadas al azar y el posterior análisis de las úlceras curadas o el tiempo de cicatrización serían relativamente más sencillos. Sin embargo, este método tendría menor probabilidad de ser de interés para los pacientes que están preocupados con el tiempo transcurrido hasta la cicatrización completa de la úlcera (es decir, de todas las úlceras). Otra opción sería que todas las úlceras de un paciente sean tratadas con la intervención y el seguimiento del paciente hasta que estén libres de úlceras. Otra forma de aumentar el poder estadístico de un estudio sería asignar al azar cada úlcera de un paciente a una de las intervenciones bajo consideración, pero si se realiza esta propuesta, el análisis estadístico debe tener en cuenta el hecho de que la unidad de asignación al azar es la úlcera y no el paciente. Los dos enfoques diferentes, de asignar al azar a la úlcera o asignar al azar al paciente, no pueden combinarse en un único análisis del ensayo, ya que resultaría en un error de la unidad de análisis. Cegamiento de la evaluación Hay una dificultad con el cegamiento de los participantes y los proveedores de tratamiento con respecto a los apósitos, ya que suelen ser notablemente diferentes en apariencia. En teoría no debe ser difícil asegurar un cegamiento adecuado de los evaluadores del tratamiento. En la