Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac Efectos sobre el dolor agudo postoperatorio

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1 !! Rev. Arg. Anest (2004), 62, 3: Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac Artículo de investigación clínica Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac Efectos sobre el dolor agudo postoperatorio Dr. *José García Dr. ***Pablo Castromán Dra. **Ana Schwartzmann Dra. **Natalia Basignani Dra. **Teresita Barrios Dr. **Cristian Perine RESUMEN: Antecedentes: La ketamina, por múltiples mecanismos, y el ketorolac, al disminuir la síntesis central y periférica de las prostaglandinas, se proponen como útiles agentes en un régimen de analgesia multimodal con posibles efectos anti-hiperalgésicos. Objetivo: Evaluar si el uso de ketorolac y ketamina durante el periodo pre e intraoperatorio es capaz de producir adecuada analgesia multimodal, disminuyendo el consumo postoperatorio de opiáceos. Diseño: Se realizó un estudio prospectivo, controlado, doble ciego, aleatorizado en dos grupos por sorteo previo. Población: El estudio se efectuó en pacientes sometidas a cirugía ginecológica abdominal programada, con anestesia general. Método: En un grupo (A) se realizó, previo a la inducción, bolos de ketamina y ketorolac seguidos de dos infusiones, hasta el cierre de la incisión hecha en la piel. El grupo control (B) recibió, además de la analgesia intraoperatoria con opioides, volúmenes equivalentes de suero. Durante las primeras 6 horas del postoperatorio se midieron el consumo de morfina y el dolor, con la escala verbal numérica (EVN). Resultados: Los pacientes del grupo A presentaron al inicio una EVN de 0, comparado con una EVN de 6 en el grupo B. El consumo total de morfina en el grupo A fue un 40% menor que el del grupo B. El máximo consumo horario de morfina se observó en la primera hora en ambos grupos, siendo un 43% menor en el grupo A. Conclusiones: La asociación de ketamina y ketorolac proporciona adecuada analgesia multimodal perioperatoria, evidenciada por valores de EVN menores y un menor consumo de morfina postoperatorio que en el grupo control. Multimodal analgesia with combination of ketamine and ketorolac. Effects on acute postoperative pain SUMMARY: Background: Ketamine, by multiple mechanisms and ketorolac, reducing peripheral and central prostanoids, are proposed as useful multimodal analgesic agents, with anti-hyperalgesic effects. Objective: To evaluate if the combination of ketamine and ketorolac in a multimodal analgesic regime improves postoperative pain control and have opioid sparing effect in the postoperative period. Design:This is a prospective, randomized, double blind and controlled study. Population: The subjects included in this study were patients scheduled for gynecologic surgery with general anesthesia. Method: In group A, bolus of ketamine and ketorolac followed by the respective infusions were Dolor postoperatorio Analgesia multimodal Palabras Clave Departamento y Cátedra de Anestesiología, Hospital de Clínicas. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. *Asistentes. **Residentes. ***Asistente y profesor Adjunto del Departamento de Fisiopatología, Hospital de Clínicas. Universidad de la República, Montevideo, Uruguay. Revista Argentina de Anestesiología

2 !!!! Artículo de investigación clínica administered until skin closure. In the control group (B), an equivalent volume of saline was added to the opioid intraoperative analgesia plan. Evaluation of pain intensity by the numeric verbal scale (NVS) and morphine consumption during the first six hours of the postoperative period was performed. Results: Patients in Group A had an initial NVS value of 0, compared with 6 in the control group. Patients in Group A had 40 % less postoperative morphine consumption than patients in Group B. The highest postoperative morphine consumption was observed in the first postoperative hour in both groups, being 43% lower in Group A. Conclusions: The administration of ketamine and ketorolac prior and during surgery is an effective multimodal analgesic regime, with an opioid sparing effect and lower NVS values in the postoperative period. Analgesia multimodal por administração de ketamina e ketorolac. Efeitos sobre a dor aguda pós-operatória. RESUMO: Antecedentes: A ketamina, por meio de diversos mecanismos, e o ketorolac, por diminuir a síntese central e periférica das prostaglandinas, são propostos como agentes eficazes em um regime de analgesia multimodal com possíveis efeitos anti-hiperalgésicos. Objetivo: Avaliar se o uso de ketorolac e ketamina durante o período pré e intraoperatório pode proporcionar adequada analgesia multimodal, diminuindo o consumo pós-operatório de opióides. Desenho: Foi feito um estudo prospectivo, controlado, duplo cego, aleatorizado em dois grupos sorteados. População: Pacientes submetidas a cirurgia ginecológica abdominal programada com anestesia geral. Método: No grupo (A) administrou-se, prévio à indução, ketamina e ketorolac em bolos seguidos de duas infusões, até o fechamento da incisão na pele. O grupo controle (B) recebeu, além da analgesia intraoperatória com opióides, volumes equivalentes de soro. Durante as primeiras 6 horas do pós-operatório foram medidos o consumo de morfina e a dor com a escala verbal numérica (EVN). Resultados: Inicialmente a EVN dos pacientes do grupo A era 0, e 6 a EVN do grupo B. O consumo total de morfina no grupo A foi 40% menor que o do grupo B. O máximo consumo horário de morfina aconteceu na primeira hora em ambos grupos, sendo 43% menor no grupo A. Conclusões: A associação de ketamina e ketorolac proporciona adequada analgesia multimodal perioperatória, evidenciada pelos valores de EVN menores e o menor consumo de morfina pósoperatório em comparação com o grupo controle. Postoperative pain Multimodal analgesia Dor pós-operatória Analgesia multimodal Key Words Palavras-chave Introducción La estimulación nociceptiva ocurrida durante la cirugía y luego de ella es capaz de sensibilizar estructuras del sistema nervioso central y periférico relacionadas con la generación y transmisión de la sensación dolorosa. Esta sensibilización se caracteriza por un aumento de la respuesta a los estímulos nociceptivos y no nociceptivos que se observa en el postoperatorio y clínicamente puede expresarse por hiperalgesia, alodinia, incremento de los requerimientos de opioides postoperatorios y, en algunos casos, aparición de dolor crónico posquirúrgico. Los mediadores implicados en esta respuesta son múltiples, incluyendo, a nivel periférico, las sustancias inflamatorias liberadas a nivel tisular por la injuria quirúrgica, y a nivel espinal, la estimulación de receptores N-metil -D-aspartato (NMDA) y la inducción de la enzima ciclo-oxigenasa 2 (COX 2) con producción medular de prostaglandinas. Estos mediadores, entre otros, son responsables de generar una alteración en el sistema de conducción de la transmisión nociceptiva que resulta en un estado de hiperexitabilidad neuronal 1,2. Si tenemos en cuenta estos conceptos, aquellas técnicas analgésicas que buscan prevenir el desarrollo de estos procesos deben ser iniciadas antes de realizar la incisión quirúrgica y mantenidas durante todo el período de estimulación nociceptiva, incluso durante el postoperatorio, debido a los fenómenos inflamatorios causados por la injuria 3. Otra posible explicación de este estado de hiperexitabilidad neuronal sería lo que algunos autores plantean como un rápido desarrollo de la tolerancia a los opioides habitualmente utilizados durante la anestesia, que si bien permiten excelentes condiciones de analgesia intraoperatoria podrían determinar 172 Volumen 62/ Número 3

3 Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac mayores requerimientos de morfina durante el postoperatorio 4-6. La analgesia anticipada o preventiva tiene sólidos fundamentos experimentales, en particular en modelos animales de nocicepción 7,8, pero no es clara en humanos, por tratarse de un escenario más complejo que puede inducir a falla en el diseño de los ensayos clínicos 3. Otro problema observado en dichos ensayos es la terminología aplicada para definir estas técnicas, no siempre clara, o los criterios de aplicación poco comunes, lo que dificulta la interpretación de los datos. La concepción moderna de analgesia postoperatoria incluye la utilización combinada de fármacos o técnicas analgésicas que, actuando por diferentes mecanismos de acción o sobre distintos niveles del sistema nervioso, permiten una analgesia más efectiva, esto es, mayor poder analgésico con menor incidencia de efectos colaterales. A esta estrategia de analgesia se la denomina multimodal o balanceada 9. En este estudio se propone el uso multimodal de ketamina y ketorolac administrados en la modalidad analgesia anticipada, es decir administrados antes y durante la injuria quirúrgica. La ketamina es un fármaco que actúa a nivel encefálico y espinal antagonizando los receptores de NMDA. Es por eso que en numerosos estudios se la ha considerado capaz de prevenir o atenuar los procesos que llevan a la sensibilización del sistema nervioso central, en particular en la médula espinal 10. Si bien existe una extensa bibliografía acerca de los efectos anti-hiperalgésicos de este fármaco, tanto en animales como en humanos, sus beneficios clínicos todavía se discuten 10. El ketorolac, por su parte, pertenece a la familia de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los cuales, actuando a nivel central y periférico, disminuyen la liberación de prostaglandinas. Los efectos anti-hiperalgésicos del ketorolac y el uso del mismo en la modalidad de analgesia anticipada han sido poco estudiados, siendo los resultados poco concluyentes Se realizó una búsqueda en Pub Med y Ovid sin que se encontrasen estudios que utilizaran esta combinación de fármacos administrados en un régimen multimodal previo y durante el acto quirúrgico. El objetivo de este trabajo fue estudiar si la asociación de ketamina y ketorolac constituye un eficaz régimen de analgesia multimodal, disminuyendo la intensidad del dolor postoperatorio y el consumo de opioides durante este período. El uso de analgésicos en un plan multimodal y con criterio preventivo o anti-hiperalgésico brindaría una mayor calidad de analgesia postoperatoria con menor número de intervenciones farmacológicas, menor estadía en sala de recuperación postanestésica y mejor calidad global del acto anestésico. Esto redundaría en una disminución de costos, tanto por el menor uso de analgesia postoperatoria como por la disminución de la morbilidad asociada a las repercusiones fisiopatológicas del dolor. Material y métodos Se realizó un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado. La inclusión de cada paciente en uno u otro grupo fue al azar, mediante sorteo previo. Los investigadores que realizaron el sorteo y prepararon los bolos e infusiones de los fármacos no participaron ni en el tratamiento anestésico de los pacientes ni en la recolección de datos; y quienes actuaron en dichas instancias desconocían el grupo de pertenencia de cada paciente. La muestra estudiada fue constituida por pacientes sometidas a cirugía ginecológica programada con abordaje abdominal y anestesia general. La misma se tomó de las pacientes ingresadas en el Hospital de Clínicas para dichas cirugías en el período comprendido entre mayo y septiembre del Se determinaron los siguientes criterios de inclusión: - Pacientes I y II de la clasificación de la American Society of Anesthesiologists (ASA) - Cirugía ginecológica de abordaje abdominal - Cirugía programada con anestesia general Se consideraron criterios de exclusión - Presentar contraindicaciones para el uso de ketorolac y/o ketamina - Cirugía laparoscópica. A todas las pacientes se les brindó información acerca del estudio durante la visita preanestésica obteniéndose el consentimiento informado. El siguiente protocolo de anestesia general fue utilizado en todos los casos: Se realizó premedicación con fentanilo intravenoso (i.v.) 1 a 2 µg/kg administrado 5 minutos antes de la inducción, y midazolam 2 mg i.v. En la inducción se utilizó tiopental 5 mg/kg. i.v., manteniendo la hipnosis con isoflurano a 1 MAC en oxígeno al 100%, con ventilación controlada y relajación muscular con atracurio 0,3 mg/kg. En ambos grupos de estudio se realizó fentanilo en bolos durante el acto quirúrgico conforme la necesidad, la que fue evaluada por criterios clínicos (presión arterial, frecuencia cardíaca). La reversión farmacológica fue realizada con neostigmina 2,5 mg y atropina 1 mg Los grupos establecidos fueron los siguientes: - Grupo A (grupo problema): Administración de un bolo de ketamina de 0,5 mg/kg en 5 ml de suero salino, 5 minutos antes de la inducción, seguidos de una infusión de 10 µg/kg/min junto con un bolo de ketorolac de 30 mg en 5 ml de suero realizada al mismo tiempo que la premedicación (antes de la incisión), y posterior infusión de ketorolac a 5 mg/hora. Ambas infusiones se discontinuaron al finalizar el cierre de la piel. Revista Argentina de Anestesiología

4 Artículo de investigación clínica - Grupo B (grupo control): Con la premedicación se realizaron 2 bolos sucesivos de 5 ml de suero salino 5 minutos antes de la inducción, seguidas de dos infusiones de suero salino de volumen equivalente al utilizado en el grupo A, de modo que el volumen de infusión horaria administrado fuera el mismo en ambos grupos. Las infusiones también se discontinuaron al cierre de la incisión quirúrgica. En el postoperatorio inmediato los pacientes fueron trasladados a la sala de recuperación postanestésica donde se estableció la monitorización habitual en dicha unidad (controles vitales, oximetría de pulso, ECG). La intensidad del dolor fue evaluada a través de la Escala Verbal Numérica (EVN), siendo los límites de la misma 0 sin dolor y 10 dolor insoportable. La evaluación fue realizada al ingreso del paciente a la sala de recuperación postanestésica, repitiéndose cada 10 minutos durante la primera hora y luego en forma horaria durante las 6 horas del control postoperatorio previamente establecido. Los requerimientos de morfina postoperatorio en miligramos fueron anotados en una planilla ad hoc durante dicho período. La administración de morfina fue realizada en bolos intravenosos de acuerdo con el valor de EVN observado. El dolor severo (EVN de 7 o mayor) se trató con bolos de morfina de 2 mg, y el de intensidad moderada (EVN de 4 o mayor) con bolos de 1 mg. Se registró en la planilla la aparición de complicaciones o efectos secundarios de los fármacos utilizados. La evaluación de la sedación se realizó utilizando la escala de Ramsay 14, que tiene la siguiente gradación: 1, paciente ansioso o agitado; 2, paciente cooperador, orientado y tranquilo; 3, paciente de ojos cerrados que responde al llamado; 4, paciente que responde adecuadamente al estímulo táctil y al llamado en voz alta; 5 paciente con escasa respuesta a los estímulos anteriores y 6, paciente sin respuesta. La presencia de alucinaciones, delirios y cualquier otro efecto psicoticomimético, así como cualquier complicación atribuible a los fármacos utilizados durante la estadía en sala de recuperación postanestésica, fueron anotados en la planilla de evaluación. El médico encargado de evaluar a la paciente en sala de recuperación postanestésica se mantuvo ciego en cuanto al grupo de pertenencia de cada paciente. El período establecido para la recolección de datos fue las primeras 6 horas del postoperatorio. Los datos discretos (EVN, Escala de Ramsay) se expresaron como la mediana y su rango, y los datos continuos como la media y el desvío estándar. Para el análisis estadístico del EVN y Escala de Ramsay se utilizó el test de Mann Whitney U, y para el análisis estadístico de los datos continuos el test de t para muestras independientes. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado en todos los casos de significación estadística. Resultados Se estudiaron un total de 30 pacientes (15 en cada grupo) que aceptaron participar en el estudio. El promedio de edad en el grupo A fue de 47 ± 11 años, y el del grupo B 44 ± 10 años, sin presentar diferencias estadísticamente significativas (test de t, p = 0,42). En la Tabla I se ilustra la distribución de las cirugías, donde se puede observar que en ambos grupos la duración de las intervenciones y la extensión de las incisiones fueron comparables, así como el grado de dolor que generaron. El consumo de fentanilo intraoperatorio promedio en cada grupo fue el siguiente: grupo A, 0,27 ± 0,07 mg, grupo B, 0,28 ± 0,07 mg, diferencia no significativa (test de t, p = 0,74). En la Tabla II y Fig. 1 se observan los valores de EVN y su evolución en el postoperatorio. El valor de la EVN al ingreso a la sala de recuperación postanestésica en el grupo A tuvo una mediana de 0 con un rango de 10, y en el B una mediana de 6 con rango de 10. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas, con un valor p = 0,049 utilizando el test de Mann Whitney U. Una hora después, el grupo A tuvo una EVN de 3 (mediana) con rango 10, y el grupo B una mediana de 5 con rango 4 (estadísticamente TABLA I Tipos de cirugías en los dos grupos estudiados Grupo A Grupo B Histerectomías 7 6 Wertheim Meiggs 3 4 Taylor 2 2 Fístula rectovaginal 1 1 Laparotomía exploratoria 1 1 Miomectomía abdominal 1 0 Embarazo ectópico 0 1 TABLA II Valores de EVN (mediana y rango) al ingreso a la sala de recuperación postanestésica y su evolución en el postoperatorio; grupos A y B. Inicio 1 o hora 6 ta hora Mediana Rango Mediana Rango Mediana Rango A B Volumen 62/ Número 3

5 Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac 10 Intensidad de Dolor * Inicial 1 Hora 6 Horas Grupo A EVN Grupo B Fig. 1. Intensidad de dolor postoperatorio medido por la Escala Verbal Numérica (EVN). El asterisco muestra diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p = 0,049, Mann Whitney U test). TABLA III Consumo total de morfina postoperatoria intravenosa (en miligramos) y consumo en la primera hora del postoperatorio en los grupos A y B. Consumo Consumo 1ª hora total Grupo A 4,8 ± 4,0 6,5 ± 5,4 Grupo B 8,3 ± 4,0 10,7 ± 5,6 10,7 ± 5.6 mg, es decir, 40% menos en el grupo A, diferencias estadísticamente significativas (p = 0,049, test de t). El máximo consumo horario de morfina se observó en la primera hora en ambos grupos, siendo en el grupo A: 4,8 ± 4,0 mg y en el grupo B: 8,3 ± 4,0 mg, lo que representa un 43 % menor en el grupo A, diferencias estadísticamente significativas (p = 0,017, test de t) (Fig. 2 y Tabla III). Con respecto a los tiempos de despertar, éstos fueron mayores en el grupo A (16 ± 8 minutos) que en el grupo B (10 ± 5 min); p = 0,024, Test de t. La sedación evaluada mediante la escala de Ramsay al ingresar a la sala de recuperación postanestésica fue de 3 en ambos grupos (ojos cerrados, responde al llamado) alcanzando los dos una mediana de 2 a la hora del ingreso (paciente de ojos abiertos, orientado, tranquilo y colaborador), valor que se mantuvo en el resto de la estadía en la unidad. Dos pacientes de cada grupo presentaron vómitos que cedieron fácilmente con metoclorpramida. Un paciente del grupo A presentó alucinaciones visuales breves al llegar a la sala de recuperación postanestésica, las que revirtieron en forma espontánea hacia la primera hora de control postoperatorio. No se observaron otros efectos indeseables o complicaciones del tratamiento en ninguno de los grupos estudiados. Fig. 2. Consumo de morfina postoperatorio en miligramos durante la primera hora y consumo total de morfina durante las 6 horas de control postoperatorio en sala de recuperación postanestésica. Los asteriscos muestran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p < 0.05, test de t). no significativo, p = 0,9). Los valores de EVN a las 6 horas no presentaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (0 en el grupo A, 1 en el grupo B, p = 0,8, test de Mann Whitney U). El consumo total de morfina en las seis horas de evaluación fue el siguiente: grupo A: 6,5 ± 5,6 mg, y grupo B: Discusión La asociación de ketamina y ketorolac administrada antes y durante la cirugía mostró un mejor control del dolor postoperatorio, evidenciado por valores de EVN menores y un menor consumo de morfina que el grupo control. Los pacientes tratados de esta manera mostraron, a la llegada a la sala de recuperación, un valor de EVN de 0 comparado con una EVN de 6 en el grupo control, en los cuales sólo se administró fentanilo. Este hallazgo merece por sí solo ser analizado. La analgesia intraoperatoria con fentanilo en bolos intravenosos administrados según las necesidades es la técnica de analgesia intraoperatoria más difundida entre nuestros anestesiólogos para las cirugías evaluadas en este traba- Revista Argentina de Anestesiología

6 Artículo de investigación clínica jo. Resulta claro que con esta técnica, por lo menos en nuestra muestra, no se logró eliminar el dolor postoperatorio inmediato, los cuales presentaron un dolor por lo menos moderado al ingresar a la sala de recuperación postanestésica. Este hallazgo contrasta claramente con lo observado en el grupo de pacientes tratados con la combinación de ketamina y ketorolac, los cuales ingresaron libres de dolor. Si bien resulta evidente que este resultado no se relaciona con un efecto anticipado o «preemptive» de la combinación de fármacos, nos muestra que la adición de éstos al plan habitual en una estrategia multimodal intraoperatoria es más eficaz que el uso monomodal de analgésicos. Esto podría fundamentar de por sí un cambio de modalidad en el tratamiento del dolor durante la cirugía. En un reciente estudio realizado en pacientes obesos mórbidos sometidos a cirugía de by-pass gástrico, Berd y colaboradores encontraron que un plan de analgesia intraoperatoria que combine múltiples fármacos no opioides, incluyendo ketamina, ketorolac, clonidina, sulfato de magnesio y metilprednisolona, es capaz de lograr mejores valores de EVN y menor consumo postoperatorio de morfina que cuando se realiza la analgesia intraoperatoria basada en fentanilo intravenoso (en un período de evaluación postoperatoria de 16 horas) 15. Este es el único artículo encontrado mediante una búsqueda bibliográfica a través de Pub Med en el que se utilizó la combinación de drogas propuesta en nuestro estudio. La utilización concomitante de otros fármacos, sin embargo, complica en algún sentido la comparación de los datos con los obtenidos en nuestro trabajo. En la muestra estudiada, el mayor impacto del tratamiento analgésico propuesto se ve durante la primera hora del postoperatorio, donde el dolor es más intenso y las intervenciones farmacológicas con morfina son más frecuentes en ambos grupos de pacientes. Sin embargo, en el grupo en el cual se incluyó la combinación de ketamina y ketorolac no solo se observó una menor intensidad de dolor postoperatorio sino que además el control del dolor fue más fácil y la frecuencia de uso de morfina inferior, comparado con el grupo control. Este resultado inicial puede fundamentarse en parte por un efecto residual de los fármacos, lo que podría explicar el menor consumo de morfina en la primera hora de control. Este hallazgo, por lo tanto, se debería fundamentalmente al efecto analgésico de los fármacos, más que a un presunto efecto anti-hiperalgésico o «preemptive». Otro hecho a destacar es que los mayores valores de EVN en el grupo control al inicio del período de evaluación generó la necesidad de una mayor administración de morfina en la primera hora, lo que explica el control del dolor en este grupo en las horas posteriores, determinando la forma descendente en la curva de valores de EVN en el grupo control. Sin embargo, si observamos la curva de EVN en el grupo en el cual se incluyó la combinación de ketamina y ketorolac, vemos que la misma parte de niveles bajos de EVN y tiene una tendencia ascendente hacia el final de la primera hora, sin alcanzar valores tan altos como los observados en el grupo control. Más significativo aún es el hecho de que esta tendencia es rápidamente revertida con la administración de morfina, y que el aumento de los requerimientos de este fármaco no logra aumentar el consumo global de morfina en el período de evaluación, cuando se lo compara con el grupo control. En otras palabras, las pacientes que recibieron la combinación de ketamina y ketorolac no solo llegan a la sala de recuperación libres de dolor, sino que, de aparecer éste en la evolución, es más fácil de controlar con la administración de morfina, con un menor consumo del fármaco. Este hallazgo sugiere que la asociación estudiada presentó efectivamente un efecto preventivo de los fenómenos que determinan la sensibilización central y periférica (efecto anti-hiperalgésico). Es interesante además la observación de que esta disminución en el consumo de morfina en el grupo estudiado es de alrededor de un 40 %, porcentaje similar al observado en aquellos trabajos que demuestran un efecto preventivo o antihiperalgésico, en particular de dosis bajas de ketamina, administradas antes y/o durante el acto qurirúrgico 10,16,17. Otra posible explicación de la reducción del consumo de opioides postoperatorio observado en el grupo que recibió ketamina y ketorolac durante la cirugía es un menor desarrollo de tolerancia aguda a los opioides. Se plantea que el uso de opioides de acción rápida durante la cirugía puede desencadenar un estado de tolerancia aguda a los mismos, lo que podría estar mediado por estimulación de los receptores de NMDA 4-6. En este sentido, la ketamina utilizada a bajas dosis durante la cirugía podría, al antagonizar estos receptores, atenuar este fenómeno, reduciendo los requerimientos de morfina en el postoperatorio 18. Cabe decir, sin embargo, que este interesante mecanismo de acción de la ketamina no ha sido aún comprobado en modelos humanos de dolor agudo postoperatorio. Es importante destacar que el tiempo de evaluación de seis horas establecido en nuestro estudio es el mínimo encontrado en los trabajos que evalúan los efectos preventivos de distintas técnicas analgésicas, que por lo general controlan estos efectos por períodos más prolongados, incluso durante varios días. El motivo por el cual se tomó un período de evaluación de sólo seis horas se debió a las características propias del funcionamiento de nuestro hospital. En primer lugar, las pacientes sometidas a cirugías ginecológicas evaluadas que no presentan complicaciones permanecen sólo algunas horas en la sala de recuperación, pasando luego a salas de internación general. Por lo menos en nuestro hospital, estas salas no ofrecen las condiciones de seguridad necesarias para continuar con el tratamiento con analgésicos opioides; además, la recolección fiel de los datos se hace dificultosa. El proyecto de creación de salas de dolor agudo para la internación de pacientes quirúrgicos luego de una breve estadía en la sala de recuperación permitirá en el futuro un mejor tratamiento del dolor postoperatorio y realizar evaluaciones más prolongadas de las técnicas analgésicas estudiadas. La estadía de nuestros pacientes en sala de recuperación por un período mayor al 176 Volumen 62/ Número 3

7 Analgesia multimodal con la asociación de ketamina y ketorolac utilizado en nuestro estudio hubiera generado trastornos de funcionamiento de esta unidad, imposibilitando la realización de este estudio. Otro problema observado en el diseño de aquellos trabajos que buscan demostrar efectos sobre la generación de la sensibilización es la terminología utilizada en la definición de las modalidades de analgesia. Recientemente Kissin revisó estas definiciones 3. El autor establece que «limited preemptive analgesia» (analgesia anticipada limitada) es la que se realiza antes de la incisión quirúrgica; «preemptive analgesia» (analgesia anticipada) la que se inicia antes de la cirugía y se mantiene hasta finalizar la misma, y «preventive analgesia» o analgesia preventiva, la practicada durante todo el período perioperatorio 3. Si seguimos estrictamente estas definiciones, la modalidad de administración de la combinación ketamina y ketorolac aplicada en nuestro estudio fue de analgesia anticipada, a pesar de que en ambos grupos la analgesia se continuó, monomodal, con opioides en el postoperatorio. El motivo por el cual dicha combinación no se extendió al período postoperatorio, optándose por el tratamiento sólo con morfina durante el mismo, fue el de utilizar el consumo o requerimientos de este fármaco como medida de la intensidad del dolor y de la respuesta a este fármaco en ambos grupos. A la luz de nuestros resultados, parece que una extensión de este trabajo sería aquel que incluya un grupo en el cual la combinación se administre durante todo el período perioperatorio. Sería interesante observar si mediante esta administración es posible evitar el repunte en los valores de EVN observados en el grupo de estudio luego de la primera hora, y si el consumo de morfina puede reducirse aún más con respecto al grupo control. Destacamos que la asociación utilizada en este estudio no presentó efectos colaterales remarcables en comparación con el grupo control, aunque debemos destacar que un paciente del grupo A presentó alucinaciones visuales que pueden estar vinculadas al uso de ketamina. Si bien estos efectos psicoticomiméticos están descritos como consecuencia de la utilización de dosis de inducción de ketamina, son raros cuando se utilizan dosis bajas como las seleccionadas para este estudio 10. En lo que se refiere a la sedación valorada con la escala de Ramsay, no se observaron diferencias significativas entre los grupos. Sin embargo, el grupo tratado con ketamina/ketorolac presentó tiempos de despertar más prolongados que el grupo control (16 min vs. 10 min). Si bien estas diferencias alcanzaron significación estadística, pensamos que desde el punto de vista clínico no tienen impacto. Conclusiones La asociación de ketamina y ketorolac constituye un eficaz régimen de analgesia multimodal, el cual, administra- do antes y durante la cirugía, proporciona un mejor control del dolor agudo postoperatorio con un menor consumo de morfina. La administración de estos fármacos extendida durante las primeras horas del postoperatorio, y una evaluación de la analgesia por un período más prolongado, permitirá, en estudios futuros, observar en forma más adecuada los posibles efectos anti-hiperalgésicos de dicho régimen. Bibliografía 1. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Inflammatory and neurogenic pain: new molecules, new mechanisms. BJA 1995, 75 (2): Svendsen F, Rygh LJ, Hole K, Tjolsen A. 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