Manejo de un caso de lupus neonatal con bloqueo cardíaco congénito, en embarazada con lupus eritematoso sistémico y nefropatía lúpica.

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1 CASO CLÍNICO Manejo de un caso de lupus neonatal con bloqueo cardíaco congénito, en embarazada con lupus eritematoso sistémico y nefropatía lúpica. Jaime Apara S 1, Cyntia Barquín P 2, Aníbal García Huidobro C 2, Ramón Almuna V 3, Gonzalo Masia L 4. RESUMEN El lupus neonatal, es un modelo de enfermedad autoinmune adquirida pasivamente, en aquellas madres con anticuerpos anti SSA/Ro y anti SSB/La específicos, que al atravesar la placenta, podrían dañar al feto. La manifestación clínica más importante y severa del lupus neonatal, es el bloqueo cardiaco congénito. Se presenta caso clínico, ocurrido en el Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, durante abril de 2010, en una paciente embarazada, portadora de lupus eritematoso sistémico y nefropatía lúpica, que desarrolló lupus neonatal, manifestado por un bloqueo cardiaco congénito, manejado con dexametasona. Palabras claves: Lupus neonatal, Bloqueo cardiaco congénito, dexametasona. SUMMARY Neonatal lupus is a model of passively acquired autoimmune disease in those mothers with antibodies to SSA / Ro and anti SSB / La specific cross the placenta that could harm the fetus. The most important clinical manifestation and severe neonatal lupus is congenital heart block. We present clinical case occurred in the Obstetrics and Gynecology Department, Hospital Dr. 1 Médico. Capacitante en Especialidad Obstetricia y Ginecología, Universidad de Chile, Campus Oriente, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse 2 Médico. Becado en Obstetricia y Ginecología, Universidad de Chile, Campus Oriente, Hospital Dr. Luis Tisné Brousse 3 Médico. Unidad Alto Riesgo Obstétrico, Servicio Obstetricia y Ginecología Hospital Dr. Luis Tisné Brousse 4 Interno. Facultad de Medicina. Campus Oriente Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné Brousse E mail: ramon.almuna@gmail.com 47

2 Luis Tisné Brousse, during April 2010, in a pregnant patient, carrier of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, which lupus neonatal development, manifested by congenital heart block, managed with dexamethasone. Key words: Neonatal lupus, congenital heart block, dexamethasone. INTRODUCCIÓN Es conocido que las mesenquimopatías constituyen una amenaza para el desarrollo de la gestación, siendo el lupus eritematoso sistémico (LES), una patología que aumenta el riesgo de morbimortalidad fetal. El lupus neonatal es un modelo de enfermedad autoinmune adquirida, en madres con anticuerpos anti SSA/Ro y anti SSB/La específicos, que atraviesan la placenta, aumentando la probabilidad de presentar daño fetal. La incidencia de lupus neonatal en fetos cuyas madres presentan anticuerpos anti Ro y anti La varía entre 1% a 5%. La manifestación clínica más importante y severa del lupus neonatal, es el bloqueo cardiaco congénito (BCC), siendo menos frecuente la cardiomiopatía, lupus cutáneo, enfermedad hepatobiliar y anormalidades hematológicas (trombocitopenia) 1. El BCC en un corazón estructuralmente normal, está invariablemente asociado con la presencia de anticuerpos maternos anti Ro. Esta asociación adquirida en forma pasiva se la diagnostica a través de la auscultación, ecografía o ecocardiograma y con mayor frecuencia entre la semana 18 a 24 de la gestación (52% de los casos) y sólo en el 24% después de las 24 semanas. Puede ser de primer, segundo o tercer grado, generando una significativa morbimortalidad 2. El riesgo estimado de presentar BCC en la descendencia de madres con anticuerpos anti Ro y LA (+) es de 1% a 5% y el tener antecedentes de un hijo con BCC, la probabilidad de que el próximo también lo tenga es entre 15% y 20%. Se han publicado casos de BCC en embarazos múltiples, con un solo feto afectado. Datos generales señalan una mortalidad cercana al 31% y de ellos 71% muere durante el primer mes de vida a causa de falla cardíaca, mientras que el 67% de los casos que sobrevive requiere uso de marcapaso 3. Los mecanismos de daño involucrados en el bloqueo cardiaco congénito en lupus neonatal no se conocen con exactitud, sin embargo, está totalmente aceptado que los anticuerpos maternos por sí solos, no son suficientes para originar compromiso cardiaco fetal, siendo necesarios otros factores: maternos, fetales, tisulares, humorales y/o ambientales. Probablemente el feto se desarrolla en forma normal, hasta que los anticuerpos IgG maternos anti Ro y anti La, atraviesan la placenta entre las semanas 6 a 11 de la gestación, no obstante la concentración fetal permanece baja hasta la semana 17, incrementándose a partir de la semana 24. Hay dos mecanismos probables que los anticuerpos afecten al corazón fetal, uno de ellos sería directo, por inhibición de los canales de calcio miocárdicos, mientras que en el otro los antígenos fetales intracelulares serían traslocados a la célula por apoptosis. Tempranamente se produce una cascada inflamatoria, y más tarde cicatrización y fibrosis del sistema de conducción fetal 2. A continuación se expone un caso clínico de embarazo en una paciente con diagnóstico previo de lupus eritematoso diseminado y nefropatía lúpica asociada, que evoluciona con lupus neonatal manifestado por BCC fetal detectado a la semanas de gestación. CASO CLÍNICO Paciente de 30 años, multípara de 1, con antecedentes de lupus eritematoso sistémico (LES) activo, nefropatía lúpica tipo IV, insuficiencia renal crónica etapa 3 e hipotiroidismo. En tratamiento con levotiroxina 100 µg/día, hidroxicloroquina 200 mg/día, prednisona 30 mg/día, nitrendipino 20 mg c/12 hrs, hidroclorotiazida 25 mg/día, Aspirina 100 mg/día, ácido fólico, sulfato ferroso y calcio. Inicia controles en la Unidad de Alto Riesgo Obstétrico (ARO) del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Luis Tisné Brousse, el día 15 de febrero de 2010, mientras cursa con embarazo de semanas de edad gestacional, donde destacan cifras tensionales elevadas (150/80 48

3 MANEJO DE UN CASO DE LUPUS NEONATAL CON BLOQUEO CARDÍACO CONGÉNITO, EN EMBARAZADA CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y NEFROPATÍA LÚPICA mmhg), dislipidemia mixta, estudio inmunológico positivo (anticuerpos anti-ro 128 y anti-la 150) y alteración de la función renal que se manifiesta con niveles de creatinina de 1,02 mg/dl, clearence de creatinina de 76,74 ml/min, nitrógeno ureico de 17 mg/dl y proteinuria de 24 horas de mg. En este control se decide agregar azatioprina 100 mg/día, disminución de dosis corticoidal a 15 mg/día y de nitrendipino a 10 mg cada 12 horas, así como suspensión de hidroclorotiazida, indicándose controles cada dos semanas. La ecografía del 30/03/10 indica gestación única viva de semanas de gestación, crecimiento adecuado y simétrico, peso estimado 331 g y bradicardia fetal mantenida, por lo que es derivada al Centro de Referencia Perinatal Oriente (CERPO) para evaluación. La ecotomografía realizada en esta Unidad a las semanas de edad gestacional, detecta bloqueo AV completo (frecuencia auricular 147 lat/seg, ventricular 63 lat/seg, cuatro cámaras y tractos de salida normales, sin insuficiencia tricuspídea ni signos de hidrops fetal, motivo por el cual se decide suspender prednisona e iniciar dexametasona 4 mg/día. El 05/04/10 se decide hospitalizar a la paciente con el propósito de completar estudio, objetivar el grado de actividad del LES y optimizar el tratamiento. Se descarta la asociación de un síndrome antifosfolípido con niveles de anticuerpos anticardiolipinas, anticoagulante lúpico y B2 glicoproteína negativos, se confirman anticuerpos antinucleares (ANA) y anti- ADN positivos y se constata la persistencia de anticuerpos anti-ro (128) y anti-la (123). Se controla la función renal con determinaciones de creatinina de 1,09 mg/dl, clearence de creatinina de 68,25 ml/ min y proteinuria de 24 horas de mg, evidenciándose un leve deterioro (Tabla 1). En cuanto al tratamiento, se decide cambiar, nitrendipino por nifedipino y se agrega hidroclorotiazida 25 mg/día. Evoluciona con buena respuesta clínica, por lo que se decide su egreso con indicación de control semanal en ARO. A las semanas de edad gestacional, presenta cuadro de aumento de la presión arterial (PA) (180/ 110 mmhg) asociado a un alza de peso cuantificada en 3 kg en el lapso de una semana y edema generalizado, lo que motiva su hospitalización. Se indica reposo absoluto y se realiza estudio de niveles de dímero D (686 ng/ml) y de antitrombina III, en rango normal, por lo cual se piensa en una descompensación de su patología de base más que en un cuadro de preeclampsia sobreagregada. Se agrega al tratamiento hipotensor, metildopa 250 mg cada 12 horas. Evoluciona satisfactoriamente, con cifras de PA que se mantienen en rango promedio de 140/90 mmhg y disminución de peso considerable estimada en 2 kg durante los cuatro días que permanece hospitalizada. Además presenta una disminución en la cuantificación de anticuerpos anti La (93,6), mientras que los niveles de anti Ro no se modificaron con respecto al valor anterior (Tabla 2). Durante control a las semanas de gestación se evidencia restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) con feto creciendo entre los percentiles 5 y 10 y con un peso estimado de 935 g. Se decide hospitalizar a la paciente y mantener conducta expectante con evaluaciones seriadas del bienestar Tabla 1. Evaluación de la función renal Edad gestacional Creatinina Clearence de Nitrógeno Proteinuria [semanas] (mg/dl) creatinina (ml/min) ureico (BUN) mg/24 horas ,02 76, ,09 68, Tabla 2. Comportamiento de anticuerpos anti-ro y anti-la durante el embarazo Edad gestacional [semanas] Anti-Ro Anti-La

4 fetal. Se utiliza para ello el perfil biofísico fetal (PBF). De forma paralela se detectan cifras de glicemia de ayunas y posprandiales elevadas que fueron manejadas y controladas con dosis bajas de insulina NPH. El control ecográfico a la semanas, muestra RCIU severo con feto creciendo entre los percentiles 2-3, con peso estimado de 992 g y con un índice de líquido amniótico normal (107 mm). Se evalua con PBF el cual resultó 8/8, manteniéndose conducta expectante. Cumplidas semanas de gestación en control con ecografía se detectan signos de insuficiencia cardiaca inicial con RCIU bajo el percentil 2 por que lo que se decide aumentar transitoriamente la dosis de dexametasona a 6 mg/día. Se pesquisa a las semanas, disminución de la percepción materna de movimientos fetales asociado a PBF que muestra un deterioro significativo de la condición fetal (2/8), por lo que se indica interrupción inmediata del embarazo por operación cesárea, obteniendo un recién nacido de sexo femenino, con peso de 980 g, talla 36 cm y Apgar 4-7. Recién nacido evoluciona con síndrome de distrés respiratorio secundario a enfermedad de membrana hialina que requiere de ventilación mecánica y surfactante, presentando buena respuesta. Sin embargo ECG muestra bloqueo ventricular con una frecuencia cercana a 40 latidos por minuto (lpm), que es apoyado con isoprotenerol, alcanzando frecuencia de 62 lpm. Ecocardiografía realizada a las 15 horas de vida evidencia signos de hipertensión pulmonar y ductus arterioso persistente (DAP) bidireccional requiriendo apoyo inotrópico. Se controla con hemograma que da cuenta de leucopenia y trombocitopenia severa (29.000). A las 23 horas de vida presenta hemorragia pulmonar y digestiva alta que se tratan con plaquetas y plasma fresco, luego de lo cual se inicia ibuprofeno para cierre del DAP, ya que presenta significativa repercusión hemodinámica. Comienza deterioro progresivo con compromiso multisistémico, que no responde a medidas de apoyo intensivo. La frecuencia cardiaca se mantiene en 60 a 65 lpm, quedando fuera de alcance de instalación de sonda o marcapaso externo por el extremo bajo peso. Evoluciona siempre grave, falleciendo al tercer día por falla multiorgánica. DISCUSIÓN El mejor tratamiento para el BCC es la prevención. Identificar las pacientes de alto riesgo (portadoras de LES, síndrome de Sjögren, enfermedad autoinmune no diferenciada, lupus neonatal previo y BCC en embarazos anteriores) y solicitar estudio de anticuerpos anti Ro y anti La, resulta fundamental. Lo ideal sería evaluar la actividad de la enfermedad autoinmune antes de la concepción si la paciente desea embarazarse. El reumatólogo debe informar a todas ellas su inmediato control en Unidad de Alto Riesgo Obstétrico tan pronto crean estar embarazadas. Se deben solicitar, entonces, anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico, B2 glicoproteína titulación de niveles de anticuerpos anti Ro/SSA y anti La/SSB, si son muy altos (> ), realizar plasmaféresis y/o administrar inmunoglobulinas, recordando que hay autores que asocian mayor nivel de anticuerpos a mayor incidencia de BCC. 4 Teniendo en cuenta que el BCC puede ocurrir dentro de una semana luego de un ritmo sinusal normal, resulta necesario realizar controles con ecocardiogramas seriados: semanal desde las 16 a 25 semanas de gestación y cada 2 semanas entre las 26 a 34 semanas de gestación. Este estudio debe dirigirse a la búsqueda de signos que podrían preceder la aparición del BCC, como son: modificaciones del intervalo PR, regurgitación tricuspídea, ecodensidad atrial, contracción atrial prematura y posible efusión pericárdica. 5 En esta paciente lamentablemente no se hizo seguimiento semanal con ecocardiograma, ya que, no acudió a los controles indicados. Se recomienda iniciar tratamiento con esteroides fluorados como la dexametasona, puesto que no son metabolizados por la placenta y pueden alcanzar la circulación fetal en su forma activa, por el contrario, los esteroides no fluorados como la prednisona sólo están recomendados para satisfacer indicaciones maternas, pero no para la prevención del BCC en madres con anticuerpos anti Ro/ La positivos. 6 El tratamiento con dexametasona no detiene la progresión del trastorno de la conducción, sin embargo, presenta efectos favorables en la prevención de la aparición de insuficiencia cardiaca e hidrops fetal 7. En las pacientes con feto con BCC se recomienda, en general, administrar agentes betaadrenérgicos con el fin de mejorar la bradicardia fetal (efecto no totalmente comprobado). En esta paciente no se utilizan por el alto riesgo cardiopulmonar, por tratarse de una gestante con síndrome nefrótico y edema generalizado (anasarca). Destaca la pérdida de peso de 15 kg a los 12 días posparto. Se esta evaluando el potencial efecto profiláctico de las inmunoglubolinas intravenosas en madres que 50

5 MANEJO DE UN CASO DE LUPUS NEONATAL CON BLOQUEO CARDÍACO CONGÉNITO, EN EMBARAZADA CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO Y NEFROPATÍA LÚPICA presenten hijos afectados con BCC en embarazos anteriores 8. Un estudio intentó determinar el efecto preventivo de la terapia con IGIV en el desarrollo de BCC en fetos de embarazadas de alto riesgo, utilizando una dosis de IGIV de 400 mg/kg cada 3 semanas por 5 veces, determinándose que el esquema usado no era efectivo para prevenir el desarrollo de BCC en madres de alto riesgo. 9 CONCLUSIÓN El BCC, es un cuadro irreversible, asociado a una alta morbimortalidad perinatal, por lo tanto, resulta importante realizar la prevención de éste en aquellas pacientes con factores de riesgo para presentarlo, ya que existen los métodos accesibles para hacerlo, generando diferencia en el pronóstico fetal. REFERENCIAS 1. MOTTA M, RODRIGUEZ-PÉREZ C, TINCANI A, LOJACONO A, NACINOVICH R, CHIRICO G. Neonates born from mothers with autoimmune disorders. Early Human development 2009; 85: FRIEDMAN M, RUPPEL A, GLICKSTEIN, BUYON G. Congenital heart block in neonatal lupus: The pediatric cardiologist s perspective. Indian Journal of Pediatrics 2002; 69: ERONEN M ET AL. Short- and Long-Term Outcome of Children With Congenital Complete Heart Block Diagnosed In Utero or as a Newborn. Pediatrics 2000; 106: CIMAZ R, BORGHI O, GEROSA M, BIGGIOGGERO M, RASCHI E, MERONI P. Transforming growth factor 1 in the pathogenesis of autoimmune congenital complete heart block: Lesson from twins and triplets discordant for the disease. Arthritis & Rheumatism 2006; 54 (1): CHUNG-HAN YANG, JI-YIH CHEN, SHIH-CHING LEE, SHUE- FEN LUO. Successful preventive treatment of congenital heart block during pregnancy in a woman with systemic lupus erythematosus and anti-sjögren s syndrome A/Ro antibody. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38: BRUCATO A. Prevention of congenital heart block in children of SSA-positive mothers. Rheumatology (Oxford) 200; 47(3): FESSLOVA V, VIGNATI G, BRUCATO A, DE SANCTIS M, BUTERA G, PISONI MP, CHIAPPA E, ACAIA B, MERONI PL. The impact of treatment of the fetus by maternal therapy on the fetal and postnatal outcomes for fetuses diagnosed with isolated complete atrioventricular block. Cardiol Young 2009; 19(3): BUYON JP, CLANCY RM, FRIEDMAN DM. Cardiac manifestations of neonatal lupus erythematosus: guidelines to management, integrating clues from the bench and bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5(3): PISONI CN, BRUCATO A, RUFFATTI A, ESPINOSA G, CERVERA R, BELMONTE-SERRANO M, SÁNCHEZ-ROMÁN J, GARCÍA- HERNÁNDEZ FG, TINCANI A, BERTERO MT, DORIA A, HUGHES GR, KHAMASHTA MA. Failure of intravenous immunoglobulin to prevent congenital heart block: Findings of a multicenter, prospective, observational study. Arthritis Rheum 2010; 62(4):