ARTÍCULO ORIGINAL RESUMEN

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1 ARTÍCULO ORIGINAL Fctores de riesgo pr el desrrollo de función retrdd del injerto en receptores de trsplnte renl de donnte fllecido y su impcto en l supervivenci de pciente e injerto Angélic Pérez-Gutiérrez,* Luis E. Morles-Buenrostro,** Mrio Viltobá-Chp,*** Ángeles Mendoz-De-l-Grz,** Olynk Veg-Veg,** Bernrdo Gbilondo-Pliego,*** Josefin Alberú*** * Deprtmento de Cirugí, ** Deprtmento de Nefrologí y Metbolismo Minerl, ***División de Trsplntes del Deprtmento de Cirugí, Instituto Ncionl de Ciencis Médics y Nutrición Slvdor Zubirán. Risk fctors in the development of delyed grft function in decesed donor kidney trnsplnt recipients nd their impct on ptient nd grft survivl ABSTRACT Bckground. Delyed grft function (DGF) is n erly compliction of kidney trnsplnt (KT) nd it is relted to higher incidence of cute rejection (AR) nd lower grft survivl. The incidence of DGF rnges from 2 to 29% in different series. Severl risk fctors for DGF hve been described, including inotropic use in the decesed donor, long cold ischemi time, crdiovsculr brin deth, ge > 55 yers, hypovolemi, previous trnsplnt, preformed ntibodies nd OKT3 use. Mteril nd methods. This study is retrospective cohort of the kidney trnsplnt recipients (KTR) of decesed donors from 199 to 29, t the INCMNSZ. We nlyzed the incidence of DGF, risk fctors ssocited to its development, nd ptient nd grft outcome. To compre the groups, we used χ 2 test or Student s t test for ctegoricl nd numeric vribles, respectively. Ptient nd grft survivl were clculted using Kpln-Meier method; p vlue <.5 ws considered sttisticlly significnt. Results. Dt from 15 KTR were nlyzed. DGF occurred in 21%, AR in 27%, grft loss in 15.2%. The only risk fctor ssocited to DGF ws brin deth due to vsculr disese (p =.28). Conclusions. Brin deth due to vsculr disese ws the only risk fctor ssocited to DGF. A non-significnt higher incidence of AR ws observed in ptients with DGF. Survivl ws significntly lower in ptients who developed DGF compred to those without DGF, nd it ws not relted to renl function. RESUMEN Antecedentes. L función retrdd del injerto (FRI) es un de ls complicciones temprns del trsplnte renl (TR) y se relcion con un myor incidenci de rechzo gudo (RA), sí como un menor supervivenci del injerto renl. L incidenci reportd de FRI oscil entre 2 y 29%. Múltiples fctores de riesgo hn sido socidos FRI: el uso de inotrópicos en el donnte, el tiempo prolongdo de isquemi frí, l muerte encefálic no trumátic (cerebrovsculr), edd myor 55 ños, ntecedente de hipovolemi en el receptor, trsplnte previo, nticuerpos preformdos nti-hla, uso de OKT3, etc. Mteril y métodos. Estudio de cohorte retrospectiv de los receptores de trsplnte renl (RTR) de donnte fllecido de relizdo en el INCMNSZ pr documentr l incidenci de FRI, fctores de riesgo socidos y desenlces del pciente y del injerto. Pr comprr los grupos se utilizó l prueb de χ 2 o t de Student pr vribles ctegórics y numérics, respectivmente. Se estimó supervivenci del pciente y del injerto medinte el método de Kpln-Meier; un p <.5 se consideró estdísticmente significtiv. Resultdos. Se nlizron los dtos de 15 receptores de TR. Del grupo totl, 21% desrrolló FRI; 27% tuvo rechzo gudo y 15.2%, pérdid del injerto. El único fctor socido myor incidenci de FRI fue l muerte cerebrovsculr del donnte. L mortlidd en los pcientes con FRI fue de 36.4% y en los pcientes sin FRI de 16.9%. Conclusiones. L muerte encefálic del donnte por enfermedd cerebrovsculr resultó como único fctor de riesgo pr desrrollo de FRI entre todos los incluidos en el nálisis de est serie. L myor incidenci numéric de rechzos gudos en los pcientes con FRI no difiere de lo informdo en l litertur. L supervivenci de los pcientes que desrrollron FRI fue significtivmente inferior y no se relcionó con l función renl. Revist Pérez-Gutiérrez de Investigción A, et l. Clínic Función / retrdd Vol. 65, en Núm. trsplnte 2 / Mrzo-Abril, renl de donnte 213 fllecido. / pp Rev Invest Clin 213; 65 (2): Versión complet de este rtículo disponible en internet: 19

2 Key words. Delyed grft function. Kidney trnsplnt. Decesed donor. Acute rejection. Grft survivl. Cold ischemi. Plbrs clve. Función retrdd del injerto. Trsplnte renl. Donnte fllecido. Rechzo gudo. Supervivenci del injerto. Isquemi frí. INTRODUCCIÓN L función retrdd del injerto (FRI) y el rechzo gudo constituyen dos de ls principles complicciones corto plzo del trsplnte renl y tienen grn impcto en l supervivenci del injerto corto y lrgo plzo. 1 Hy muchs definiciones de FRI, l más ceptd es: l necesidd de diálisis dentro de los primeros siete dís después del trsplnte. 1,2 Su incidenci es de 2 29% en los trsplntes de donnte fllecido. 3,4 Otrs definiciones no tn mplimente utilizds son: l existenci de oligonuri (< 5 ml/dí), o que l cretinin séric incremente, permnezc sin cmbios o disminuy < 3% pr el dí 7 postrsplnte. 5 L función lent del injerto se define como l flt de disminución de l cretinin séric en ls primers 24 h, pero sin necesidd de diálisis. 6 L FRI se consider un fll renl gud, de cus multifctoril, en l cul jueg un ppel fundmentl el dño por isquemi-reperfusión, el cul desencden un proceso inflmtorio que dñ ls céluls epiteliles de los túbulos renles. 3 Son muchos los fctores que se hn relciondo con l presenci de función retrdd del injerto y se pueden dividir en quéllos relciondos con el proceso de l procurción de los órgnos, sí como fctores prticulres del donnte y del receptor. Dentro de los fctores socidos l proceso de procurción se encuentr el tipo de solución de preservción y el tiempo de isquemi frí. Los fctores que incrementn l presenci de FRI relciondos con el donnte son: órgnos provenientes de donntes mrginles, muerte encefálic no trumátic, edd myor 55 ños, sobrepeso, sexo femenino, uso de inotrópicos y nivel de cretinin séric (CrS) > 1.5 mg/ml. 3,7-1 Los fctores de riesgo pr desrrollo de FRI que pertenecen l receptor son: hipovolemi, uso de lbúmin intropertori, hemodiálisis el dí previo l trsplnte, sobrepeso, número de trsplntes previos, tiempo en diálisis, nticuerpos nti-hla preformdos, uso de OKT3, trombofili, fug u obstrucción ureterl postrsplnte. 3,11 El 5% de los csos de FRI se recupern en los primeros diez dís después del trsplnte. 12 L presenci de función retrdd del injerto se relcion con myor número de rechzos gudos Yrlgdd, et l. encontrron que los pcientes con FRI tienen un incidenci de rechzo gudo de 49% comprd con 35% en quellos pcientes sin FRI. 16 En lguns series, l FRI se h socido un reducción de l supervivenci del injerto de hst 4%. 1,8,17 OBJETIVO Conocer l incidenci de FRI en los receptores de trsplnte renl de donnte fllecido en el Instituto Ncionl de Ciencis Médics y Nutrición Slvdor Zubirán (INCMNSZ) durnte ls últims dos décds, los fctores relciondos con su desrrollo, el impcto que estos eventos ocsionron en l frecuenci de rechzos gudos y en l supervivenci del injerto y del pciente. MATERIAL Y MÉTODOS Se relizó un estudio de cohorte retrospectiv de los pcientes receptores de trsplnte renl de donnte fllecido de , relizdos en el INCMNSZ. L informción requerid pr conformr l bse de dtos pr el nálisis de este estudio fue obtenid del Registro de pcientes con trsplnte renl del Deprtmento de Trsplntes y de los expedientes clínicos de los pcientes. Los dtos recbdos de cd pciente incluyeron: edd, sexo, cus de l enfermedd renl crónic, tiempo en diálisis pretrsplnte, histori de hipertensión rteril, hiperlipidemi, crdioptí isquémic; utilizción de mins vsopresors y de hipotensión trnsopertori, sí como tipo de terpi de inducción (nticuerpos monoclonles nti-cd25: bsiliximb/dclizumbb, o terpi de depleción linfocític: timoglobulin) y el tiempo de isquemi frí, definido como el tiempo trnscurrido desde el inicio de l infusión de solución de preservción hipotérmic en el donnte hst el momento de l revsculrizción del injerto en el receptor. L obtenid de los donntes consistió en: edd, sexo, cus de muerte encefálic. Adicionlmente se recbó, en los csos en que estuvo disponible, l informción sobre el tipo de solución de preservción utilizd durnte l procurción de órgnos: UW (University of Wisconsin = Vispn) o Custodiol (HTK). L informción de los donntes se obtuvo de los registros del Estudio Colbortivo de Trsplntes (CTS) procedentes del INCMNSZ. 11 Pérez-Gutiérrez A, et l. Función retrdd en trsplnte renl de donnte fllecido. Rev Invest Clin 213; 65 (2):

3 Los desenlces primrios evlur fueron: el desrrollo de función retrdd del injerto (FRI) (definid como l necesidd de diálisis en los primeros siete dís postrsplnte), l pérdid de función del injerto [determind por un ts de filtrción glomerulr clculd por l fórmul de MDRD (modifiction of diet in renl disese) < 15 ml/min] o l necesidd de terpi sustitutiv permnente, sí como l supervivenci del pciente. Adicionlmente se compró el número de rechzos gudos corrobordos por biopsi, ls cules fueron relizdos por disfunción renl. Pr el nálisis se utilizó estdístic descriptiv con medids de tendenci centrl y dispersión según l distribución de ls vribles. Ls comprciones entre los grupos se relizó medinte prueb χ 2 pr proporciones y t de Student o U de Mnn-Whitney pr vribles continus. Se usron curvs ROC pr buscr un punto de corte del tiempo de isquemi que se relcionr con el desrrollo de FRI. Se estimó l supervivenci medinte el método de Kpln-Meier. Un p <.5 se consideró estdísticmente significtiv. RESULTADOS De enero de 199 diciembre de 29 se relizron 133 trsplntes de donnte fllecido; se excluyeron del nálisis 28 csos: 24 csos debido que crecín de dtos completos en el expediente y fue imposible conocer si tuvieron FRI. Los otros cutro csos presentron: trombosis de l rteri renl con pérdid del injerto en los primeros tres dís postrsplnte; (1) rechzo hipergudo con pérdid inmedit del injerto; (1) trsplnte simultáneo páncres-riñón; (1) el último cso fue excluido Cudro 1. Crcterístics bsles de los pcientes, seprdos por grupo corde con l presenci o usenci de función retrdd del injerto (FRI). Vrible Con FRI, n = 22 (%) Sin FRI, n = 83 (%) p Edd del receptor en ños (medi ± DE) 42 ± ± 1.15 Receptor msculino 11 (5) 39 (47).991 Edd del donnte en ños (medi ± DE) 37 ± ± 14.8 Donnte msculino 13 (59.1) 49 (59) 1. Etiologí de IRCT Dibetes 4 (18.2) 6 (7.2).251 Lupus eritemtoso sistémico 3 (13.6) 6 (7.2).598 Glomerulonefritis 3 (13.6) 16 (19.3).764 Pérdid de injerto previo () 4 (4.8).577 Otrs 5 (22.7) 21 (25.3).977 Desconocid 7 (31.8) 3 (36.1).899 Trsplnte renl nticipdo 1 (4.5) 3 (3.6).671 Meses en diálisis, medin (mínimo-máximo) 53.2 ( ) 51.5 ( ).87 Hipertensión rteril 19 (86.4) 61 (73.5).328 Crdioptí isquémic 2 (9.1) 6 (7.2).672 Dislipidemi 9 (4.9) 31 (37.3).953 Muerte del donnte por trum 5 (22.7) 44 (53.).22 Muerte del donnte por EVC 14 (63.6) 29 (34.9).28 Otrs cuss de muerte o desconocids 3 (13.6) 1 (12.).871 Solución de preservción UW (n = ) 1 (45.5) 4 (51.3).99 Solución de preservción HTK (n = ) 12 (54.5) 38 (48.7).623 Isquemi frí > 18 h (n = 13) 12 (57.1) 58 (71.6).313 Hipotensión trnsopertori (n = 87) 4 (19) 17 (25.8).739 Amins trnsopertoris (n = 86) 4 (19) 12 (18.5) 1. Sin inducción 12 (54.5) 57 (68.7).322 Bsiliximb () 3 (3.6) 1. Dclizumb 8 (36.4) 22 (26.5).519 Timoglobulin 2 (9.1) 1 (1.2).29 n: En vribles donde el totl de csos nlizdos difiere por flt de informción, se especificó el número de csos nlizdos pr dich vrible. DE: desvición estándr. IRCT: insuficienci renl crónic terminl. EVC = enfermedd vsculr cerebrl. UW: solución de l Universidd de Wisconsin. Pérez-Gutiérrez A, et l. Función retrdd en trsplnte renl de donnte fllecido. Rev Invest Clin 213; 65 (2):

4 Sensibilidd Especificidd Figur 1. Curv ROC del tiempo de isquemi frí y desrrollo de función retrdd del injerto. porque tuvo fll primri del injerto con desrrollo de sepsis y muerte del pciente. Con l exclusión de los csos señldos, quedron 15 pcientes pr el nálisis. L función retrdd del injerto se presentó en 22 csos, 21% de l poblción estudid. L medin de seguimiento pr l poblción totl fue de 68.3 meses, 7.9 meses pr el grupo sin FRI y de 5.5 meses pr el grupo que desrrolló FRI. Ls crcterístics generles de los pcientes y los fctores de riesgo nlizdos se muestrn en el cudro 1. De tods ls vribles expresds, comprndo los receptores con/sin desrrollo de FRI, solmente l muerte encefálic vsculr mostró ser fctor de riesgo pr desrrollo de est entidd (p =.28). En 11 csos (1.5%) se trtb de un segundo trsplnte, dos csos en el grupo con FRI (9%) y nueve csos en el grupo sin FRI (1.8%). Pr determinr el número de hors de isquemi frí socid myor incidenci de función retrdd se relizó curv ROC, sin encontrr lgún tiempo en prticulr con el cul se estblecier est socición (Figur 1). L medin de tiempo de isquemi frí pr los dos grupos fue similr: 2.5 h pr los pcientes con FRI (mínimo de 12 y máximo de 37) y de 21 h pr los pcientes sin FRI (mínimo 8 y máximo 37 h). L incidenci de rechzo gudo fue ligermente myor en pcientes con FRI, con nueve de 22 csos (4.9%) en el grupo con FRI y 2 de 83 csos (24.1%) en el grupo sin FRI, p =.193. L medin de tiempo A B C Libre de rechzo (%) Supervivenci del injerto (%) Supervivenci del pciente (%) N = N = N = P =.77 Con FRI (n = 22) Sin FRI (n = 83) Meses postrsplnte P =.515 Sin FRI Con FRI Meses postrsplnte P =.19 Con FRI Sin FRI Meses postrsplnte Figur 2. Función retrdd del injerto (FRI). A. Supervivenci libre de rechzo gudo. B. Supervivenci del injerto. C. Supervivenci del pciente. 112 Pérez-Gutiérrez A, et l. Función retrdd en trsplnte renl de donnte fllecido. Rev Invest Clin 213; 65 (2):

5 TFGe (ml/min) p = ns Bsl Año postx Últim Con FRI Sin FRI Figur 3. Evolución de l función renl expresd con ts de filtrdo glomerulr estimd con fórmul de MDRD (TFGe). l primer evento de rechzo gudo fue de 2.85 meses pr el grupo con FRI y de 2.7 meses pr el grupo sin FRI. El tiempo que permnecieron los pcientes libre de rechzo gudo, nlizdo por método de Kpln-Meier, se muestr en l figur 2A. El desrrollo de FRI en este estudio se soció myor pérdid de injerto; sin embrgo, l diferenci no fue estdísticmente significtiv (p =.51) (Figur 2B). L función retrdd del injerto se soció menor supervivenci del pciente (Figur 2C). L mortlidd observd en l poblción totl fue de 21%. El porcentje de muertes pr los grupos con FRI y sin FRI fue de 36 y 16%, respectivmente. Ls principles cuss de muerte fueron: sepsis (33%), enfermedd crdiovsculr (19%) y neoplsis (9.5%). Cbe señlr que ningún cso del grupo de FRI murió dentro de los primeros tres meses postrsplnte. En virtud de que FRI no mostró diferenci en l supervivenci del injerto, se propuso determinr si existín diferencis en l función renl lo lrgo del seguimiento entre los pcientes que hbín o no cursdo con FRI, como posible fctor que influyer en el incremento de mortlidd; l estimción de l función renl medinte ts de filtrción glomerulr por MDRD, bsl, l ño y l últim determinción no mostró diferencis en este prámetro entre los grupos (Figur 3). DISCUSIÓN L incidenci de FRI observd en est serie se sitú en el rngo de ls más lts reportds en l litertur. Dentro de los fctores trdicionlmente socidos su desrrollo, se encontró que l muerte encefálic del donnte por enfermedd vsculr resultó como único fctor de riesgo entre todos los incluidos en el nálisis de est serie. Pfff, et l. encontrron dtos similres, sugiriendo que los donntes que mueren de cuss vsculres tienen más noxi y myor inestbilidd hemodinámic que condicion hipoperfusión renl y por lo tnto más dño por isquemi. 18 El tiempo de isquemi frí es de los principles fctores relciondos con FRI. 6,11 Opelz, et l., en el estudio colbortivo de trsplntes (CTS), documentron que un tiempo de isquemi frí myor de 24 h se soció myor incidenci de FRI; 19 Cheung y Chn en un serie de 118 trsplntes encontrron, de igul form, que un isquemi frí menor 24 h no repercute en l incidenci de FRI ni en l supervivenci del injerto. 2 En l presente serie no se documentó tl socición, lo cul pudier tribuirse que los tiempos de isquemi en el INCMNSZ, en generl, no exceden ls 24 h. El tiempo prolongdo de isquemi frí pudier ser prticulrmente riesgoso pr desrrollo de FRI en órgnos provenientes de donntes mrginles. Se define l donnte mrginl (criterios extendidos) quellos sujetos myores de 6 ños o myores de 5 ños con culquier de los siguientes criterios: CrS > 1.5 mg/ml, hipertensión o muerte por ccidente cerebrovsculr. 7 Un nálisis reciente sobre el impcto del tiempo de isquemi frí en el desrrollo de FRI en receptores de donntes con criterios extendidos del Registro Científico de Trsplnte Renl de Estdos Unidos de Norteméric, documentó clrmente est socición. 7 A pesr de que el incremento en el tiempo de isquemi frí mostró ser fctor de riesgo pr desrrollo de FRI en receptores de trsplnte de este tipo de donntes, no ocurrió un impcto negtivo en l supervivenci del injerto ni del pciente. 7,2 En l presente serie no hy trsplntes de donntes mrginles. En lo que respect l empleo de lgunos tipos de terpi de inducción de inmunosupresión con gentes biológicos, se h reportdo que el empleo de depleción linfocític con nticuerpos policlonles del tipo de l timoglobulin se relcion con menor incidenci de FRI y que l inducción con nticuerpos monoclonles nti-cd25 se consider fctor de riesgo pr FRI. 6,1 Cincio, et l., en un estudio comprtivo de inducción con timoglobulin vs. dclizumb logró mostrr un disminución en l incidenci de FRI si se utilizb timoglobulin como esquem de inducción. 21 En l presente serie no hubo diferencis significtivs según el tipo de terpi inmunosupresor. Pérez-Gutiérrez A, et l. Función retrdd en trsplnte renl de donnte fllecido. Rev Invest Clin 213; 65 (2):

6 El estudio incluyó un etp de prácticmente 2 ños de histori de trsplnte de donnte fllecido en el Instituto. Durnte ests dos décds se h modificdo el protocolo de estudio y seguimiento de los pcientes receptores, lo que h ocurrido l pr de los vnces científicos generdos pr el cuiddo de est poblción. Estos cmbios competen fundmentlmente l tipo de inmunosupresión utilizd, myor utilizción de terpi de inducción con gentes biológicos, myor empleo de tcrolimus como inhibidor de clcineurin en sustitución de ciclosporin, myor empleo de micofenolto de mofetilo en lugr de ztioprin, lo cul h influido en l incidenci de rechzo gudo lo lrgo del tiempo. Sin embrgo, ún no se h impctdo en el desrrollo de FRI, y que depende de otros fctores, como el tiempo de isquemi frí, que por lo menos en el Instituto no se h modificdo. Por otro ldo, ls soluciones de preservción de probd eficci se hn utilizdo en todos los pcientes y l inducción con timoglobulin, que es el único de los gentes biológicos de inducción que podrí mrcr diferenci en l incidenci de FRI, sólo se utilizó en tres pcientes de l serie: uno sin FRI y dos con FRI. De est form, incluir csos de no invlid l comprción entre los grupos con y sin FRI, ddo que mbos grupos se hn beneficido de igul form de los vnces nteriormente señldos. Por otr prte, l myor incidenci numéric de rechzos gudos en los pcientes con FRI, no es un hllzgo inesperdo. L muerte cerebrl del dondor condicion un sobreexpresión de medidores inflmtorios en los órgnos de l economí y se h hipotetizdo que este insulto fvorece l intensidd del reconocimiento ntigénico y consecuentemente l respuest inmune del receptor. 22,23 En este estudio, un cundo l FRI se soció myor pérdid del injerto, l diferenci obtenid no fue significtiv. Sin embrgo, l supervivenci de los pcientes que desrrollron FRI fue significtivmente inferior. Se consideró que este hllzgo estrí supeditdo un peor función del injerto renl lo lrgo de l evolución postrsplnte en los pcientes que hbín cursdo con FRI, tod vez que se h documentdo que l función renl deteriord (cretinin > 1.5 mg/dl) en pcientes receptores de trsplnte es un fctor de riesgo pr muerte crdiovsculr y muerte por enfermedd infeccios. 24 Sin embrgo, en l serie quí presentd, l función renl entre los grupos con y sin desrrollo de FRI h sido similr, de mner que no es posible, con bse en los resultdos obtenidos en el nálisis de est cohorte, explicr lgún fctor que de mner individul hy sido responsble de un myor mortlidd en el grupo de pcientes que desrrollron FRI. Ls cuss de muerte encontrds en los pcientes de est serie figurn como ls principles en prácticmente todos los estudios: infeccioss, crdiovsculres y neoplásics; l diferenci rdic en el orden en el que contribuyen cd un de ells l mortlidd. Por ejemplo, dtos procedentes del Registro de Diálisis y Trsplntes de Austrli y Nuev Zelnd muestrn que l enfermedd crdiovsculr y el cáncer constituyen ls dos principles cuss de muerte en receptores de trsplnte de esos píses. 25 En conclusión, en est serie, l frecuenci documentd de FRI es de 21% y el único fctor de riesgo socido su desrrollo h sido l muerte encefálic por evento cerebrovsculr en el donnte. El desrrollo de FRI no h impctdo en l supervivenci del injerto lrgo plzo; sin embrgo, l supervivenci del pciente h sido inferior en los receptores de trsplnte renl que desrrollron FRI, lo cul pudier tener un cus multifctoril. REFERENCIAS 1. Koning OHJ, Ploeg RJ, Vn Bockel JH, et l. Risk fctors for delyed grft function in cdveric kidney trnsplnttion. 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