FACTORES INFLUYENTES SOBRE EL DESARROLLO DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR NO DESPOLARIZANTE:

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1 1 FACTORES INFLUYENTES SOBRE EL DESARROLLO DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR NO DESPOLARIZANTE: Dr. J. R. ORTIZ GÓMEZ. CLÍNICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA. DEPARTAMENTO DE ANESTESIOLOGÍA Y CUIDADOS INTENSIVOS. INTRODUCCIÓN: El efecto de los relajantes musculares no despolarizantes (RMND) presenta una amplia variabilidad interindividual, dependiente a menudo de una serie de factores que pueden modificar de una forma en ocasiones muy significativa el curso del bloqueo neuromuscular (BNM) 1. Entre estos, destacar, por una parte los factores debidos al propio paciente, como son la coexistencia de cierto tipo de enfermedades (renales, hepáticas y neuromusculares fundamentalmente), del estado iónico y ácido-básico. Las variaciones de la temperatura (a menudo inducidas artificialmente, como en la hipotermia de la cirugía cardíaca) o de la edad del paciente. Por otro lado, deben considerarse la influencia de factores exógenos, destacando sobre todo las interacciones farmacológicas por tratamientos concomitantes, entre los cuales sobresalen las debidas a los diferentes agentes anestésicos, que pueden modificar en ocasiones el curso del bloqueo neuromuscular no despolarizante (BNMND) de una forma importante. El conocimiento de las posibles alteraciones del normal desarrollo del BNM debido a los factores anteriores, ya se manifieste en forma de potenciación o de acortamiento de su inicio o duración, debe considerarse para plantear adecuadamente y con garantías el curso anestésico. El empleo de monitorización del BNM, ya sea avanzada, con Relaxographs, o simple, con neuroestimuladores periféricos puede ser esencial y absolutamente necesario en determinadas ocasiones. 1.- INFLUENCIA DE LAS PATOLOGÍAS COEXISTENTES SOBRE EL BNMND: El tipo de metabolismo del RMND condiciona su posible alteración por el tipo de patología Enfermedades renales: El perfil farmacocinético, farmacodinámico, la potencia y la duración del atracurio no se alteran por la presencia de patología renal avanzada, incluso al utilizar infusiones continuas durante largos periodos de tiempo (Cuidados Intensivos). En pacientes anéfricos, la duración del vecuronio no se encuentra tan aumentada como podría esperarse en un principio debido a las características de hidrosolubilidad de su molécula. En experimentación animal bajo las condiciones anteriormente descritas, se ha comprobado sólo un discreto aumento de su actividad. En pacientes humanos los resultados fueron similares, detectándose en cada caso de insuficiencia renal en los diferentes estudios un leve incremento no significativo de la semivida de eliminación, una reducción del aclaramiento plasmático, y un aumento del 20% de la duración del vecuronio administrado en dosis-bolo, con efectos acumulativos pero sin repercusión clínica trascendente. Por lo tanto,. en la insuficiencia renal, el vecuronio es un fármaco relativamente seguro, si bien es aconsejable ajustar las dosis y monitorizar la función neuromuscular. El mivacurio experimenta una potenciación de su duración de acción (del orden de 1.6 veces) en caso de insuficiencia renal, respecto a pacientes normales. En pacientes en lista de espera de trasplante renal se describe una potenciación del 50%. Al emplearlo en infusión continua se observa potenciación del bloqueo, pero al suspender su administración no se observó una recuperación del BNM prolongada de forma significativa. Respecto al rocuronio, el riesgo de potenciación del BNM en caso de insuficiencia renal es bajo, si bien, podría acentuarse si confluyeran otros factores favorecedores Enfermedades hepáticas:

2 2 La potencia, duración de acción o farmacocinética del atracurio no se modifican en la insuficiencia hepática severa, debido a su metabolismo independiente del hígado. Por ello se considera al atracurio como RMND de elección en pacientes con fallo hepático fulminante. En los cirróticos, el vecuronio incrementa su semivida de eliminación, reduce su aclaramiento plasmático y duplica su duración de acción. Por ello, en caso de insuficiencia hepática debe considerarse el uso de otros RMND o bien ajustar las dosis de vecuronio de forma individualizada bajo monitorización del BNM. La duración del mivacurio se triplica en pacientes en lista de espera de trasplante hepático, al reducirse la actividad de la colinesterasa plasmática. Existe controversia sobre la prolongación del inicio de acción del rocuronio en pacientes cirróticos. En lo que sí que hay consenso es en señalar la potenciación de su duración de acción en caso de insuficiencia hepática Enfermedades neuromusculares: Estos pacientes muestran fisiología neuromuscular anormal y respuestas impredecibles a las dosis habituales de RMND. Son un grupo heterogéneo de enfermedades que constituyen la más clara indicación de monitorización neuromuscular avanzada para un óptimo manejo anestésico del paciente. Además, se recomienda iniciar la administración de RMND con dosis entre 1/2 y 1/4 de las habituales Miastenia gravis: El atracurio ha sido utilizado con relativa frecuencia en esta enfermedad. Algunos autores recomiendan su empleo en detrimento del vecuronio, por mostrar perfiles de recuperación más adecuados en estos pacientes. Además, el atracurio exhibe menor amortiguación de la respuesta al estímulo en tren de cuatro que el vecuronio, consecuencia de una menor actividad a nivel de la placa motora preunional por el atracurio. Respecto a pacientes sanos, en los miasténicos, la administración de atracurio acortó el tiempo de bloqueo máximo y prolongó los tiempos de eficacia clínica, índice de recuperación y duración total del bloqueo. A la vista de lo expuesto, el vecuronio, no es un fármaco de elección en pacientes con miastenia, como lo demuestra el presentar un índice de recuperación mayor de 140 minutos Distrofia miotónica: Las miotonías se caracterizan por contracciones musculares anormalmente intensas desencadenadas por estímulos mínimos o incluso de aparición espontánea. Debido a las contracciones musculares inducidas por el suxametonio o los anticolinesterásicos, el atracurio parece ser una buena alternativa como RMND, presentando generalmente en estos pacientes, una respuesta normal o incluso una recuperación más rápida. El vecuronio también ha sido utilizado con éxito en los pacientes con distrofia miotónica Otras miopatías: La escasa incidencia de algunos de estos cuadros clínicos, imposibilita la obtención de series amplias y contrastadas para poder valorar la fiabilidad de cada RMND en particular en estas enfermedades. Se ha descrito el uso de vecuronio en la miopatía mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre) sin presentar ningún tipo de problemas, incluida la reversión del BNM residual con neostigmina, así como en la distrofia facioescapulohumeral, donde destacó de forma significativa la afectación irregular de los diversos grupos musculares, observándose a pesar de la inexistencia de signos clínicos de curarización residual unos valores del TR (TOF-Ratio) discordantes en la mano (adductor del pulgar con TR de 0,54) y en el pie (TR de 1,0). Se recomienda en estos pacientes la monitorización sistemática de al menos 2 grupos musculares diferentes, incluyendo uno no afectado para evitar en lo posible medidas erróneas. 2.- INFLUENCIA DEL ESTADO IONICO Y ACIDO-BASE PLASMATICO SOBRE EL BNMND: Alteraciones iónicas:

3 3 Los cambios iónicos causan efectos difíciles de discernir a menudo. El potasio actúa pre- y postsinápticamente sobre la unión mioneural. Experimentalmente, la hiperkaliemia aguda reduce la sensibilidad al pancuronio mientras que la hipokaliemia requiere menos pancuronio para alcanzar un determinado BNM y a la vez es más difícil de revertir con neostigmina. El calcio y el magnesio muestran acciones opuestas por un mecanismo competitivo. Los efectos del calcio sobre la unión mioneural son complejos e incluso opuestos. La hipercalcemia disminuye la sensibilidad a los RMND pero prolonga la acción del suxametonio. La hipocalcemia podría potenciar la respuesta a los RMND aunque esta comprobación es clínicamente difícil de realizar. Respecto al magnesio su incremento produce una potenciación de los RMND. La hipomagnesemia podría mostrar el efecto contrario. aunque no se ha estudiado adecuadamente Alteraciones del estado ácido-base: El efecto del ph se conoce desde 1956, cuando Hunter comunicó la existencia de curarizaciones persistentes o neostigmina-resistentes en pacientes caquécticos después de cirugía mayor posiblemente debido a la acidosis acompañante por reiniciar la ventilación con infusiones de bicarbonato sódico. Se ha descrito la potenciación sobre los RMND por la acidosis (metabólica o respiratoria) más marcada para la d-tubocurarina que para el pancuronio o el vecuronio. Para el atracurio, debido a su hidrólisis por la vía de Hofmann, ph dependiente, la alcalosis respiratoria acelera la recuperación del BNM. Pero más importante aún que la potenciación es la dificultad de la reversion del BNM residual con anticolinesterásicos en presencia de acidosis. Atendiendo exclusivamente a la PaCO2, sus variaciones condicionan el efecto del RMND y su reversión. Hay autores que no encuentran una influencia clara del desequilibrio ácido-base o hidroelectrolítico sobre la transmisión neuromuscular, dependiendo esto de varios factores, como el tipo de estudio, clínico o experimental (y en este caso depende también de la preparación), de las especies (según qué clase de animal se estudió o si la investigación se realizó en seres humanos los resultados varían), el fármaco estudiado (no todos los RMND se influyen por igual en idénticas circunstancias) y la patología de base que condiciona la alteración iónica o del equilibrio ácido-base. 3.- INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA SOBRE EL BNMND: A pesar de las referencias tradicionales al efecto ejercido por la hipotermia sobre los RMND, su efecto no está bien aclarado aún, ya que algunos autores opinan que se produce una potenciación de su efecto otros no sustentan esta afirmación, y el resto mantiene que existe cierta potenciación, más acusada en particular en los pertenecientes al grupo de los derivados esteroideos, sobre todo para el vecuronio y el pancuronio. Así, en la cirugía cardiaca bajo circulación extracorpórea con hipotermia, las demandas de vecuronio deben reducirse de una forma proporcionalmente mayor que para el atracurio durante la fase de hipotermia. Las causas de la reducción de las necesidades de atracurio parece radicar en una alteración del metabolismo del RMND o en la propia repercusión de la hipotermia sobre la placa neuromuscular. Para el rocuronio se observó que la hipotermia redujo de forma significativa el aclaramiento plasmático, prolongando su duración de acción. El efecto de la hipotermia moderada también es discutido, y algunos autores apuntan la existencia de modificaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de los RMND mientras que otros no hallan variaciones. 4.- INFLUENCIAS DE LA EDAD SOBRE EL BNMND: La inmadurez de los sistemas metabólicos presentes en el paciente pediátrico, junto al deterioro orgánico propio de la edad, puede modificar las condiciones farmacocinéticas de los RMND, de tal forma. que el neonato y el lactante, tienen un volumen de distribución incrementado

4 junto a un aclaramiento normal o disminuido, lo cual reduce la vida media de los RMND y prolonga su tiempo medio de residencia. En los niños, el volumen de distribución no se altera, pero el aclaramiento se incrementa, reduciéndose en consecuencia la vida media y el tiempo de residencia del fármaco. En el anciano, el aclaramiento esta disminuido y el volumen de distribución normal o reducido, resultando en una vida media normal o discretamente mayor que en los pacientes adultos jóvenes Pediatría: Con el atracurio si se calcula la dosis en función del área corporal, la potencia es similar para el niño de 2 años y el adulto. La latencia es menor en el paciente pediátrico, y el índice de recuperación también, excepto en niños de 2 meses. En los niños de 2 a 10 años el ritmo de infusión del atracurio para mantener un bloqueo estable es de 5-7 g/kg/min, reduciéndose al emplear halogenados (halotano al 0,8% o isoflurano al 1%). Para el vecuronio se deben tener en cuenta en los lactantes que el inicio de acción es más rápido que en los niños (al igual que sucede con otros relajantes), la duración de acción y la tasa de recuperación están incrementados (posiblemente por deficiente eliminación), y esto supone que sea necesario considerar estos 3 factores de modo conjunto,. ya que asumir sólo el primero incrementaría un riesgo de curarización residual. Cuando la técnica anestésica utilizada fue con N2O - halotano se observó que el vecuronio era un poco más potente en los niños pequeños (menos de 1 año) y en los adolescentes que en los niños más mayores (1-8 años). Así la ED 50 de 16,5 y 15 g/kg frente a 19 g/kg respectivamente, si bien estos valores no alcanzaron significación estadística. La sensibilidad demostrada por las curvas dosis - respuesta ha sido similar en todas las edades, si bien en un estudio se sugiere que los niños pequeños entre 2 y 9 años eran más resistentes que los adolescentes entre 10 y 17 años. Respecto a los adultos se aprecia un inicio de acción más rápido en los niños por su mayor velocidad de circulación. La duración y ritmo de recuperación son mayores en los niños menores de 1 año, estando reducidos en cambio en los niños mayores de 1 año. Así, con una dosis bolo de 70 g/kg muestra una duración y un tiempo de recuperación de 73 y 20 minutos respectivamente en el niño menor de 1 año, comparado con los 53 y 20 min. respectivos en el caso de un adulto sometido a igual dosis de vecuronio. Las razones de estos hallazgos parecen residir en el comportamiento farmacocinético del vecuronio. con un aclaramiento prolongado en el niño por una función hepática inmadura y un volumen de distribución mayor. El empleo del mivacurio en pediatría precisa un ajuste de dosis, ya que necesita proporcionalmente más que el adulto si se administra en función del peso cuando el niño es mayor de 6 meses, mostrando un inicio de acción y recuperación más rápidos y una duración prolongada. Esto puede deberse al mayor volumen de distribución, un aumento de la sensibilidad de los receptores o al incremento de la actividad colinesterásica plasmática. La potenciación por halogenados es similar a la del adulto, a excepción de un inicio de acción más rápido con menor duración aproximadamente 1/3 de la duración del atracurio y 1/2 de la del vecuronio en pacientes pediátricos. El inicio de acción del rocuronio en niños y lactantes es más rápido que en adultos, y su duración clínica es ligeramente más corta. La duración del BNM y su recuperación son discretamente menores en niños si se compara respecto a los lactantes Geriatría: El atracurio no suele precisar ajustes de dosis en ancianos, si bien la recuperación es más lenta en caso de utilizarlo en infusión continua. Al comparar con adultos jóvenes, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la recuperación del BNM. Debido a la estabilidad hemodinámica el vecuronio es un fármaco a considerar en la población geriátrica, aquejada a menudo de enfermedades cardiovasculares. Existe controversia entre los autores a la hora de catalogar el comportamiento del vecuronio en Geriatría, ya que a pesar de la variación farmacocinética, disminución del volumen de distribución y del aclaramiento plasmático experimentados con el paso del tiempo, los distintos estudios no concuerdan. En mayores de 60 años se requiere menor dosificación en la infusión continua de vecuronio para mantener un 4

5 5 determinado nivel de BNM respecto a adultos jóvenes. Además al suspender la infusión, el tiempo de recuperación se prolongaba en los mayores de 60 años. Sin embargo, el efecto de la edad era menos marcado para el vecuronio que en caso de emplear pancuronio. En cambio, otros autores no han demostrado influencia de la edad (> 70 años) sobre el vecuronio a pesar de las modificaciones farmacocinéticas expuestas. El mivacurio en ancianos muestra una duración de acción similar a la de pacientes jóvenes según algunos estudios, mientras otros apuntan una cierta prolongación de los tiempos de duración y recuperación del BNM, sin que sea preciso reducir la dosis inicial o de mantenimiento. Posiblemente esto se deba a variaciones individuales de la función de la colinesterasa plasmática, a la vez que al deterioro renal y hepático propio de la edad, siendo este último factor de menor importancia. El rocuronio presenta un inicio de acción en los pacientes ancianos semejante al de los adultos jóvenes, pero su duración de acción es significativamente más larga en los ancianos. 5.- INFLUENCIA DE LOS TRATAMIENTOS COEXISTENTES SOBRE EL BNMND: Numerosos fármacos pueden modificar el curso del BNMND. Es importante además valorar el efecto de los fármacos anestésicos sobre los RMND, por ser medicación que ejerce una interacción habitual en el curso anestésico. Algunas de éstas son considerables a nivel experimental pero apenas importan en la clínica, mientras que otras sólo se han descrito para algún RMND pero no para el resto. Lo más importante es valorar aquellas que causan una profunda variación en el curso normal del BNM, acortando o prolongando el BNM, ya que hay determinados momentos anestésicos (como la intubación, donde una interacción que acorte el periodo de latencia de un RMND puede ser útil) o quirúrgicos (maniobras delicadas en neurocirugía, oftalmología...) que precisan un determinado grado de BNM Fármacos no anestésicos: Se ha observado un cierto número de fármacos capaces de causar interacciones farmacológicas con los RMND y alterar su efecto. Entre ellos destacan los aminoglucósidos, (neomicina, estreptomicina, tobramicina y gentamicina) con acción relajante mioneural semejante a la del magnesio. Esto propicia que sus efectos sobre los RMND sean antagonizados por el calcio de modo casi total mientras que los anticolinesterásicos lo revierten sólo de forma parcial. Los dos aminoglucósidos que inducen una mayor potenciación sobre los RMND son la neomicina y la estreptomicina. Otros antibióticos también influyen sobre el BNMND, como el metronidazol (si bien algunos autores están disconformes, ya que postulan potenciación selectiva del vecuronio y no de otros miorrelajantes y sólo en el caso de administrar el metronidazol 1 hora antes del vecuronio) y las tetraciclinas, con potenciación de los RMND de escasa entidad, posiblemente debido a su acción quelante del calcio, como demuestra la reversión de esta interacción sólo al administrar calcio y no con la neostigmina. La clindamicina y la vancomicina también causan potenciación de los RMND. Los anticonvulsivantes también modifican la duración del BNMND, acortándolo la fenitoína y prolongando sus efectos el litio (ciertos autores no lo creen, no observando potenciación). Al ser fármacos de efecto marcado sobre el BNMND en un tipo de cirugía que exige un BNM absoluto, conviene examinar más despacio esta interacción, observando que en los RMND de tipo esteroideo (pancuronio 2-3, vecuronio 4, pipecuronio 5-6 y rocuronio 7 ) existe resistencia al BNMND. Respecto a los RMND de tipo bencilisoquinolínicos la mayoría de los estudios coinciden en demostrar un acortamiento de la duración del BNMND, como se ha demostrado para la metocurina 8 y el doxacurio 9, aunque este aspecto no parece tan claro en el caso del atracurio, observándose resistencia al bloqueo en algunos estudios (terapia anticomicial con carbamazepina y ocasionalmente además con fenitoína o ácido valproico) 10 mientras en otros la recuperación del BNMND no varía (monoterapia con carbamazepina 11 o fenitoína 12 ). El tipo de fármaco es un

6 factor importante a considerar en el efecto de los anticonvulsivantes sobre el BNMND, ya que se ha visto en los RMND derivados esteroideos que podría existir una interacción dependiente de la dosis o incluso del número de fármacos anticonvulsivantes empleados 5-6, aspecto que podría determinar los resultados. Especial mención merece un caso clínico descrito en un paciente tratado crónicamente con fenitoína 3 que detalla resistencia progresiva al BNMND por pancuronio pero respuesta normal al atracurio, hecho muy sugerente pero lacrado por la ausencia de otros casos similares que permitan llegar a conclusiones comparativas sobre ello. Referente al mivacurio, sólo existen actualmente 2 referencias bibliográficas acerca del efecto de la terapia anticonvulsivante crónica en el desarrollo del BNMND, ambas sin apreciar acortamiento de la recuperación del bloqueo. En la 1ª 13 estudian 10 pacientes tratados crónicamente con carbamazepina (vs 10 pacientes sanos control), mientras que en la 2ª 14 dividen los 45 pacientes del estudio en 3 grupos en función del número de fármacos empleados (control, monoterapia o tratamiento con 2 anticomiciales). En ambos casos, el número de pacientes es reducido, y en el segundo estudio la distribución es heterogénea para poder afirmar de forma categórica que la terapia crónica antiepiléptica acorta el BNMND inducido por mivacurio. Evidentemente, el peculiar metabolismo del mivacurio puede suponer diferencias respecto a otros RMND, pero posiblemente sea su pertenencia al grupo de los derivados bencilisoquinolínicos el factor condicionante más importante de su respuesta en pacientes con terapia crónica anticonvulsivante, al igual que sucede con el atracurio. La disminución de la liberación de acetilcolina inducida por los anticomiciales en la unión neuromuscular 15, el aumento de la actividad colinesterásica debido a la fenitoína 14, el efecto bloqueante neuromuscular directo de la carbamazepina y sus metabolitos 16, la amplia variabilidad interindividual de respuesta a los RMND y la imposibilidad de homogeneizar los tratamientos (dosis, número de fármacos y periodo de tiempo), dificultan aún más las investigaciones. Algunos fármacos antiarrítmicos también deben de ser considerados, como los betabloqueantes que potencian el bloqueo de los RMND y pueden inducir bradicardia extrema en caso de la reversión con anticolinesterásicos, o los antagonistas del calcio (nifedipina, diltiazem, nimodipina y verapamilo) con potenciación variable sobre el BNMND, siendo este efecto más acusado con la nifedipina y el verapamilo. Otros medicamentos que han demostrado interacciones con los RMND prolongando su duración son la nitroglicerina (mostrando su desacuerdo algunos investigadores), diuréticos (furosemida y clortalidona), corticoides (de efecto controvertido), cimetidina y omeprazol, mostrando en cambio las teofilinas un acortamiento de la duración BNMND. Se considera que no modifican de forma significativa la acción de los RMND los tratamientos con penicilinas y cefalosporinas siendo los antibióticos más seguros en este aspecto, y que se requieren dosis mayores del rango terapéutico para poder apreciar algún efecto sobre el BNMND, con los antfinflamatorios no esteroideos, la famotidina, el ondansetron, los antidepresivos tricíclicos (exhiben interacciones de tipo hemodinámico con los RMND) y el nitroprusiato sódico Fármacos anestésicos: Los anestésicos locales prolongan los efectos de los RMND, siendo especialmente significativo la acción aditiva de la lidocaína con la gentamicina. Las benzodiacepinas a dosis elevadas potencian el BNMND, mientras que a nivel clínico, la morfina y sus derivados no parecen modificar sustancialmente el BNM. El efecto de los inductores anestésicos (tiopental vs propofol) podría influir sobre los tiempos de bloqueo del atracurio (acortamiento del inicio de acción al emplear propofol). Las curvas dosis-respuesta presentan una desviación izquierda para el atracurio y el vecuronio al utilizar propofol como inductor, y para la d-tubocurarina (exclusivamente) al emplear la ketamina. Este efecto es especialmente importante en una intubación de secuencia rápida o al valorar el acortamiento del periodo de latencia y las condiciones de intubación al emplear un RMND si existe 6

7 7 contraindicación del uso del suxametonio. Así, se ha observado que el etomidato es preferible al tiopental al emplear 0,6 mg/kg de rocuronio para la intubación 16. Se ha descrito tradicionalmente que los anestésicos volátiles halogenados potenciaban los antiguos RMND, hecho también comprobado para los nuevos agentes en estudios posteriores. Estos fármacos prolongan los tiempos de acción y de recuperación de los RMND, de modo dosisdependiente, observándose tanto en estudios clínicos in vivo como en preparaciones experimentales in vitro. El isoflurano a bajas dosis potencia la duración clínica del atracurio (y no la del vecuronio) sin prolongar el tiempo de recuperación clínica, alargando el tiempo de BNM quirúrgicamente útil. CONCLUSIONES. Son numerosos los factores de toda índole que pueden afectar el normal desarrollo del BNMND. Si añadimos la amplia variabilidad interindividual de respuesta a idénticas dosis de RMND, podemos considerar la necesidad imperiosa en determinadas ocasiones de monitorizar el BNM para poder determinar en todo momento el grado de recuperación neuromuscular y poder adecuar la anestesia al paciente y al tipo de cirugía, reduciendo de forma sensible los riesgos anestésicos debidos a un BNM inadecuado, ya sea por exceso como por defecto. BIBLIOGRAFÍA: 1.- Ortiz-Gómez JR. Factores influyentes sobre el desarrollo del bloqueo neuromuscular no despolarizante. Act Aneste Reanim (Madrid) 1998; 8: Roth S, Ebrahim ZY. Resistance to pancuronium in patients receiving carbamazepine. Anesthesiology 1987; 66: Hickey DR, Sangwan S, Bevan JC. Phenytoin-induced resistance to pancuronium. Use of atracurium infusion in management of a neurosurgical patient. Anaesthesia 1988; 43: Alloul K, Whalley DG, Shutway F, Ebrahim Z, Varin F. Pharmacokinetic origin of carbamazepine-induced resistance to vecuronium neuromuscular blockade in anesthetized patients. Anesthesiology 1996; 84: Jellish WS, Modica PA, Tempelhoff R. Accelerated recovery from pipecuronium in patients treated with chronic anticonvulsant therapy. J Clin Anesth 1993;5: Hans P, Ledoux D, Bonhomme V, Brichant JF. Effect of plasma anticonvulsant level on pipecuronium -induced neuromuscular blockade: preliminary results. J Neurosurg Anesthesiol 1995; 7: Loan PB, Connolly FM, Mirakhur RK, Kumar N, Farling P. Neuromuscular effects of rocuronium in patients receiving beta-adrenoreceptor blocking, calcium entry blocking, and anticonvulsant drugs. Br J Anaesth 1997; 78: Ornstein E, Matteo RS, Young WL, Díaz J. Resistance to metocurine-induced neuromuscular blockade in patients receiving phenytoin. Anesthesiology 1985; 63: Ornstein E, Matteo RS, Weinstein JA, Halevy JD, Young WL, Abu-Donia MM. Accelerated recovery from doxacurium-induced neuromuscular blockade in patients receiving chronic anticonvulsant therapy. J Clin Anesth 1991;3: Tempelhoff R, Modica PA, Jellish WS, Spitznagel EL. Resistance to atracuriuminduced neuromuscular blockade in patients with intractable seizure disorders treated with anticonvulsants. Anesth Analg 1990; 71: Spacek A, Neiger FX, Spiss CK, Kress HG. Atracurium-induced neuromuscular block is not affected by chronic anticonvulsant therapy with carbamazepine. Acta Anaesthesiol Scand 1997; 41: Ornstein M, Matteo RS, Schwartz AE, Silverberg PA, Young WL, Diaz J. The effect of phenytoin on the magnitude and duration of neuromuscular block following atracurium or vecuronium. Anesthesiology 1987; 67: Spacek A, Neiger FX, Spiss CK, Kress HG. Chronic carbamazepine therapy does not influence mivacurium-induced neuromuscular block. Br J Anaesth 1996; 77:

8 14.- Jellish WS, Thalji Z, Brundidge PK, Tempelhoff R. Recovery from mivacuriuminduced neuromuscular blockade is not affected by anticonvulsivant therapy. J Neurosurg Anesthesiol 1996; 8: Melton AT, Antognini JF, Gronert GA. Prolonged duration of succinylcholine in patients receiving anticonvulsants: evidence for mild up-regulation of acetylcholine receptors?. Can J Anaesth 1993; 40: Fuchs-Budder T, Sparr J, Zienfub T. Thiopental or etomidate for rapid sequence induction with rocuronium. Br J Anaesth 1998; 80: