SINDROME NEFROTICO EN EL PRIMER AÑO DE VIDA: ESCLEROSIS MESANGIAL DIFUSA

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1 TRABAJOS ORIGINALES SINDROME NEFROTICO EN EL PRIMER AÑO DE VIDA: ESCLEROSIS MESANGIAL DIFUSA Dres. A. Diaz Moreno, M. Monteverde, Z. Balbarrey, G. Gallo, N. Delgado RESUMEN La esclerosis mesangial difusa (EMD), se caracteriza por sindrome nefrótico (SN) de inicio precoz y rápida progresión a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT); se presenta aislada o asociada a pseudohermafroditismo masculino y/o tumor de Wilms, constituyendo el sindrome de Denys Drash (SDD). Se incluyeron los pacientes (p) con EMD, tratados en el Servicio de Nefrología del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan desde diciembre 1989 hasta diciembre Se evaluaron edad, sexo, manifestaciones clínicas, terapéutica y evolución. Resultados: 6 p presentaron nefropatía aislada y 3 p SDD. Al diagnóstico la edad x fue 7.7 meses. Los 6 p con EMD aislada fueron: 1 varón y 5 mujeres, 1 p presentó antecedentes familiares de SN y 3 p signos extrarrenales. Los 3 p con SDD tuvieron cariotipo masculino con genitales ambiguos. Tiempo de seguimiento 38 meses. Dos p recibieron albúmina, 3 p apoyo nutricional y enalapril. En el último control se constató: 1 p abandonó tratamiento, 1 p falleció, 1 p recibió apoyo nutricional y enalapril, 2 p ingresaron en diálisis peritoneal crónica ambulatoria y 3 p recibieron trasplante renal. Un paciente con tumor de Wilms bilateral se trató con quimioterapia y nefrectomía, luego de 80 meses tiene función renal normal y proteinuria. En 3 p se realizó nefrectomía de riñones nativos, 2 p con SDD presentaron restos nefrogénicos. Conclusiones: La edad al diagnóstico fue temprana. Las formas aisladas se asociaron con manifestaciones extrarrenales. La evolución a IRCT fue rápida. La sobrevida del paciente y del riñón fue similar a las de otras patologías. No se observó recidiva post trasplante renal. Palabras clave: síndrome nefrótico, esclerosis mesangial difusa. Medicina Infantil 2006; XIII: ABSTRACT Diffuse mesangial sclerosis (DMS) is characterized by nephrotic síndrome (NS) of early onset with quick development of chronic renal failure. It shows a characteristic pathological picture and it may present alone or associated to male pseudohermaphrodism and/or Wilms tumor (Denis Drash Syndrome, DDS). We have analyzed patients (p) with a histologically proven DMS seen at the Nephrology service of the Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan from December 1989 to December We have analyzed age, sex, clinical manifestations, treatment and outcome. Results: 6 out of 9 p with DMS had isolated nephropathy and 3 DDS. Mean age at diagnosis was 7.7 months. Five p with isolated DMS were female and 1 m ale with normal chromosomal analysis, 1 case had family history of NS and 3 had other non-renal associated disorders. All 3 p with DDS had male cariotype with ambiguous genitalia. Median follow up was 38 months. Two p received albumin infusions, 3 nutritional support and enalapril. At last follow up, 1 p abandoned treatment, 1 died of bacterial sepsis, one received nutritional support and enalapril, 2 patients received chronic ambulatory peritoneal dialysis and 3 underwent renal transplantation. One patient with bilateral Wilms tumor received chemotherapy, and has normal renal function with controlled proteinuria after 80 months of diagnosis. In 3 p nephrectomy of native kidneys was performed and 2 patients with DDS had nephrogenic rests. Conclusions: Age of diagnosis of DMS was early. Isolated forms were diagnosed along with extrarenal manifestations. Chronic renal failure developed quickly. One patient with DDS had bilateral Wilms tumor. We suggest that nutricional support, early dialysis and renal transplantation with nephrectomy of native kidneys. Patient survival and kidney preservation were similar to patients with other conditions and no post transplant relapse was seen. Key words: Nephrotic síndrome. Diffuse mesangial sclerosis. Medicina Infantil 2006; XIII: Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. Recibido: Aceptado: Correspondencia : A. Diaz Moreno. Combate de los Pozos (1245) Buenos Aires. INTRODUCCION El síndrome nefrótico se define por hipoalbuminemia menor de 2.5 g/dl y proteinuria masiva. Su aparición durante el primer año de vida es infrecuente. Las entidades causantes constituyen un grupo heterogéneo con distintas etiologías, evolución y pronóstico que lo diferencian claramente de la nefrosis idiopática que se presenta en la infancia después del primer año. Entre las for- Sindrome nefrótico 17

2 mas primarias en la literatura internacional, el más frecuente es el síndrome nefrótico tipo Finlandés, le sigue el síndrome nefrótico idiopático, que es sin embargo la forma habitual en nuestro medio. Por último se ubica la esclerosis mesangial difusa (EMD) con un patrón anátomo patológico característico que puede presentarse en forma aislada o asociada a pseudohermafroditismo masculino y/o tumor de Wilms, asociación que recibe el nombre de síndrome de Drash o síndrome de Denys Drash (SDD). La esclerosis mesangial difusa es la característica constante del síndrome de Drash y se asocia con los otros dos componentes de la tríada en la forma completa pero solo con uno en la forma incompleta 1. El objetivo de este trabajo es describir en forma retrospectiva las características clínicas, anátomo patológicas y evolución de los niños con EMD tratados en el Servicio de Nefrología del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan. MATERIAL Y METODOS Se evaluaron retrospectivamente las historias clínicas de pacientes (p) con diagnóstico de síndrome nefrótico primario durante el primer año de vida tratados en el Servicio de Nefrología del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan desde el 01 de diciembre 1989 hasta 01 de diciembre Se incluyeron en el presente estudio los pacientes con diagnóstico histopatológico de EMD. Se consideraron al ingreso las siguientes variables: edad al diagnóstico, sexo, peso, talla, antecedentes familiares de síndrome nefrótico, presencia de edemas, malformaciones asociadas, tensión arterial, proteinograma electroforético, perfil lipídico (colesterol y triglicéridos), serologías (VDRL, hepatitis B, hepatitis C, HIV y CMV), clearence de creatinina, proteinuria, hematuria, dosaje de hormonas tiroideas y ecografía renal. Durante el seguimiento fueron valorados: tiempo de seguimiento, infusiones de albúmina, empleo de sonda nasogástrica (SNG), aporte nutricional, tratamiento con inhibidores de enzima de conversión, tiempo de evolución a insuficiencia renal terminal, terapias de reemplazo renal y sobrevida del paciente. Se definió: 1) Síndrome nefrótico (SN): hipoalbuminemia 2.5 g/dl y proteinuria masiva en muestra aislada de orina mediante índice proteinuria/creatininuria (mg/mg) mayor de 2. 2) Clearence de creatinina (ClCr:): se calculó utilizando la fórmula de Schwartz de acuerdo a la talla del paciente y constante de masa muscular. Se consideró insuficiencia renal (IR): ClCr < 80 ml/min/1.73m 2 e insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) ClCr 10 ml/min/ 1.73m 2 con necesidad de terapias supletorias (diálisis o transplante renal). A todos los pacientes se les realizó biopsia renal. Se evaluaron los hallazgos histopatológicos en las biopsias los cuales son característicos. En la lesión inicial se observa en los glomérulos incremento de la matriz mesangial y expansión del área mesangial sin aumento del número de células y sin anomalías de las asas capilares. Se constata además hipertrofia difusa de los podocitos. Cuando la lesión esta plenamente desarrollada se reconoce engrosamiento de las membranas basales y expansión del área mesangial, la que presenta células mesangiales inmersas en una red de matriz mesangial que se tiñe con la coloración de PAS y las técnicas de plata. Las luces capilares disminuyen su diámetro y se obliteran. En estadíos avanzados el ovillo se presenta como una masa contraida acelular solidificada rodeada por una corona de podocitos hipertrofiados y con el espacio urinario permeable. Los diferentes estadíos coexisten en la misma biopsia con un gradiente de compromiso corticomedular, siendo los glomérulos yuxtamedulares los menos afectados. En el área subcapsular se reconocen glomérulos pequeños con no más de 3 o 5 asas capilares junto a túbulos indiferenciados. Los túbulos muestran grados variables de atrofia y microquistes. En la microscopía electrónica se observa abundante matriz mesangial y la membrana basal engrosada. El análisis inmunohistoquímico de los glomérulos muestra depósitos desorganizados de componentes de colágeno, proteoglicano heparan sulfato y ausencia de laminina y colágeno IV en los segmentos glomerulares hialinizados. No existen depósitos inmunes significativos 2-3. Valoración estadística: se describieron variables continuas utilizando media y/o mediana, desvío estándar (DS) y rango (r). Se utilizó test de T apareado en la comparación de una variable continua (antes y después). Se estimó probabilidad de sobrevida libre de insuficiencia renal y sobrevida actuarial del paciente por Kaplan Meier. RESULTADOS De 9 pacientes con EMD, 6 presentaron nefropatía aislada y 3 síndrome de Denys Drash: en 1 p asociado a pseudohermafroditismo y tumor de Wilms y en 2 p a pseudohermafroditismo. Al diagnóstico la edad X fue 7.7 meses (DS ± 5.4 meses) (Figura 1), el peso X 6.6 Kg (DS ± 2.7 Kg) y la talla X 60 cm (DS ± 8.8 cm). La distribución por sexo en los pacientes con EMD aislada fue: 1 varón y 5 mujeres con estudio cromosómico normal. Los 3 pacientes con SDD tuvieron cariotipo masculino con genitales ambiguos: criptorquidia - hipospadia, en uno de ellos se efectuó genitoplastía feminizante a los 4 meses. 18 Medicina Infantil Vol. XIII N 1 Marzo 2006

3 Figura 1: Edad al diagnóstico de EMD. Un paciente con EMD presentó antecedentes familiares de enfermedad renal, 1 hermano muerto con SN del primer año de vida. Los padres habitan en una comunidad cerrada e ignoran consanguineidad. El motivo de consulta fue: 7 p edema, 1 p retardo de crecimiento sin edema y 1p masa abdominal por tumor de Wilms bilateral. En 3 p con EMD aislada se encontraron signos extrarrenales aislados o asociados. (Tabla 1) En el momento del diagnóstico 5 p presentaron IRCT anúrica con hipertensión arterial. Los restantes 4 pacientes con función renal normal y diuresis conservada tenían índice proteinuria/ creatininuria X de 236 (DS ± 196) y hematuria. Se observó en los 9 pacientes: albúmina X 1.8 g/dl (DS ± 1.2g/dl) y serologías negativas. La ecografía informó riñones con aumento de tamaño y ecogenicidad en todos ellos. En 3 p se detectó hipotiroidismo. Evolución: tiempo de seguimiento x 38 meses (r 1-155). Tratamiento: 2 p con función renal normal recibieron albúmina (X de 30 infusiones 1g/kg- /día). Tres pacientes recibieron apoyo nutricional con SNG con aporte calórico proteico de 120 cal/kg/día y 2.5 g/kg/día respectivamente y enalapril durante un tiempo X de 8.6 meses (r: 3-56) a dosis X 0.5 mg/kg/día, sin observarse cambios significativos en la albúmina plasmática previa y post tratamiento (P valor = 0.15). Todos presentaron complicaciones infecciosas bacterianas. En el último control se constató: 1 p abandonó tratamiento, 1 p falleció por sepsis bacteriana al mes del diagnóstico, 1 p recibió apoyo nutricional y enalapril durante 12 meses, 2 p ingresaron en diálisis peritoneal crónica ambulatoria durante un tiempo x de 25 meses y 3 recibieron transplante renal luego de diálisis peritoneal. Un paciente con tumor de Wilms bilateral se trató con quimioterapia, nefrectomía izquierda y heminefrectomía derecha, se realizó biopsia testicular que informó disgenesia gonadal. Actualmente luego de 80 meses de seguimiento tiene función renal normal y proteinuria controlada con enalapril. La sobrevida de los 9 pacientes estudiados a los 80 meses de seguimiento fue del 85% (IC 95% 97-51%) y del riñón fue de 18% (IC 95% 58-5%). (Figuras 2 y 3). % de sobrevida Tiempo (meses) Figura 2: Sobrevida renal TABLA 1: CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS PACIENTES. Paciente Edad Clínica Antecedente Signos Cariotipo Genitales Tumor meses familiar asociados ambiguos Wilms IRCT CK 1 SN No No 46XX No No No OJ 2 SN No CC 46XY No No No FM 5 SN No M RM C 46XX No No Si NM 6 SN Si HNO M RM ACC 46XX No No Si TB 11 SN No No 46XX No No Si JM 4 RC No No 46XX No No No DL 11 SN No No 46xy Si No Si BD 14 SN No No 45x47xxy Si No Si AB 16 MA No No 46xy Si Bilateral No SN: Síndrome Nefrótico; RC: retardo de crecimiento; MA: Masa abdominal; CC: Calcificaciones cerebrales; M: Microcefalia; RM: Retardo madurativo; C: Convulsiones; HNO: Hipoplasia nervio óptico; ACC: Agenesia cuerpo calloso. Sindrome nefrótico 19

4 % de sobrevida Tiempo (a os) Figura 3: Sobrevida de pacientes. En 3 p transplantados se realizó nefrectomía de los riñones nativos, 2 de ellos con SDD presentaron restos nefrogénicos. DISCUSION La esclerosis mesangial difusa aislada fue descripta en 1973 por Habib, es una entidad exclusiva de la infancia. Afecta a ambos sexos con predominio en niñas y se presenta durante los dos primeros años de vida. Tiene dos características distintivas: síndrome nefrótico de inicio precoz y rápida progresión a la insuficiencia renal crónica terminal 2. En la bibliografía se observó la presencia de antecedentes familiares de síndrome nefrótico en dos o más hermanos, en mellizos homocigotas y consanguineidad de los padres. Todo esto sugiere que esta patología podría ser hereditaria y transmitida por herencia autosómica recesiva 2-4. Uno de nuestros pacientes tiene antecedentes familiares de un hermano con síndrome nefrótico y probable consanguineidad. La causa de la enfermedad podría deberse a un defecto en el mantenimiento de la matriz mesangial. El gen involucrado no se detectó aún. Mutaciones en el gen regulador del tumor de Wilms fueron descriptas en pacientes con EMD aislada. El SDD se debe a la mutación en el gen supresor del tumor de Wilms o WT1, localizado en el cromosoma 11p13. Es esencial para regular el desarrollo normal del sistema genitourinario principalmente masculino y juega un rol importante en la vida fetal como gen supresor tumoral El embarazo y el parto son normales y a diferencia del síndrome nefrótico Finlandés no existe placentomegalia. La proteinuria puede comenzar antes de los tres meses de vida pero se presenta con más frecuencia después del primer trimestre, el 90% de los casos durante el primer año de vida. Clínicamente presentan un síndrome nefrótico con proteinuria moderada y edemas que pueden pasar desapercibidos. Con los primeros síntomas de la enfermedad se puede observar caída de filtrado glomerular que progresa en forma constante y rápida hacia insuficiencia renal terminal, en pocos meses y siempre antes de los tres años de edad. Una gran proporción de los pacientes presentó hipertensión arterial En algunos casos se asocia con signos extrarrenales como: cataratas, nistagmus, miopía, microcefalia, dismorfia facial, retraso madurativo, distrofia muscular, etc. (11). En nuestra población de seis pacientes con EMD aislada predominan las mujeres y tres pacientes presentaron signos extrarrenales propios de alteraciones de la vida fetal intrauterina, observaciones que coinciden con la literatura internacional. El edema que es el síntoma cardinal del SN primario no fue motivo de consulta precoz dado que en tres niños la presentación de edema visible fue en la etapa final de insuficiencia renal y en un niño la consulta fue por retardo de crecimiento. Tres de nuestros pacientes presentaron hipotiroidismo, hallazgo habitual en los pacientes con SN corticorresistente y proteinuria masiva no selectiva. Se discute en estos niños la necesidad de nefrectomía de riñones nativos. En un solo paciente en quien se efectuó nefrectomía bilateral luego del transplante no se encontraron signos de nefroblastomatosis. En 1967 Denys y tres años después Drash reportaron la asociación de esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo masculino y tumor de Wilms. Drash estableció que esta asociación no podía ser fortuita. En 1985 Habib sugiere que se puede aplicar el concepto de síndrome de Drash a todo paciente con dos características de la enfermedad. La esclerosis mesangial difusa es el elemento constante, comparte las características clínicas y anátomo patológicas de la forma aislada, la única diferencia es que no existen antecedentes familiares Los tres pacientes con síndrome de Drash tuvieron una consulta previa al diagnóstico de nefropatía por presentar genitales ambiguos sin edemas ni masa abdominal y con ecografía renal normal. Los dos pacientes con forma incompleta e IRCT ingresaron a diálisis. En el tercer paciente se diagnosticó SDD a los 16 meses al presentar masa abdominal palpable por tumor de Wilms y en la biopsia testicular disgenesia gonadal. Se considera que el 20% de estos niños pueden presentar en la adolescencia o adulto joven tumores testiculares por lo tanto la familia debe estar informada del control cuidadoso de los testículos. Este paciente tiene 80 meses de evolución con función renal normal y proteinuria controlada con inhibidores de angiotensina II Los pacientes no responden a corticoides ni inmunosupresores, que además de ser ineficaces pueden provocar severas complicaciones infecciosas. La terapéutica debe ser encaminada hacia 20 Medicina Infantil Vol. XIII N 1 Marzo 2006

5 tratamiento de sostén del niño para llegar en condiciones de nutrición y crecimiento al transplante renal, hasta ahora único tratamiento curativo de la enfermedad 17. A pesar de las medidas conservadoras, la mayoría de los niños tienen retardo de crecimiento. En nuestro grupo un paciente tuvo como motivo de consulta mal progreso ponderal y 6 pacientes presentaron retardo de crecimiento según talla ya que por edema fue difícil evaluar el peso. Las complicaciones más importantes son las infecciosas, en nuestra serie un paciente falleció por sepsis bacteriana. No observamos trombosis. Por la rápida evolución hacia la insuficiencia renal terminal, además de las medidas conservadoras, los pacientes requieren su inclusión en un programa de diálisis y transplante. Los resultados del transplante son excelentes con una supervivencia de 97% para el paciente y 94% y 84% del injerto a 1 y 5 años 1-2. Los tres pacientes con transplante renal tienen 100% de sobrevida actuarial, un paciente presentó disfunción primaria del injerto, los dos restantes a 38 y 121 meses de seguimiento tienen función renal normal, hasta ahora no se ha observado recidiva del síndrome nefrótico sobre el injerto. En el momento del transplante renal se debe realizar nefrectomía bilateral, por el riesgo potencial de tumor de Wilms ya que los riñones pueden presentar restos nefrogénicos, lesiones precursoras de tumor de Wilms 1. En dos pacientes transplantados con SDD se encontraron signos de nefroblastomatosis. CONCLUSIONES En la esclerosis mesangial difusa la edad de diagnóstico y la evolución a IRCT fue precoz. La forma aislada se asocia con manifestaciones extrarrenales y antecedentes familiares. El síndrome de Drash tiene mayor riesgo de tumor de Wilms. Por falta de respuesta al tratamiento sugerimos un adecuado apoyo nutricional, diálisis crónica precoz y posterior transplante renal con nefrectomía bilateral. La sobrevida del paciente transplantado y del riñón es similar a la de otras patologías. No hubo recidiva post transplante renal. REFERENCIAS 1. Avner E, Harmon W, Niaudet P: Congenital Nephrotic Sindrome. Pediatric Nephrology. 2004; 25: Habib R: Nephrotic Sindrome in the 1st year of life. Pediatric Nephrology. 1993; 7: Gallo G, Chemes HE: The association of Wilms Tumor, male pseudohermaphroditism and diffuse glomerular disease (Drash Sindrome): report of eight cases with clinical and morphological findings and review of the literature. Pediatric Pathology. 1987; 7: Dharnidharka V, Ruteshouser EC, Rosen S et al: Pulmonary Displasia, Denys Drash sindrome and Wilms tumor 1 gene mutation in twins. Pediatric Nephrology. 2001; 16: Pritchard-Jones K: The Wilms tumour gene, WT1, in normal and abnormal nephrogenesis. Pediatric Nephrology. 1999; 13: Swiatecka-Urban A, Mokrzycki MH, Kaskel F, Da Silva F, Denamur E.Novel: WT1 mutation (C388Y) in a female child with Denys- Drash syndrome. Pediatric Nephrology. 2001; 16: Schumacher V, Scharer K, Wuhl E et al:. Spectrum of early onset nephrotic syndrome associated with WT1 missense mutations. Kidney Int. 1998; 53: Koziell A, Iyer VK, Moghul NE, Ramani P, Taylor CM: Congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. 2001; 16: Niaudet P: Congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. 2001; 16: Swietlinski J, Maruniak-Chudek I, Niemir ZI, Wozniak A, Wilinska M, Zacharzewska J: A case of atypical congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. 2004; 19: Glastre C, Cochat P, Colon S, Bouvier R, Cottin X, Giffon D, Wright C, Dijoud F, David L: Familial infantile nephrotic syndrome with ocular abnormalities. Pediatrie. 1989; 44: Chattas A, Delgado N, Gallo G, Schavartzman E, Canepa C, Sojo E. Asociación de tumor de Wilms, pseudohermafroditismo y nefropatía glomerular. Boletin Médico Hospital Infantil. 1979; 16: Habib R, Loirat C, Gubler MC, Niaudet P, Bensman A, Levy M, Broyer M. The nephropathy associated with male pseudohermaphroditism and Wilms' tumor (Drash syndrome): a distinctive glomerular lesion report of 10 cases. Clin Nephrol. 1985; 24: McTaggart SJ, Algar E, Chow CW, Powell HR, Jones CL: Clinical spectrum of Denys-Drash and Frasier syndrome. Pediatric Nephrology Apr; 16 (4): Guez S, Giani M, Melzi ML, Antignac C, Assael B: Adequate clinical control of congenital nephrotic syndrome by enalapril. Pediatric Nephrology. 1998; 12: Chang JW, Lin CY: Long-term outcome of heavy proteinuria in patients under 2 years of age. Pediatric Nephrology. 2003; 18: Kovacevic L, Reid JD, Ridgen S: Management of congenital nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology. 2003; 8: Sindrome nefrótico 21