UNIVERSIDAD VERACRUZANA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL. UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 189 H.E. No. 14

Transcripción

1 UNIVERSIDAD VERACRUZANA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 189 H.E. No. 14 ESTUDIO COMPARATIVO DE PREMEDICACIÓN CON DEXMEDETOMIDINA VÍA INTRANASAL A DOSIS DE 1 VS. 2 MCG/KG PESO, EN PACIENTES PEDIÁTRICOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA EN LA UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 189 IMSS H.E. NO. 14. TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALIDAD EN ANESTESIÓLOGIA PRESENTA DR. VICTOR HUGO ORTEGA ZUÑIGA ASESORES LIC. MIGUEL ANGEL PEDRAZA ZÁRATE DR. JOSE LUIS CALZADA GRIJALVA H. VERACRUZ, VER. FEBRERO

2 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DELEGACION VERACRUZ NORTE UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD No. 189, H.E. No. 14 CENTRO MEDICO NACIONAL LIC. ADOLFO RUIZ CORTINES AUTORIZACION DE TESIS ESTUDIO COMPARATIVO DE PREMEDICACIÓN CON DEXMEDETOMIDINA VÍA INTRANASAL A DOSIS DE 1 VS. 2 MCG/KG PESO, EN PACIENTES PEDIÁTRICOS SOMETIDOS A CIRUGÍA ELECTIVA EN LA UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 189 IMSS H.E. NO. 14. Dr. Victor Hugo Ortega Zuñiga Residente de Anestesiología Dr. Luis Pereda Torales Director de Educación e Investigación en Salud Dra. Roció Quiroz Moreno Jefe de División de Educación en Salud Dr. Gustavo Martínez Mier Jefe de División de Investigación en Salud Asesores: Lic. Miguel Ángel Pedraza Zárate Dr. Jose Francisco Calzada Grijalva Dr. Jose Francisco Calzada Grijalva Profesor Titular del Curso de Anestesiología Número de Registro del Comité Local de Investigación: R

3 INDICE RESUMEN..4 INTRODUCCION...6 ANTECEDENTES CIENTIFICOS.. 8 MATERIAL Y METODOS.16 RESULTADOS...19 CUADROS Y GRAFICAS.21 DISCUSION...29 CONCLUSIONES.. 32 BIBLIOGRAFIA ANEXOS AGRADECIMIENTOS

4 RESUMEN TITULO: Estudio comparativo de premedicación con Dexmedetomidina vía intranasal a dosis de 1 vs. 2 mcg/kg peso, en pacientes pediátricos sometidos a cirugía electiva en la Unidad Médica de Alta Especialidad No. 189 IMSS H.E. No. 14. OBJETIVO: Determinar la dosis más efectiva para nuestra población pediátrica de Dexmedetomidina vía intranasal como premedicación anestésica comparando la dosis de 1 vs. 2 mcg/kg en pacientes sometidos a cirugía electiva en la Unidad Médica de Alta Especialidad IMSS No. 189, H.E. No.14. TIPO DE ESTUDIO: Diseño experimental, prospectivo, longitudinal, analítico y aleatorizado (ensayo clínico aleatorizado). MATERIAL Y METODOS: Ensayo clínico aleatorizado en pacientes pediátricos programados para cirugía electiva general, de 2 a 12 años de edad, con riesgo ASA I y II, en la Unidad Médica de Alta Especialidad No. 189, H.E. No. 14, C.M.N. Lic. Adolfo Ruiz Cortines, seleccionados aleatoriamente en grupo A 1 mcg/kg peso y grupo B 2 mcg/kg peso, a los cuales se les administro Dexmedetomidina vía intranasal comparando la dosis de 1 vs. 2 mcg/kg peso para producir sedación como premedicación anestésica en pacientes sometidos a cirugía electiva. Se aplicó la Escala de Sedación Ramsay, donde se tomaron como parámetros: Nivel 1: Agitado, ansioso o inquieto. Nivel 2: Tranquilo, cooperador, orientado. Nivel 3: Dormido con respuesta a órdenes. Nivel 4: Dormido con breve respuesta a la luz y sonido. Nivel 5: Dormido con respuesta al dolor. Nivel 6: Sin respuesta. Del mismo modo se analizaron las mediciones variables como presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y saturación parcial de oxigeno que fueron registrados en la hoja correspondiente. Las diferencias de grado de sedación y de signos vitales se llevó a cabo con T de student. Se consideró significancia estadística con una p<0.05. El análisis se realizó en paquete estadístico SPSS Versión 20. RESULTADOS: Participaron un total de 51 pacientes, de 2 a 12 años de edad, en cuanto a distribución demográfica la edad media fue de 6.67 años, peso de kg y talla de cms. El 51% fueron masculinos y el 49% fueron femeninos, la edad promedio en el grupo de 1 mcg/kg fue de 6.68 ± años y en el grupo de 2 mcg/kg la edad promedio fue de 6.65 ± años, edad promedio para ambos grupos fue de 6.67 ± El estado de sedación en los pacientes a los 30 minutos fue mayor en el grupo B de 2 mcg/kg peso con un Ramsay promedio de 2.96 ±.196 (26 pacientes alcanzaron un Ramsay 3, que representa el 100%) a comparación del grupo A de 1 mcg/kg peso con un Ramsay promedio de 2.72 ± (18 pacientes alcanzaron un Ramsay 3, que representa en 72%). p:0.017 (IC ). Aunque los signos vitales (frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial y saturación parcial de oxigeno) disminuyeron con respecto a sus cifras basales desde menos del 1 hasta un 2% esto no represento diferencia estadística significativa. CONCLUSIONES: El estado de sedación a los 30 minutos posterior a la administración de Dexmedetomidina vía intranasal valorado con la escala de sedación de Ramsay, fue mayor en el grupo de 2 mcg/kg peso, no así en el grupo de 1 mcg/kg peso. No existió diferencia estadística significativa en cuanto a los signos vitales basales y finales por grupos. PALABRAS CLAVE: Dexmedetomidina, Intranasal, Premedicación Anestésica, Sedación, Ramsay, Anestesia Pediátrica, Cirugía Electiva. 4

5 ABSTRACT Title: Effectiveness of intranasal Dexmedetomidine has preanesthetic medication comparing 1 vs. 2 mcg per kg of weight, in pediatric patients undergoing elective general surgery in the Medical Unit of High Speciality No. 189 IMSS H.E. No. 14 Lic. Adolfo Ruiz Cortines. Objective: To determine the most effective dose for our pediatric population of intranasal Dexmedetomidine has preanesthetic medication comparing the dose of 1 vs. 2 mcg per kg of weight, in patients undergoing elective general surgery in the Medical Unit of High Speciality No. 189 IMSS H.E. No. 14. Type of study: Experimental, prospective, longitudinal, analytical, randomized (randomized clinical trial). Material and Methods: A randomized clinical trial was realized among pediatric patients undergoing elective general surgery, from 2 to 12 years of age, with ASA I and II risk, y II, in the Medical Unit of High Speciality No. 189 IMSS H.E. No. 14 Lic. Adolfo Ruiz Cortines, randomly selected in group A 1 mcg/kg of body weight and group B 2 mcg/kg of body weight, to whom Dexmedetomidine was administered intranasally comparing the dose of 1 vs. 2 mcg per kg of weight to produce sedation has preanesthetic medication in patients undergoing elective general surgery. Ramsay s sedation scale was applied were we took has parameters: Level 1: Patient anxious or agitated or both. Level 2: Patient cooperative, oriented and tranquil. Level 3: Patient responds to commands only. Level 4: Brisk response to light glabellar tap or auditory stimulus. Level 5: Sluggish response to a light glabellar tap or auditory stimulus. Level 6: No response. At the same time other variables were analized such has blood pressure, heart rate, respiratory rate and partial oxygen saturation which were registered in the corresponding sheet. The differences between both groups were carried out with T student. Statistical significance was considered at P < In SPSS V20. Results: There were a total of 51 patients from 2 to 12 years of age, in demographic distribution the mea age was 6.67 years, body weight kg height of cms. 51% were male and 49% female, the mean age in group A was 6.68 ± years, and in group B of 6.65 ± years, the mean age for both groups was 6.67 ± The state of sedation in the patients at 30 minutes was higher in group B of 2 mcg/kg of body weight with a mean Ramsay of 2.96 ±.196 (26 patients reached Ramsay 3, which represents 100%) in comparison to group A of 1 mcg/kg of body weight with a mean Ramsay of 2.72 ± (18 patients reaches a Ramsay of 3, which represents 72%). p:0.017 (CI ). Even though vital signs (heart rate, respiratory rate, blood pressure and partial oxygen saturation) dropped form their baseline levels from less than1 to 2% this did not represent any statistical significance. Conclusions: The state of sedation at 30 minutes posterior to the administration of intranasal Dexmedetomidine measured with the Ramsay scale was greater in group B of 2 mcg/kg of body weight, this was not the case in group A of 1 mcg/kg of body weight. There was no statistical significant difference between vital signs at their baseline and final levels by groups. Keywords: Dexmedetomidine, Intranasal, Preanesthetic Medication In Children, Sedation, Ramsay, Pediatric Anesthesia, Elective Surgery. 5

6 INTRODUCCIÓN Se han utilizado diferentes fármacos para la sedación y premedicación anestésica en el paciente pediátrico el cual va a ser sometido a diferentes procedimientos quirúrgicos, diagnósticos o terapéuticos. Uno de los retos para el anestesiólogo pediatra o el anestesiólogo general es minimizar el estrés de los pacientes pediátricos a los mismos, para facilitar una inducción fácil y suave de la anestesia. (1) Las benzodiacepinas, antagonistas de receptores NMDA y opioides son los sedantes más frecuentemente utilizados en el paciente quirúrgico pediátrico para aliviar ansiedad y producir amnesia. Dichos sedantes modulan la respuesta inhibitoria de los receptores GABA A, NMDA, Mu, Delta y Kappa respectivamente produciendo hipnosis, ansiolisis y amnesia de forma dosis dependiente pero como efecto secundario principal pueden deprimir el centro respiratorio. Estos fármacos deberán aliviar la ansiedad del paciente pediátrico y así disminuir el trauma psicológico a los padres al igual que facilitar la inducción de la anestésica sin prolongar el tiempo de recuperación (2) Dentro de los más utilizados se encuentra la benzodiacepina conocida como Midazolam. La premedicación con midazolam ha demostrado ser más efectiva que el placebo en reducir ansiedad. Los beneficios del midazolam incluyen sedación, ansiolisis y la reducción del vomito postoperatorio. El midazolam a una dosis de 0.5 mg/kg de peso administrado vía oral es efectiva en reducir tanto la ansiedad al momento del desapego de los padres como al momento de la inducción anestésica, con efectos mínimos sobre el tiempo de recuperación. Aunque la aceptación de la vía oral del mismo por parte del paciente pediátrico solo es del 70%. Aunque la amnesia es considerada como una ventaja por algunas autoridades también ha sido vista como una desventaja por otras. Existen también otros efectos secundarios los cuales incluyen efectos paradójicos excitatorios hasta cambios en el comportamiento posterior al evento quirúrgico. (3). A pesar de la indiscutible utilidad de los sedantes y analgésicos en el manejo del paciente quirúrgico pediátrico, su uso no está exento de complicaciones y afectos adversos. Por esta razón, la implementación de estrategias que maximicen la eficacia de los sedantes y analgésicos minimizando 6

7 la aparición de sus efectos adversos se ha convertido en una prioridad para el anestesiólogo. Frecuentemente son utilizados vía intravenosa sin embargo esto es un reto en el paciente pediátrico por su poca cooperación. Se ha optado por diferentes vías de administración. Ya que un fármaco empleado como premedicación anestésica debe contar con una vía de administración aceptable, no traumática para no condicionar mayor estrés al paciente pediátrico. (2) La vía intranasal no es de reciente descubrimiento, sin embargo es poco utilizada. Se ha comprobado la eficacia de esta vía con los fármacos antes descritos. Los alfa-2- agonistas son relativamente nuevos siendo introducidos en nuestro país en el año Siendo la Dexmedetomidina el más recientemente utilizado. Los alfa2- agonsitas disminuyen los niveles pre-sinápticos de calcio en el centro vasomotor del tronco encefálico e inhiben la liberación de norepinefrina produciendo así una reducción neta del tono simpático. Además ejercen acción sedante a través del locus ceruleans y tienen efecto analgésico moderado potenciando la acción de los opiáceos. Los alfa2 agonistas poseen cierta acción ansiolítica y no deprimen el centro respiratorio. Estas características los convierten en agentes óptimos para la sedación del paciente pediátrico. (4) En el año 2011 Timo Iirola M.D. (5), describió la biodisponibilidad de la Dexmedetomidina posterior a su administración vía intranasal la cual es de 65 (35 93) % y con concentraciones pico plasmáticas alcanzadas en 38 (15 60) minutos. Demostrando así que los efectos farmacológicos de Dexmedetomidina son similares con ambas vías de administración ya sea intravenosa o intranasal, aunque el inicio de los efectos farmacológicos fue más rápido posterior a la administración intravenosa. Recientemente se ha utilizado la Dexmedetomidina como agente sedante y ansiolítico único por vía intranasal con éxito en los pacientes pediátricos sometidos a cirugía electiva odontológica en el Reino Unido a 1.5 mcg/kg y en Estados Unidos para cirugía electiva general a diferentes dosis que van desde 1 hasta 2 mcg/kg (6). El propósito del presente estudio es determinar la dosis efectiva para nuestra población pediátrica, comparando 1 vs 2 mcg/kg peso vía intranasal. 7

8 ANTECEDENTES CIENTIFICOS A finales de los años treinta, una de las líneas de investigación química, fue lograr nuevos compuestos con acciones antagónicas alfa, derivados de la estructura imidazólica de la histamina y de la feniletilamina. Así nació la tolazolina y, la hasta ahora usada, nafazolina, por sus acciones descongestivas nasales. En 1962 se sintetiza en Alemania el derivado imidazólico ST155 con la esperanza de lograr un nuevo agente descongestivo. Sin embargo las acciones del mismo fueron principalmente la disminución de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, la sedación y la sequedad de las mucosas. Desde 1966 se usó el ST155 con el nombre de clonidina como un agente antihipertensivo. Así es que la aplicación clínica de los agonistas alfa-2 se inicia con la clonidina en cardiología. Esta y la alfa-metil-dopa (1960) pueden considerarse los precursores de los denominados agentes antihipertensivos de acción central. Dentro de éste mismo grupo de fármacos le siguieron el guanabenz (1970) y la guanfacina (1975). La alfa-metil-norepinefrina es una catecolamina agonista "pura" de los receptores adrenérgicos alfa-2 que se produce por degradación metabólica de la alfa- metil-dopa. A pesar de sus cualidades hipotensoras, la alfa-metilnorepinefrina no despertó el interés en la búsqueda de sucesores por ser un metabolito de otro fármaco y generar, entre otros problemas, edema. La clonidina tuvo mayor éxito en éste campo, pero también sus efectos colaterales, principalmente la sedación, sequedad de mucosas y efecto rebote, determinaron su reemplazo por otro tipo de hipotensores, como los beta-bloqueantes más selectivos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. (7) Esto no significó su abandono. La sedación pasó a ser el punto de atracción, la sequedad de las mucosas un hecho que no incomodaba para su aplicación intra-anestésica, y la hipotensión un efecto indeseable pero enaltecido 8

9 por la estabilidad hemodinámica que brinda junto a la reducción de la frecuencia cardíaca. La clonidina ha pasado a ser el agente paradigmático de los agonistas adrenérgicos alfa-2 y, luego de más de 20 años de uso en anestesiología, lejos de pasar a un segundo plano, aún van apareciendo nuevas indicaciones tanto en anestesiología como en cuidados críticos. Así la medicación anestésica previa por vía oral, su inyección endovenosa o intramuscular intraanestésica, su suministro junto a agentes opioides y anestésicos locales en bloqueos espinales y periféricos, son ejemplos de la diversidad de usos y explican su vigencia a pesar del tiempo transcurrido desde su introducción en ésta área y más recientemente el uso de la vía intranasal el cual ha despertado interés para su administración en pacientes pediátricos. La finalidad de sintetizar drogas relacionadas a la clonidina donde la acción agonista alfa-2 sea más selectiva que la imidazólica. Llevo a la producción de la Dexmedetomidina, fármaco más selectivo que la clonidina a los receptores alfa-2 (relación selectividad alfa-2 Dexmedetomidina : clonidina :: 1600:230). Este agente agonista de última generación tiene una proyección clínica sustentada en el área de anestesiología y cuidados críticos. La Dexmedetomidina tiene una alta atracción por los receptores alfa-2 del locus coeruleus y el efecto sedante que desde allí genera le ha impreso una característica "sedación activa" o sedación consciente. Esta modalidad de sedación se ha apreciado también con la clonidina, pero la farmacocinética de la Dexmedetomidina, que la hace un fármaco mejor titulable, brinda tanto en anestesiología y recuperación anestésica, como en áreas de pacientes críticos y pediátricos un nuevo enfoque. Es que los pacientes que se encuentran aparentemente profundamente sedados (hecho incluso evidenciado a través del índice biespectral y múltiples escalas de grado de sedación) pueden ser, por medio de un estímulo, totalmente despertados, observándose en ellos desde un leve a nulo empeoramiento de las funciones psicomotoras. Esto es realmente 9

10 útil en situaciones donde esporádicamente se requiera la colaboración de un paciente que fuera de ellas permanecerá tranquilo y descansando. Así durante los bloqueos espinales, el despertar de una anestesia prolongada, la recuperación anestésica en el momento de la extubación o la permanencia de los pacientes en respirador, etc., hay momentos en que la "sedación activa o consciente" es de suma utilidad y sobretodo que no existe con otros agentes sedantes. Además, la posibilidad de comunicación, aún intubado, con el personal médico, paramédico y la familia, hacen que esta sedación se la de elección en el paciente en áreas de terapia intensiva. (8) La estructura imidazólica de la clonidina la coloca dentro de la familia de fármacos que se ligan a los receptores imidazólicos I1, los que están estrechamente relacionados con el control de la presión arterial. La rilmenidina y la moxonidina son los últimos derivados imidazólicos que se han introducido pudiendo considerárselos como la nueva generación de fármacos hipotensores de acción central. Es que su unión a los receptores I1, localizados en el núcleo reticular lateral de la médula, genera acción hipotensiva central. La baja afinidad de la rilmenidina por los receptores alfa-2 hace que se la considere prácticamente un agonista selectivo imidazólico. El efecto hipotensor de la clonidina es generado por sus acciones alfa-2 e imidazólicas, hecho que ha llevado a clasificarla, desde el punto de vista de ésta acción, como un fármaco híbrido. Todos estos fármacos con estructura imidazólica tienen propiedades antiarritmogénicas. La Dexmedetomidina también tiene estructura imidazolínica, pero su alta selectividad alfa-2 desdibuja su participación entre los fármacos imidazólicos. Aunque conocemos bastante sobre los mecanismos de acción de las distintas drogas que actúan sobre los receptores alfa-2, ignoramos aún mucho más sobre cuántos otros de los fármacos que usamos en nuestra práctica diaria interactúan con los receptores alfa-2 y cuál es el rol definitivo de éstos receptores en los mecanismos íntimos de la anestesia. El locus coeruleus, el principal núcleo 10

11 adrenérgico del cerebro, es un centro importante de control del sueño, la atención, la memoria, la analgesia y las funciones autonómicas. Es una de las áreas donde existe mayor concentración de receptores alfa-2 en el organismo, pero también agrupa receptores GABA, receptores opioides, receptores de la acetilcolina, receptores glutamato. El juego entre las acciones estimulantes e inhibitorias que las distintas drogas de uso anestésico terminan provocando sobre éstos receptores y el locus ceruleus da sustento a la firme sospecha de que los receptores alfa-2 cumplen un rol mucho más importante en los mecanismos de acción de los agentes anestésicos que el simplemente derivado de su unión con los agonistas "puros". (9) Tal vez uno de los puntos más importantes sobre el futuro de los agonistas alfa-2 en anestesia y sedación ambulatoria sea el hecho de contar con antagonistas selectivos que permitan una reversión rápida del efecto sedante. El atipamezole, un antagonista altamente específico y selectivo de los receptores adrenérgicos alfa-2 ha demostrado una reversión rápida y eficaz de los efectos sedantes y cardiovasculares de la Dexmedetomidina endovenosa o intramuscular en humanos. Por otro lado, las características farmacológicas de la radolmidina, un nuevo agonista imidazolínico alfa-2, abren posibilidades importantes para sus acciones analgésicas a nivel medular sin, prácticamente, efectos sedantes. Es que sus propiedades fisicoquímicas difieren de las de la clonidina y Dexmedetomidina, por lo que su localización medular aseguraría una mayor permanencia del fármaco en ésta área con escasa migración a los centros superiores reguladores de la presión arterial y la sedación. La radolmidina es al agonista alfa-2 que puede potenciar los bloqueos centrales y periféricos. (10) La utilidad clínica de los agonistas alfa 2 ha sido refrendada en trabajos internacionales donde estudios realizados en diferentes lugares han ido destacando progresivamente los efectos de estas drogas no solo en adultos, sino en pacientes pediátricos, así tenemos: 1.- Utilidad como coadyuvante anestésico 11

12 Debido a que la Dexmedetomidina en un alfa 2 agonista altamente selectivo, el cual presenta un efecto de sedación ha sido demostrado que puede reducir los requerimientos de anestésicos volátiles y opioides. También ha demostrado propiedades simpatoliticas, las cuales pueden ser útiles sobretodo en la descarga simpática que se presenta durante la laringoscopia y la intubación orotraqueal. Se ha demostrado su utilidad en la cirugía oftalmológica como coadyuvante para la disminución de la presión intraocular a la vez que disminuye la presión arterial media de forma significativa cuando es utilizada en infusión continua junto con un anestésico halogenado volátil. (11) Las metas de la neuroanestesia son de proveer condiciones de operación óptimas y de garantizar una hemodinamia a nivel cerebral estable sin que se presenten aumentos bruscos y repentinos de la presión intracraneal o edema cerebral. Además de que se prefiere una recuperación rápida de la anestesia para poder llevar acabo una valoración neurológica inmediata. La analgesia con opioides previene que se presenten respuestas hemodinámicas durante la educción anestésica al igual que a la extubacion sin embargo esto puede resultar en depresión respiratoria con aumento de la concentración sanguínea de co2 con aumento subsecuente en la presión intracraneal. Los alfa-2-adrenergicos han sido introducidos a la anestesia clínica debido a sus propiedades simpatoliticas, sedantes y estabilizadores de la hemodinámia. La Dexmedetomidina ha demostrado proveer efecto analgésico sin causar depresión respiratoria. Al mismo tiempo que provee estabilidad hemodinámica transoperatoria con disminución de los requerimientos de opioides y en modelos animales ha demostrado tener efectos benéficos en términos de neuroprotección. (12) 2. Utilidad como analgésico en el postoperatorio En los pacientes que han sido sometidos a procedimientos ambulatorios como es el caso de aspirado de medula ósea se ha utilizado Dexmedetomidina como premedicación anestésica y se ha observado que disminuye el consumo de 12

13 AINES y disminuye la necesidad de utilizar opioides en el manejo del dolor postoperatorio. (2) Los efectos analgésicos y sedantes de la Dexmedetomidina se deben principalmente a que activa los receptores alfa 2 adrenérgicos a nivel central en el locus ceruleus. Presenta una alta afinidad por los receptores alfa 2 sobre los alfa 1 (1620 a 1), aproximadamente ocho veces más que la clonidina. Se han realizado estudios sobre el efecto analgésico y sedante de la Dexmedetomidina demostrando hasta una reducción en pacientes con dolor isquémico de hasta un 50% y de una disminución de hasta un 30% en pacientes con dolor generalizado, lo cual no se ha observado en comparación con el midazolam. (6) Sin embargo a pesar de tener mayor afinidad por los receptores alfa 2 que la clonidina, el estudio de Marinangeli (8) demostró mayores propiedades analgésicas a la misma que a la Dexmedetomidina. 3.- Utilidad de la Dexmedetomidina como sedante Las técnicas de sedación inadecuadas han demostrado tener efectos adversos sobre la morbi-mortalidad en los pacientes en el área de terapia intensiva. El agente ideal debería de proveer al médico un fármaco efectivo, seguro, titulable, económico y de acción rápida que provee al paciente de efectos analgésicos y sedantes. Al igual que debe de prevenir eventos de ansiedad y memorias no placenteras para el paciente. Se han realizado múltiples estudios en el área de terapia intensiva estudiando a los pacientes que son egresadas de las mismas para recabar información sobre los problemas que presentaron los mismos ante una sedación inadecuada. En su estudio R.M. Venn demostró que los pacientes en dichas áreas presentaron una sedación adecuada y satisfactoria con el uso de Dexmedetomidina. Ya que no presentaron afectación sobre la respiración al igual que mantuvieron una estabilidad hemodinámica lo cual favoreció la recuperación de los mismos. (13) 13

14 4. Estudios en relación a la seguridad de la droga Se ha descrito la biodisponibilidad de la Dexmedetomidina posterior a su administración vía intranasal la cual es de 65 (35 93) % y con concentraciones pico plasmáticas alcanzadas en 38 (15 60) minutos. Demostrando así que los efectos farmacológicos de Dexmedetomidina son similares con ambas vías de administración ya sea intravenosa o intranasal, aunque el inicio de los efectos farmacológicos fue más rápido posterior a la administración intravenosa. (5) Aunque se ha reportado que disminuye el vaciamiento gástrico y la peristalsis cuando se administra por tiempo prolongado en infusión continúa, no se han descrito casos de bronco aspiración atribuidos directamente a su uso. (14) No solo se utiliza en el área de quirófano, sino también en pacientes pediátricos a quienes se les realizan estudios paraclínicos, tales como imagen por resonancia magnética. En donde se ha demostrado la seguridad de la Dexmedetomidina como agente sedante, sin que los pacientes presenten depresión respiratoria o saturación parcial de oxigeno por debajo del 90% a una dosis que va desde 0.5 hasta 1.5 mcg/kg/min en infusión continua (15) Las investigaciones más recientes demuestran que la Dexmedetomidina hiperpolariza las células nerviosas al activar los canales de K, mediados por adrenoreceptores alfa 2a y alfa 2c adrenérgicos a nivel de la medula espinal en la substancia gelatinosa. (16). El alfa 2 adrenérgico, Dexmedetomidina, originalmente fue desarrollado como un fármaco para sedación y analgesia en la unidad de cuidados intensivos. Sin embargo tiene un número de propiedades farmacológicas únicas que la hacen útil en la anestesia: disminución del CAM, analgesia sin depresión respiratoria y una significativa reducción de la secreción de catecolaminas. 14

15 Los fármacos sedantes son usualmente administrados preoperatoriamente para aliviar la ansiedad de los pacientes. La Dexmedetomidina ha sido investigada para usarse con este propósito en animales y en humanos, usualmente en adultos, siendo la dosis empleada de 1 a 2.5 mcg/kg vía intramuscular y ha sido demostrado que tiene la misma efectividad que el Midazolam en inducir sedación y ansiolisis preoperatoria, sin embargo esta vía es dolorosa y no es bien aceptada por los pacientes ansiosos. Se han realizado estudios con la Dexmedetomidina vía oral sin embargo no es bien tolerada. La vía intranasal es relativamente fácil y conveniente, al igual que reduce el metabolismo de primer paso y ha sido utilizada para la administración de Fentanilo, Ketamina y Midazolam. Aunque las propiedades farmacocinéticas de la Dexmedetomidina ha sido demostrada, los efectos clínicos de la administración no parenteral de Dexmedetomidina solo había sido demostrado en casos aislados. (1) 15

16 MATERIAL Y METODOS. Diseño de estudio: diseño experimental, prospectivo, longitudinal, analítico y aleatorizado (ensayo clínico aleatorizado). Lugar de realización: Unidad Médica De Alta Especialidad No. 189, H.E. No. 14, Lic. Adolfo Ruiz Cortines. IMSS. Veracruz, Veracruz. Selección de muestra: o Sujetos de estudio: Pacientes pediátricos programados para cirugía general electiva que cumplan con criterios de inclusión. o Tipo de muestra: No probabilístico, por conveniencia por casos consecutivos. o Tamaño de la muestra: 40 pacientes. Criterios de selección: o Criterios de inclusión: Pacientes pediátricos programados para cirugía electiva general. De 2 a 12 años de edad. Pacientes con estado físico ASA I II. Pacientes cuyos padres o tutores acepten participar en el estudio bajo consentimiento informado. o Criterios de exclusión: Pacientes con trastornos neurológicos o de conducta. Pacientes que estén en tratamiento con fármacos cardiovasculares. Pacientes con alergia conocida a Dexmedetomidina. Pacientes cuyos padres o tutores no acepten participar. Pacientes con alguna complicación concomitante. Pacientes con alteraciones anatómicas de los orificios nasales, cavidad nasal y vía aérea superior. o Criterios de eliminación: Pacientes que reciban algún otro fármaco sedante coadyuvante. Pacientes que presenten alguna reacción alérgica a la Dexmedetomidina. Pacientes que requieran de asistencia ventilatoria por depresión respiratoria debido a la administración de Dexmedetomidina. Pacientes con alguna otra complicación. 16

17 Variable independiente: Administración de Dexmedetomidina vía intranasal a una dosis de 1 y 2 mcg/kg peso. Variable dependiente: Grado de sedación alcanzado en base a la escala de sedación de Ramsay y signos vitales. El objetivo general fue determinar la dosis más efectiva para nuestra población pediátrica de Dexmedetomidina vía intranasal como premedicación anestésica comparando la dosis de 1 vs. 2 mcg/kg en pacientes pediátricos sometidos a cirugía electiva en la Unidad Médica de Alta Especialidad IMSS No. 189, H.E. No.14.presente estudio se realizó en las salas de quirófano del 1 de Marzo al 31 de Agosto del 2013 de la Unidad. Los objetivos específicos fueron: Evaluar el grado de sedación en base a la escala de sedación de Ramsay posterior a la administración de Dexmedetomidina vía intranasal comparando el grado de Ramsay basal y el grado de Ramsay a los 30 minutos. Evaluar cambios en los signos vitales (frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, presión arterial y saturación parcial de oxigeno), previo a la administración de Dexmedetomidina vía intranasal y 30 minutos posterior a la administración de la misma. Evitar efectos adversos (reacciones anafilácticas). Los resultados se expresaron en frecuencias y porcentajes para variables cualitativas y promedios y desviación estándar para variables cuantitativas. La diferencia en el grado de sedación en la escala de Ramsay y la diferencia en los signos vitales se llevó a cabo con T de student. Se consideró significancia estadística con una p<0.05, en el paquete estadístico SPSS Versión 20. DESCRIPCION GENERAL DEL ESTUDIO Se incluyeron a 51 pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad, ambos géneros, sometidos a cirugía electiva general con estado físico de la ASA I y que aceptaron participar en el estudio. Se excluyeron aquellos pacientes con ASA 17

18 mayor a III, pacientes pediátricos sometidos a cirugía de urgencia, pacientes pediátricos menores de 2 años y mayores de 12 años y a los que los tutores o responsables legales no aceptaron participar en el estudio, divididos en dos grupos de 25 y 26 pacientes respectivamente Ambos grupos fueron recibidos en el área de recuperación donde posterior a la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión y con el consentimiento informado de los pacientes, previa autorización del Comité Local de Investigación en Salud, se determinó grado de sedación a través de la escala de Ramsay en los pacientes pediátricos sometidos a cirugía electiva general quienes recibieron como premedicación preanestésica Dexmedetomidina vía intranasal para sedación a una dosis aleatorizada de 1 o 2 mcg/kg peso. El estado físico de los 51 pacientes según la asociación americana de anestesiología (ASA) fue de EIB, posterior a su llegada se procedió a realizar toma de signos vitales basales y aplicación de la escala de Ramsay, la cual se trata de una escala que cuenta con 6 estados enunciados en la repuesta verbal y física estado de despertar aparente. El comportamiento observado en cada una de las seis categorías de la Escala de Sedación de Ramsay es la puntuación para ese nivel. Se preparó la dosis correspondiente de Dexmedetomidina en una jeringa de insulina, si la dosis total a administrar correspondía a menos de 0.5ml se complementaba el volumen faltante con solución salina al 0.9%, si el volumen total a administrar excedía los 0.5ml no se realizaba dilución de la misma. Al grupo A se le administro la dosis de 1 mcg/kg peso y al grupo B una dosis de 2 mcg/kg de peso. Se realizó medición de la escala de Ramsay cada 10 minutos desde la medición basal y posterior a la administración del fármaco hasta el pase del paciente a quirófano el cual fue a los 30 minutos desde la administración del mismo. Al igual se realizó la medición de signos vitales basales del paciente y signos vitales al pase del paciente a quirófano el cual fue a los 30 minutos desde la administración del fármaco. Los datos obtenidos fueron graficados y analizados para su interpretación. 18

19 RESULTADOS. En total participaron en el estudio 51 pacientes, 25 en el grupo A y 26 en el grupo B. La media de edad en años fue de 6.67, media de peso en kg y la media de talla en c, Cuadro 1. Se puede observar en la descripción demográfica la participación de pacientes pediátricos de todas las edades incluidas en el criterio de inclusión que fue de 2 a 12 años de edad. Siendo la mayor participación de pacientes pediátricos de 4 y 5 años de edad con un número total de 7 y 6 pacientes respectivamente. Cuadro 2 y Figura 2. En cuanto a distribución por sexo observamos una distribución uniforme con un total de 26 pacientes masculinos y 25 pacientes femeninos correspondiendo al 49 y al 51% respectivamente del total de la muestra. Figura 2. La edad promedio para el grupo A fue de 6.68 años y para el grupo B fue de 6.65 años con una distribución uniforme entre ambos grupos. Figura 3. El peso promedio se dividió en tres diferentes subgrupos abarcando de 2 a 4 años, 5 a 7 años y de 8 a 12 años de edad respectivamente para poder correlacionar los mismos debido a la gran variación que presenta el comprar los mismos entre las diferentes edades pediátricas. Para el grupo A se observó un promedio de peso para los pacientes de 2 a 4 años de edad de kg, de 5 a 7 años de edad fue de kg y para los de 8 a 12 años de edad fue de kg. En cuanto al grupo B se observó un promedio de peso para los pacientes de 2 a 4 años de edad de kg, de 5 a 7 años de edad fue de kg y para los de 8 a 12 años de edad fue de kg. Figura 4. Respecto al grado de sedación en base a la escala de Ramsay al ingreso de los pacientes al área de recuperación y previo a la administración de Dexmedetomidina vía intranasal fue de 2 en el 100% de los pacientes de ambos grupos, tanto el grupo A como el B, que significa que el paciente está tranquilo, cooperador y orientado. Figura 5. No fue así en el grado de sedación en base a la escala de Ramsay a los 30 minutos de la aplicación de Dexmedetomidina vía intranasal y al pase del paciente a la sala de quirófano, presentando en el grupo A 7 pacientes con Ramsay 2 que significa que el paciente está tranquilo, cooperador y orientado y 18 pacientes con 19

20 Ramsay 3 que significa que el paciente está dormido con respuesta a órdenes, representando el 28 y 72% respectivamente. En el grupo B los 26 pacientes alcanzaron un Ramsay 3, correspondiendo al 100% de los mismos. Figura 6. Con respecto a los signos vitales basales y finales se pudo observar una variación del 1% en la frecuencia cardiaca, de 1 % en la frecuencia respiratoria, de 1% en la presión sistólica, de 1% en la presión diastólica y de menos de 1% en la saturación parcial de oxígeno. Siendo estos divididos en subgrupos para su análisis agrupando a los pacientes de los diferentes grupos en subgrupos de 2 a 4 años, 5 a 7 años y de 8 a 12 años de edad respectivamente. Figuras 7 a 11. En la diferencia por grupos existió diferencia estadística con p:0.017 (IC ) en el grado de sedación en base a la escala de Ramsay a los 30 minutos con respecto al grado de sedación en base a la escala de Ramsay basal. Cuadro 3. Respecto a los signos vitales por grupos no existió diferencia estadística en ambos grupos. Cuadro 4. 20

21 CUADROS Y FIGURAS CUADRO 1. DATOS DEMOGRÁFICOS DATOS DEMOGRÁFICOS EDAD EN AÑOS PESO EN KG TALLA EN CM MEDIA MÁXIMO MINIMO CUADRO 2. DESCRIPCIÓN DEMOGRAFICA AÑOS TOTAL DESCRIPCIÓN DEMOGRÁFICA MASCULINO FEMENINO TOTAL

22 FIGURA 1. DESCRIPCION DEMOGRAFICA DESCRIPCIÓN DEMOGRÁFICA AÑOS MASCULINO FEMENINO TOTAL FIGURA 2. DISTRIBUCION POR SEXO SEXO 25 (49%) 26 (51%) MASCULINO FEMENINO 22

23 FIGURA 3. EDAD PROMEDIO POR GRUPOS EDAD PROMEDIO POR GRUPOS AÑOS EDAD PROMEDIO POR GRUPOS 1 MCG/KG PESO 2 MCG/KG PESO FIGURA 4. PESO PROMEDIO POR GRUPOS PESO KILOGRAMOS a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso 8 a 12 años PESO

24 FIGURA 5. RAMSAY BASAL POR GRUPOS RAMSAY BASAL POR GRUPOS 30 NUMWEO DE PACIENTES % 100% 100% 100% TOTAL 1 MCG/KG PESO MCG/KG PESO FIGURA 6. RAMSAY FINAL POR GRUPOS RAMSAY FINAL POR GRUPOS 30 NUMERO DE PACIENTES % 18 72% % % 2 3 TOTAL 1 MCG/KG PESO MCG/KG PESO % 24

25 FIGURA 7. FRECUENCIA CARDIACA BASAL Y FINAL POR GRUPOS 140 FRECUENCIA CARDIACA BASAL Y FINAL POR GRUPOS FRECUANCIA CARDIACA a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso BASAL FINAL FIGURA 8. FRECUENCIA RESPIRATORIA BASAL Y FINAL POR GRUPOS 30 FRECUENCIA RESPIRATORIA BASAL Y FINAL POR GRUPOS RESPIRACIONES POR MINUTO a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso BASAL FINAL

26 FIGURA 9. PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA BASAL Y FINAL POR GRUPOS PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA PRESIÓN ARTERIAL SISTÓLICA BASAL Y FINAL POR GRUPOS 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso 8 a 12 años BASAL FINAL FIGURA 10. PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA BASAL Y FINAL POR GRUPOS PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA PRESIÓN ARTERIAL DIASTÓLICA BASAL Y FINAL POR GRUPOS 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso BASAL FINAL

27 FIGURA 11. SATURACIÓN PARCIAL DE OXIGENO BASAL Y FINAL POR GRUPOS SATURACIÓN PARCIAL DE OXIGENO BASAL Y FINAL POR GRUPOS SATURACION PARCIAL DE OXIGENO a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 2 a 4 años 5 a 7 años 8 a 12 años 1 mcg/kg peso 2 mcg/kg peso BASAL FINAL CUADRO 3. RAMSAY POR GRUPO RAMSAY BASAL RAMSAY FINAL GRUPO MEDIA D.E. ERROR T.M. P: IC 95% 1 MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO

28 CUADRO 4. SIGNOS VITALES POR GRUPO FRECUENCIA CARDIACA BASAL FRECUENCIA CARDIACA FINAL FRECUENCIA RESPIRATORIA BASAL FRECUENCIA RESPIRATORIA FINAL PRESION ARTERIAL SISTOLICA BASAL PRESION ARTERIAL SISTOLICA FINAL PRESION ARTERIAL DIASTOLICA BASAL PRESION ARTERIAL DIASTOLICA FINAL SATURACION PARCIAL DE OXIGENO BASAL SATURACION PARCIAL DE OXIGENO FINAL GRUPO MEDIA D.E. ERROR T.M. P: IC 95% 1 MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO MCG/KG PESO

29 DISCUSIÓN La sedación en el paciente pediátrico siempre ha presentado un reto especial para el anestesiólogo. Se han utilizado múltiples fármacos y descrito múltiples vías de administración. Siendo las más utilizadas la vía oral, vía intramuscular y la vía subcutánea, sin embargo están son poco toleradas por los pacientes y por los padres, al igual que requieren en algunos casos entrenamiento especial para su utilización. El estándar de oro en la sedación del paciente pediátrico es como se ha descrito previamente el midazolam. Sin embargo la depresión respiratoria con la consecuente disminución de la saturación parcial de oxigeno es el efecto adverso más temido cuando se utiliza dicho fármaco. Se han empleado múltiples alternativas para prevenirlo, desde la administración oral del fármaco hasta el uso vía intranasal, sin embargo estas vías disminuyen la biodisponibilidad del mismo y no se han obtenido los resultados deseados. (1, 2) En este estudio, se administró Dexmedetomidina a una dosis de 1 o 2 mcg/kg peso vía intranasal, encontrando una mejor sedación en el grupo B de 2 mcg/kg peso en comparación con el grupo A de 1 mcg/kg peso, estos resultados son parecidos a los resultados obtenidos por Vivian M. Yuen (1,3,4) quien ha realizado el mayor número de estudios comparativos entre Dexmedetomidina y Midazolam, encontrando una sedación más profunda, rápida y sin depresión respiratoria ni efectos adversos con Dexmedetomidina a una dosis de 0.5 a 1 mcg/kg peso. Determinando también que el tiempo óptimo de administración de Dexmedetomidina intranasal como premedicación anestésica es de 25 a 30 minutos previos al pase del paciente a quirófano, ya que es el tiempo promedio (25 30 minutos) en el cual se observa el inicio de acción y la duración de la sedación efectiva es de 85 (55 100) minutos. (4) La vía intranasal es de fácil administración y no requiere entrenamiento especial. Es una vía de administración de fácil acceso al igual que no invasiva con una biodisponibilidad alta. (1) 29

30 Observamos una variación en los signos vitales a los 30 minutos con una disminución del menos del 2% con respecto a los basales, lo cual no represento significancia estadística los mismo fue observado en los estudios de Vivian M. Yuen (1,3,4), por Mostafa MG (2) y por C. W. Cheung (6) aunque los autores reportan disminución de hasta un 10% de la presión arterial con respecto a las cifras basales esto solo represento signifancia estadística en uno de los estudios. En nuestro estudio al igual que en los publicados no se observó depresión respiratoria causada por la Dexmedetomidina. Al igual que no se observó disminución significativa de la saturación parcial de oxigeno la cual fue de menos del 1% a los 30 minutos con respecto a las cifras basales. No se observaron reacciones adversas en ninguno de los 51 pacientes del estudio, estos resultados son parecidos a los obtenidos por Vivian M. Yuen (1,3,4), por Mostafa MG (2) y por C. W. Cheung (6). Aunque en la literatura se describen hasta una incidencia de reacciones anafilactoides y de hipersensibilidad de menos del 2%. De esta manera podemos concretar que una dosis de Dexmedetomidina vía intranasal a una dosis de 2 mcg/kg peso es una terapia eficaz para producir sedación satisfactoria en los pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad con estado físico ASA I, sometidos a cirugía general electiva. Siendo esta alcanzada a los 30 minutos de la administración intranasal, con un grado de sedación en base a la escala de Ramsay de por lo menos 3. Teniendo en cuenta que no afectara le hemodinámia del paciente al igual que no se presenta depresión respiratoria ni alteración de la saturación parcial de oxígeno. Observaciones adicionales que no se tomaron en cuenta debido a las múltiples variables implicadas y debido a que no pudo tener un control sobre las mismas, fue que en algunos pacientes del grupo B en un total de 14, se pudo obtener un acceso venoso periférico con un Punzocat No. 20 a 22 G sin necesidad de administrar anestesia inhalatoria o una dosis subsecuente del fármaco. Se observó que en el transanestesico los pacientes requirieron de menor dosis de opioides para la conducción del acto anestésico. También se pudo observar 30

31 disminución de los requerimientos de analgésicos en el postoperatorio. Sin embargo estas observaciones tendrán que ser analizadas en estudios posteriores en donde se puedan controlar las diferentes variables para demostrar significancia estadística. 31

32 CONCLUSIONES En ambos grupos existió un grado de sedación inicial en base a la escala de Ramsay de 2. El grado de sedación en base a la escala de Ramsay fue mayor a los 30 minutos en el grupo B de 2 mcg/kg peso que en el grupo A de 1 mcg/kg peso. Existió diferencia estadística entre ambos grupos en el grado de sedación en base a la escala de Ramsay posterior a los 30 minutos de la administración de Dexmedetomidina vía intranasal. Se observó solo una disminución del menos del 1 al 2 % de los signos vitales basales con respecto a los finales a los 30 minutos. Prevaleció en ambos grupos una frecuencia cardiaca mayor a 95 latidos por minuto. Prevaleció en ambos grupos una frecuencia respiratoria mayor a 20 respiraciones por minuto. Prevaleció en ambos grupos una presión arterial sistólica mayor a 98 mmhg y una presión arterial diastólica mayor a 59 mmhg. Prevaleció en ambos grupos una saturación parcial de oxigeno mayor al 97%. No se observó ningún evento adverso ni reacción anafiláctica. No existió diferencia estadística con respecto a los signos vitales por grupos. 32

33 BIBLIOGRAFIA 1.- Vivian M. Yuen, A comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia: a double-blinded randomized controlled trial, Anesth. & Analg. (2008) 206 (6): Mostafa MG, Morsy K M, Premedication with intranasal dexmedetomidine, midazolam and ketamine for children undergoing bone marrow biopsy and aspirate, Egypt J Anaesth. (2012) 10: Vivian M. Yuen, A double blind, crossover assessment of the sedative and analgesic effects of intranasal dexmedetomidine, Anesth. & Analg. (2007) 105 (2): Vivian M. Yuen, Optimal timing for the administration of intranasal dexmedetomidine for premedication in children, Anaesthesia (2010) 65: Timo Iirola, et al, Bioavailability of dexmedetomidine after intranasal administration, Europ. J. Clin. Pharma. (2011) 67: C. W. Cheung, Analgesia and sedative effects of intranasal dexmedetomidine in third molar surgery under local anaesthesia, BR. J. Anaesth. (2011) 164 (19): Z.P. Khan, et al, Alpha-2 and imidazoline receptor agonists, Anaesthesia, (1999) 54: Franco Marinangeli, Alessandra Ciccozzi, Clonidine for treatment of postoperative pain: a dose finding study, Eur. J. Pain (2002) 6:

34 9.- R.M. Venn, R.M. Grounds, Comparison between dexmedetomidine and propofol for sedation in the intensive care unit: patient and clinician perceptions, Br. J. Anaesth. (2001) 87 (5): R.M. Venn, M.D. Karol, et al, Pharmacokinetics of dexmedetomidine infusions for sedation of postoperative patients requiring intensive care, Br. J. Anaesth. (2002) 88 (5): Y.Y.S. Lee, et al, Dexmedetomidine infusion as a supplement to isoflurane anaesthesia for vitreoretinal surgery, Br. J. Anaesth (2007) 98 (4): P.E. Tanskanen, et al, Dexmedetomidine as an anaesthetic adjuvant in patients undergoing intracranial tumour surgery: a double-blind, randomized and placebocontrolled study, Br. J. Anaesth. (2006), 97 (5): Brian W. Mountain, et al, Dexmedetomidine as a pediatric anesthetic for premedication to reduce anxiety and to deter emergence delirium, J. ANNA (2011), 79 (3): T. Iirola, et al, Dexmedetomidine inhibits gastric emptying and oro-caecal transit in healthy volunteers. Br. J. Anaesth. (2011) 106 (4): A. Koroglu, et al, Sedative, haemodynamic and respiratory effects of dexmedetomidine in children undergoing magnetic resonance imaging examination: preliminary results, Br. J. Anaesth. (2005) 94 (6): Hideaki Ishii, et al, Action of dexmedetomidine on substancia gelatinosa neurons of the rat spinal cord, Eur. J. Neurosc. (2008) 27:

35 17.- Sven Asmussen, et al, A meta-analyusis of analgesic and sedative effects of dexmedetomidine in burn patients, J. Bur. (2013) Vivian M. Yuen, et al, A randomized comparison of two intranasal dexmedetomidine doses for premedication in children, Anaesth. (2012) 67: