18 Inmunodeficiencias E. Gómez de la Concha y J. Peña INTRODUCCIÓN En ocasiones, por fortuna poco frecuentes, existe una deficiencia de alguno de los componentes del sistema inmune, apareciendo las enfermedades que llamamos inmunodeficiencias primarias. En ellas, el defecto se circunscribe en general a un solo aspecto de la respuesta, por lo que se pueden catalogar en inmunodefiencias específicas (si se afecta la parte específica de la respuesta inmunitaria, es decir los linfocitos B o T) o inespecíficas, si afectan a la porción inespecífica de la respuesta (células fagocíticas y complemento). Con mayor frecuencia, la respuesta inmunitaria se afecta secundariamente a la aparición de otra patología (cáncer, enfermedades metabólicas, malnutrición etc.) o a la administración de drogas (drogas inmunosupresoras), hablamos entonces de inmunodeficiencias secundarias. Tanto las inmunodeficiencias primarias como las secundarias se manifiestan clínicamente por la aparición de infecciones crónicas, persistentes o recurrentes. Es la consecuencia lógica de un trastorno del sistema encargado de defendernos frente a microorganismos. También numerosas infecciones provocan secundariamente una inmunodeficiencia, siendo la más antiguamente conocida el sarampión, y la más grave e importante en la actualidad la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que produce el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).En enfermos con inmunodeficiencia también aumenta el riesgo de padecer tumores y enfermedades autoinmunes, todo ello como consecuencia de un mal funcionamiento y una mala regulación del sistema inmunitario. Debido al rápido progreso en los últimos años de la genética y la biología molecular, cada día se conocen mejor las causas de las inmunodeficiencias primarias, siendo más precisos y efectivos su diagnóstico y su tratamiento. Inmunodeficiencias primarias Son enfermedades en general poco frecuentes, que en su mayoría aparecen en la infancia y tienen un componente genético importante, habiéndose definido en muchas de ellas el modo de herencia y la localización cromosómica de la alteración (Tabla 18.1). TABLA 18.1 Principales tipos de inmunodeficiencias IDCS ligada al cromosoma X Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X Sindrome de hiper IgM Sindrome de Wiskott-Aldrich Enfer. granulomatosa crónica ligada al X Déficit de ADA Déficit de PNP Ataxia-telangiectasia Déficit de adhesión leucocitaria Específicas En ellas se afecta la parte específica de la respuesta inmunitaria (aquella capaz de reconocer al antígeno): los linfocitos T o B, o los anticuerpos. Inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos. Si se afecta solo la producción de anticuerpos hablamos de una inmunodeficiencia humoral, que puede afectar únicamente a la producción de anticuerpos de la clase IgA (déficit selectivo de IgA), a la producción de IgA e IgG (Síndrome de Hiper IgM) o a todas las clases de inmunoglobulinas (agammaglobulinemia ligada al sexo e inmunodeficiencia variable común).
Son las más frecuentes dentro de las inmunodeficiencias específicas (especialmente el déficit aislado de IgA), y también las menos graves y las que mejor responden al tratamiento. Inmunodeficiencias combinadas En ellas se afectan los linfocitos B y T. Se presentan prácticamente desde el nacimiento con infecciones graves que ponen en peligro la vida, falta de desarrollo, linfopenia e hipogammaglobulinemia. Pueden confundirse con el SIDA trasmitido por la madre, debiéndose investigar por PCR la presencia de genoma viral. Las más frecuentes son las diversas formas de inmunodeficiencias combinadas severas (SCID) (Figura 18.1). Entre ellas cabe mencionar: Figura 18.1 SCID ligada al cromosoma X: debida a una mutación en la cadena gamma del receptor de la IL-2. Casi siempre se presenta con cifras normales de linfocitos B circulantes. Déficit de adenosina desaminasa (ADA): debida a mutaciones o delecciones en el gen que codifica para este enzima. Déficit de purinanucleósido fosforilasa (PNP). También debida a defectos en el gen que codifica para el enzima PNP. En ambos defectos enzimáticos la acumlación de metabolitos tóxicos afecta a los linfocitos impidiendo su proliferación; pero mientras que en el defecto de ADA se afectan tanto los linfocitos T como B, en el defecto de PNP se afectan preferentemente los linfocitos T. Déficit de HLA clase II: Al faltar estas moléculas el reconocimiento del antígeno por los linfocitos T CD4+ no se puede realizar. El número total de linfocitos es normal pero las células T CD4+ están disminuidas, así como la producción de anticuerpos y las inmunoglobulinas del suero... Disgenesia reticular: Producida por la falta de diferenciación de las células progenitoras de la médula ósea hacia células linfoides y mieloides, por lo que además de linfopenia se observa neutropenia y trombocitopenia. La muerte suele ocurrir en este caso pocos días después del nacimiento. Inmunodeficiencias asociadas a otros defectos En algunas enfermedades la inmunodeficiencia no es más que uno de los componentes del proceso: 1. Síndrome de Wiskott-Aldrich: Caracterizado clínicamente por inmunodeficiencia, eczema y trombocitopenia. Aparecen alteraciones en el citoesqueleto de los linfocitos T y de las plaquetas. Se conoce el gen defectuoso presente en el brazo corto del cromosoma X, que ha sido clonado y codifica para una proteína de 501 aminoácidos (WASP), pero la función de esta proteína aún se desconoce. 2. Ataxia-telangiectasia: Es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por ataxia cerebelosa progresiva, dilataciones vasculares (telangiectasias) y una extrema sensibilidad a las radiaciones ionizantes que junto con una incidencia muy elevada de cáncer parecen depender de un defecto en los mecanismos de reparación del DNA. 3. Anomalía de Di George: Caracterizado por la aparición de múltiples anomalías en el desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faringeas (aplasia del timo y las paratiroides y anomalías cardiovasculares severas).
Inmunodeficiencias inespecíficas Estas pueden ser por defecto del sistema del complemento o de células fagociticas principalmente. Deficiencias del sistema del complemento. Se han descrito defectos en prácticamente todos los componentes del sistema del complemento, aunque son poco frecuentes. Todos tienen una herencia autosómica recesiva, y los heterozigotos pueden ser reconocidos por tener la mitad de los niveles normales del componente afectado. Tanto en el caso de los defectos de los primeros componentes de la vía clásica (C1q, C1r, C4 y C2), como en los defectos de los últimos (C5, C6, C7, C8 y C9) no se observa un aumento en el número de infecciones o el incremento es escaso, lo que indica que la vía clásica no es indispensable, y que la parte terminal de la cascada tampoco es esencial, existiendo una protección aceptable con la activación del C3 por cualquiera de las dos vías. Defectos de las células fagocíticas. Además de las neutropenias, que pueden tener diversas causas, existen diversos defectos de las células fagocíticas (en general muy poco frecuentes) que pueden afectar a los fagocitos polimorfonucleares o mononucleares. En la enfermedad granulomatosa crónica existe un defecto de la capacidad para producir la muerte intracelular de los microorganismos fagocitados al no producirse intermediarios reactivos del oxigeno. En la enfermedad de Chediak-Higashi los lisosomas son deficientes en elastasa y catepsina G. Más frecuentes son los defectos de moléculas de adhesión de los leucocitos. Son debidos a la biosíntesis anormal de la cadena ß (CD18) común para el receptor del ic3b, el receptor del C3dg denominado p150/95 y la molécula de adhesión de los fagocitos y de los linfocitos T, LFA-1. Se hereda de forma autosómica recesiva y su expresión fenotípica es variable, pudiendo expresar desde el 1% de las moléculas de adhesión normales (casos severos) hasta el 10% (fenotipo moderado). Estos enfermos tienen con frecuencia infecciones en la piel, periodontitis y fístulas perianales o intestinales. La deficiencia de mieloperoxidasa, que es uno de los enzimas más abundantes en los leucocitos polimorfonucleares, tampoco es demasiado rara, pero cursa en general sin sintomatología. Diagnóstico de las inmunodeficiencias primarias La historia familiar y la aparición de infecciones recurrentes son en la mayoría de los casos los datos iniciales que apuntan hacia un diagnóstico de inmunodeficiencia. El tipo de infecciones orienta hacía el tipo de inmunodeficiencia. Así los déficits puramente de anticuerpos tienen infecciones por bacterias piógenas, mientras que en las deficiencias que afectan también a los linfocitos T predominan las infecciones por hongos, virus y bacterias intracelulares. Inmunodeficiencias secundarias La respuesta inmunitaria puede afectarse secundariamente por numerosos factores. La afectación es en general difusa, aunque suele predominar el defecto de la respuesta celular, y de intensidad muy variable dependiendo del proceso primario. En el tercer mundo la malnutrición es la causa más frecuente de inmunodeficiencia. En países desarrollados lo son las enfermedades metabólicas, los tumores, las enfermedades infecciosas y diversos tratamientos (drogas citotóxicas y corticosteroides fundamentalmente). Entre los tumores, aunque en todos los casos de cáncer se acaba produciendo una inmunodeficiencia secundaria, aquellos que afectan a las células del propio sistema inmunitario (leucemias y linfomas) son los que ocasionan un trastorno más grave de la respuesta. Numerosas infecciones, desde la lepra lepromatosa al paludismo producen un trastorno de la respuesta inmunitaria, pero son sin duda las infecciones por virus las que lo afectan más frecuentemente y con mayor intensidad. Aunque el prototipo ha sido siempre el sarampión, en la actualidad la infección por el HIV es la que supone un riesgo más importante, dada su frecuencia y su capacidad para producir una inmunodeficiencia (SIDA) que acaba con la vida del enfermo.
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Es una inmunodeficiencia secundaria a la infección por el virus HIV. La infección se trasmite a través de la sangre o el semen habiendo resultado especialmente afectados los hemofílicos que han recibido factor VIII derivado de concentrados de plasma, los drogadictos por vía intravenosa, los homosexuales del sexo masculino y los hijos de madres infectadas. Sin embargo en la actualidad y en las zonas donde la infección está más extendida, especialmente en Africa y ya también en los países desarrollados, el contacto heterosexual se está constituyendo como un modo de transmisión cada vez más frecuente. Después de años de padecer una infección asintomática por el HIV, se presenta súbitamente una inmunodeficiencia predominantemente celular asociada a infecciones por microorganismos que en condiciones normales no son patógenos (los llamados "oportunistas"). Esto es consecuencia de la destrucción progresiva de la población de linfocitos T CD4+. La glicoproteína gp120 de la corteza del virus se fija con avidez a las moléculas CD4 facilitando la entrada del virus en estas células. Los macrófagos, las células dendríticas y la microglía también presentan en su membrana bajas densidades de moléculas CD4, por lo que también resultan infectados. Otras moléculas, tales como ciertos receptores de citocinas, actúan también como correceptores para la entrada del virus a las células. Además de la desaparición progresiva de las células T CD4+, estos enfermos presentan una hipergammaglobulinemia, (Figura 18.2) que sugiere una estimulación policlonal, y una desaparición de capacidad de respuesta celular que se refleja en las pruebas in vitro y en la negativización de las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. El diagnóstico de la infección puede hacerse en épocas tempranas por la aparición de anticuerpos contra el virus. Estos anticuerpos generalmente no son capaces de impedir la unión de la gp 120 al CD4. La iniciación de los tratamientos con retrovirales ha representado un importante paso en el tratamiento de esta inmunodeficiencia pero no se termina de conseguir una vacuna, ni preventiva ni curativa, eficaz. En la fase de inmunodeficiencia el enfermo presenta infecciones de todo tipo, pero fundamentalmente pulmonares y con frecuencia complicaciones que afectan al sistema nervioso central. Figura 18.2
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