SÍNDROME DE CUSHING A ESTUDIO Pablo Suárez Llanos Servicio de Endocrinología y Nutrición H.G.U. Gregorio Marañón
Caso Clínico Varón de 32 años Sin antecedentes personales de interés ni tto. habitual. un año de evolución con: Historia clínica: un año de evolución con: polidipsia, poliuria y aumento progresivo de peso estrías rojo vinosas a nivel del abdomen y tórax. se objetiva HTA. progresiva debilidad muscular en miembros inferiores. 2 meses con hiperactividad, insomnio y verborrea. Se observa cortisol y ACTH séricos elevados, por lo que es remitido para estudio etiopatogénico de Sd.. de Cushing.
Exploración Física: Caso Clínico T.A.: 150/90.. F.C.: 90 l.p.m. Peso: 86 kg.; ; talla: 165 cm. IMC: 31,6. Obesidad centrípeta. Hiperpigmentación difusa A.C.P.: normal sin ruidos sobreañadidos. Cara y cuello: cara de luna llena. Depósito graso en zona dorsocervical. Abdomen blando y depresible,, indoloro, con estrías rojo- vinosas en flanco de abdomen y tórax. No masas ni megalias. Extremidades inferiores delgadas en relación con el tronco Sin edemas ni signos de TVP. Pulsos pedios +. Examen neurológico: Debilidad muscular proximal en ambos MMII.
Datos analíticos: Caso Clínico glucosa 135 mg/dl, creatinina 0.8, Na+ + 147 mmol/l, K+ mmol/l 2.2.. BQ hepática y lípidos normales. HbA1C 5.8%. ACTH 268 pg/ml (N:15-52), 52), cortisol 42.8 µg/dl (N: 5-5 25), DHEA-S 3354 µg/dl (N: 500-2500), TSH 0.06 µu/ml, T4libre 0.8 ng/dl. Cortisol libre urinario: : 6246 µg/24h. Test de supresión 1 mg DXT: : cortisol pl. >50 µg/dl Test de supresión fuerte (test largo): : Basal: ACTH 305 pg/ml, Cortisol 66.1 µg/dl. Tras supresión: : ACTH 194 pg/ml, Cortisol 55.1 µg/dl.
Caso Clínico IMAGEN Rx de tórax AP y L: sin alteraciones significativas RMN hipofisaria con gadolinio: no se aprecia adenoma hipofisario. TAC toracoabdominal: nódulo de +/ nódulo de +/- 8 mm. en lóbulo inferior derecho pulmonar inespecífico ( estructura vascular?). Octreoscan toracoabdominal: normal PET toracoabdominal: normal
Caso Clínico Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores + CRH: pg/ml ACTH periférico Basal 391 30 min. 313 ACTH s. petroso dcho.: ACTH s. petroso izq.: 385 399 434 445 Gradiente ACTH central/periférico 1:1 1,4:1
Caso Clínico TAC toracoabdominal multicorte: Nódulo pulmonar en LID pulmonar de aproximadamente 8 mm. de características inespecíficas.
CASO CLÍNICO Juicio clínico: Sd.. de Cushing probablemente secundario a tumor pulmonar en LID secretor de ACTH.
Evolución 1: Caso Clínico Tto.. con Enalapril 20 mg/día para su HTA. Insulinoterapia (hasta 40 UI/día). Ketoconazol 400 mg/día para intentar normalizar cortisolemia. BOI-K aspártico 1 cp/8h. Valoración por Psiquiatría: diagnóstico probable de episodio maníaco secundario a Síndrome de Cushing. Tto: Clonacepam y quetiapina,, mejorando ostensiblemente.
Evolución 2: Caso Clínico Se procede a la extirpación quirúrgica del tumor mediante lobectomía inferior derecha y linfadenectomía mediastínica. Intraoperatoriamente se diagnostica anatomopatológicamente de tumor carcinoide típico (T1N0M0). Se determina intraoperatoriamente ACTH de la vena pulmonar inferior, a la que drenaba: Antes de resección, ACTH de 779 pg/ml Tras resección y ligadura de vena, ACTH de 246 pg/ml
Caso Clínico Evolución 3: 3 días postcirugía: : ACTH de 15 pg/ml, y cortisol de 20 µg/ml, permaneciendo constantemente en límites normales. Hormonas tiroideas también normales. Supresión de tto. insulínico, hipotensor y de potasio. El paciente permanece asintomático y con BEG.
SÍNDROME DE CUSHING.- ETIOLOGÍA 1. Dependiente de ACTH.- Enfermedad de Cushing ( ACTH hipofisaria) (65-70%) Tumores secretores de ACTH ectópicos (10-15%) 15%) Tumores secretores de CRH ectópicos (<1%) Iatrogénico por administración exógena de ACTH (<1%)
SINDROME DE CUSHING.- ETIOLOGÍA 2. No dependiente de ACTH.- Iatrógeno por administración exógena de glucocorticoides Adenomas y carcinomas adrenocorticales 18-20% Displasia adrenal micronodular bilateral (<1%) Hiperplasia adrenal macronodular bilateral no dependiente de ACTH (< 100 casos descritos) 3. Pseudocushing Pseudocushing (depresión, alcoholismo, embarazo, estrés, anorexia nerviosa )
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- CARACTERÍSTICAS Sobreexpresión y procesamiento postranscripcional aberrante de POMC con: Liberación de precursores de ACTH Ausencia del reconocimiento por parte del receptor de glucocorticoides con falta de respuesta a CRH y dexametasona Se han demostrado otros derivados de POMC como β- endorfinas y lipoproteínas. Secreción de cortisol, andrógenos y DOC más elevada que en la Enfermedad de Cushing.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- ETIOLOGÍA Tumores de origen pulmonar (66%).- Oat cell o de células pequeñas Carcinoide bronquial Tumorlets Tumor de células de los islotes pancreáticos Carcinoma gástrico Carcinoma duodenal Tumores del tracto gastrointestinal (19%).- Feocromocitoma (5%).- Otros (10%).- Carcinoma tímico Carcinoma medular de tiroides Gonadal Tumores de origen desconocido
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- EPIDEMIOLOGÍA Probablemente 2º causa más frecuente de síndrome de Cushing (infradiagnosticada). Hace 30 años, 3 veces más frecuente en hombres; ahora menos diferencia (fumadoras). Aumenta la incidencia a partir de los 50 años (correlacionado con el cáncer de pulmón). Los secundarios a tumores carcinoides se ven a edades más tempranas, aunque raro en niños.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- CLÍNICA Síndrome Constitucional.- Aumento de peso con redistribución de la grasa.- Manifestaciones dermatológicas.- Hiperpigmentación Atrofia de la piel (tej( tej.. celular subcutáneo) Anomalías en la cicatrización de las heridas Estrías púrpuras Infecciones cutáneas fúngicas Alteraciones menstruales.- Moderados signos de exceso androgénico en mujeres.- Debilidad y atrofia de músculo proximal.- Alteraciones oculares.- Glaucoma Cataratas subcapsular posterior
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- Alteraciones esqueléticas.- CLÍNICA Osteoporosis con fracturas patológicas Osteonecrosis avascular de cabeza femoral Compresiones vertebrales. Intolerancia a la glucosa.- Hiperlipidemia e hipercolesterolemia.- Hipertensión con aumento de riesgo cardiovascular.- Infarto de miocardio Alteraciones renales.- Edemas por retención de agua y sodio + Hipokalemia + Eventos tromboembólicos.- Impotencia sexual.-
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- CLÍNICA Enfermedades psiquiátricas.- Labilidad emocional Síndrome ansioso-depresivo Ataques de pánico Paranoia Disminución de la capacidad cognitiva Insomnio Mayor riesgo de infecciones.- Bacterianas Oportunistas x organismos de baja patogenicidad Enfermedades gastrointestinales.- Úlcera péptica Hemorragia digestiva Pancreatitis Perforación intestinal
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- CLÍNICA Sínd.. ACTH ectópico abierto: Tumor pulmonar de células pequeñas. Clínica de rápida aparición y más agresiva. Presentan gran debilidad por hipercortisolismo e hipokaliemia importante. Leve aumento de peso. Sin fenotipo cushingoide. Hiperpigmentación y edemas periféricos. Sínd.. ACTH ectópico oculto: Tumores carcinoides (normalmente bronquial). Clínica indistinguible de la Enf.. de Cushing,, con fenotipo cushingoide y mayor aumento de peso. Clínica más larvada.
DIAGNÓSTICO Cortisol libre urinario (CLU): >100 >100-150 150 µg/24h. Si >300 µg/24h se puede realizar diagnóstico definitivo.. S:100%, E: 98% Test de frenación de Nugent: 1 mg mg. Dexametasona (DXT) a las 23:00 h. con medición de cortisol plasmático a las 8:00 a.m. (<1,8 µg/dl) o cortisol salivar (<1 ng/ml). S: 97-100%, E: 87% SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- Diagnóstico de Sínd.. de Cushing (screening).- Diagnóstico de Sínd.. de Cushing (confirmación( confirmación). ).- Cortisol nocturno: entre las 23-24:00h 24:00h > 8 µg/dl. S:100%, E:98% Cortisol en saliva: entre las 23-24:00h > 2 24:00h > 2 ng/ml. S:100%, E:98%
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- DIAGNÓSTICO Estudio etiológico del Sínd.. de Cushing.- ACTH plasmática mediante RIA (N:<10 pg/ml) o IRMA (N: <5 pg/ml) β-lipotropina (si sospecha de ACTH ectópico) Estudio de Cushing ACTH dependiente.- Test dinámicos no invasivos Test invasivos Otras pruebas analíticas de interés Pruebas de imagen
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- DIAGNÓSTICO TEST DINÁMICOS NO INVASIVOS.- 1.- Test de 8 DXT de Liddle fuerte (test( largo de supresión fuerte): 2mg/6h DXT durante 48h (8 2mg/6h DXT durante 48h (8 mg/día). Si el cortisol plasmático o urinario se reduce más del 90%, sería compatible de microadenoma hipofisario.. No hay respuesta en la causa adrenal o ectópica.. S: 97, E: 100%. 2.- Dosis única de 8 mg DXT a las 23h o en monodosis i.v.: i.v.: Presentan S y E similares al anterior. Vía i.v. se administra 1mg/h durante 7 h. 3.- Test de CRH: Se Se administra 100 µg i.v. o 1 µg/kg. En la Enfermedad de Cushing hay una respuesta de ACTH >50% y de cortisol >20%. En el ectópico o adrenal no hay respuesta o es inferior. S:86%, E:95% para ACTH. S: 91%, E: 95% para cortisol. de ACTH >100% y de cortisol > 50% elimina el diagnóstico de ACTH ectópico pico.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- DIAGNÓSTICO PRUEBAS INVASIVAS.- 1.- Cateterismo selectivo de senos petrosos inferiores (CSSPI) + CRH: Se mide gradiente de ACTH Se mide gradiente de ACTH en cada lado de la hipófisis y periférico, basal y tras 100 µg de CRH i.v.. Una relación ACTH central-periférica >3:1 indica localización hipofisaria; ; <1,5:1 localización ectópica.. S:97% y E: 100%. 2.- Cateterismo de vena yugular 3.- Gradiente ACTH del lecho vascular en el que asienta el tumor: Se puede confirmar durante la intervención quirúrgica. OTRAS PRUEBAS ANALÍTICAS DE INTERÉS.- 1.- Potasio sérico: Valores muy bajos en ACTH Valores muy bajos en ACTH ectópico que incluso pueden producir alcalosis hipopotasémica. Péptidos: ++ tumores pancreáticos que pueden secretar somatostatina, glucacón, β-msh, CRH, GHRH, calcitonina, gastrina 2.- Péptidos
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- DIAGNÓSTICO PRUEBAS DE IMAGEN.- RMN hipofisaria con gadolinio Rx tórax AP y L TAC toracoabdominal de alta resolución RMN toracoabdominal Octreoscan PET
ALGORITMO DIAGNÓSTICO CLU Test de Nugent normal elevado Cortisol en saliva Cortisol pl. nocturno Supresión débil / No sugestivo / Cushing confirmado ACTH sérica No detectable/no dependiente Detectable/dependiente Patología suprarrenal
ALGORITMO DIAGNÓSTICO CUSHING ACTH DEPENDIENTE Test de supresión fuerte Test 8 DXT nocturno Suprime No suprime Microadenoma hipofisario TC toracoabdominal CRH, CSSPI Octreoscan, PET Tumor ACTH ectópico Adenoma hipofisario Williams et al, 2004 10th Ed
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- PRONÓSTICO Depende de la naturaleza del tumor, siendo pobre en tumores pulmonares de células pequeñas. Pueden desarrollar metástasis (hepáticas ++, adrenales, mediastínicas ). Cuando se controla el hipercortisolismo pueden desarrollar hiperplasia tímica por efecto rebote.
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- TRATAMIENTO 1. Extirpación del tumor secretor de ACTH.- 2. Inhibidores de enzimas adrenales.- Metirapona (250-750 750 mg/día) Ketoconazol (400-1200 1200 mg/día) Aminoglutetimida (250 mg x 2-32 3 al día) Etomidato i.v. i.v.(en pacientes hospitalizados con incapacidad para utilizar la vía oral)
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- 3. Adrenalectomía.- 4. - quirúrgica TRATAMIENTO - médica (mitotane( mitotane) 4. ANÁLOGOS DE LAS SOMATOSTATINA.- 5. - Octreotide 5. ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES.- - Mifepristone (RU 486)
SECRECIÓN ECTÓPICA DE ACTH.- TRATAMIENTO 6. Metástasis hepáticas: - Extirpación - Crioablación - Trasplante hepático 7. Quimioterapia 8. Radioterapia