Nebivolol Praga Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concomitantes Praga, 23 de junio de 2002 E n pacientes hipertensos, la concurrencia de otras patologías no es en absoluto inusual, y ello añade complejidad al tratamiento de estos pacientes. Nebivolol es un nuevo antihipertensivo que combina la vasodilatación mediada por Óxido Nítrico (NO) con un antagonismo adrenoceptor altamente cardioselectivo, que puede aportar beneficios adicionales al tratamiento de pacientes hipertensos con patologías concurrentes, como diabetes mellitus o EPOC. Sus características y su posible papel en el tratamiento de pacientes hipertensos constituyeron el tema central de un simposio, celebrado el día 25 de junio en Praga, en el marco de la reunión conjunta de la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Internacional de Hipertensión. La sesión, moderada por los Profs. A. Zanchetti (Milán, Italia) y J. Widimský (Praga, República Checa), revisó los conceptos de calidad y cantidad de vida en el contexto del tratamiento antihipertensivo, las diferentes estrategias terapéuticas del paciente físicamente activo con hipertensión Prof. A. Zanchetti (Milán) y Prof. J. Widimský Moderadores esencial, la importancia del control de la presión arterial en pacientes hipertensos con trastornos metabólicos coexistentes y el tratamiento de la hipertensión en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Cantidad y calidad de vida Los principales objetivos de cualquier tratamiento son mantener o mejorar la cantidad y calidad de vida de los pacientes. Según el Prof. L. Van Bortel, de la Universidad de Ghent (Bélgica), en hipertensión, el objetivo de cantidad de vida se alcanza reduciendo el riesgo de accidentes cardiovasculares. 1
Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes Praga, 23 de junio de 2002 Prof. L. Van Bortel Bélgica Los betabloqueantes disminuyen la mortalidad debida a la hipertensión, al reducir el estrés y la frecuencia de estrés sobre las paredes arteriales, lo que conduce a un descenso en el riesgo de rotura de la placa, la principal causa de accidentes cardiovasculares agudos, explicó Van Bortel. Los fármacos antihipertensivos pueden también intentar prevenir o reducir la aterogénesis. La restauración de la función endotelial alterada puede ser beneficiosa a este respecto. Nebivolol es un fármaco antihipertensivo que combina un bloqueo b1 selectivo leve con vasodilatación. Con nebivolol 5 mg una vez al día se consigue un efecto vasodilatador al aumentar la liberación de NO. Además, nebivolol reduce el estrés oxidativo sistémico y el crecimiento de la pared arterial. Estas propiedades pueden reducir tanto la rotura de la placa como la aterogénesis. La calidad de vida con nebivolol no difiere de placebo, afirmó el experto. Resultados preliminares de un estudio reciente no muestran diferencias en calidad de vida global después de 3 meses de tratamiento entre nebivolol 5 mg una vez al día y losartán 50 mg una vez al día, añadiendo hidroclorotiacida (HCTZ) si el paciente no respondía adecuadamente. No se encontró diferencia en los efectos sobre la presión sistólica, pero sí en la diastólica, que descendió más en el grupo de nebivolol, diferencia visible a las 6 semanas y que se mantenía a los 3 meses. La tasa de respuesta de nebivolol en monoterapia fue del 65%, mientras que la de losartán no llegó al 50%. Cuando se añadió HCTZ, la tasa de respuesta de nebivolol se modificó ligeramente, mientras que la de losartán experimentó un aumento notable. En cuanto a los cambios en los efectos secundarios respecto al nivel basal, hubo menos pacientes del grupo de losartán que se sintieron soñolientos, y menos pacientes que refirieron sofocos y dolor de cabeza en el grupo de nebivolol. En resumen, la presión arterial diastólica descendió más con nebivolol que con losartán y hubo más pacientes respondedores con nebivolol que con losartán. La calidad de vida fue similar en ambos grupos. Además, al contrario que con los betabloqueantes clásicos, la tolerancia al ejercicio no se vio significativamente deteriorada con nebivolol y fue similar que con los IECA y los calcioantagonistas. Van Bortel destacó asimismo, finalizando ya su intervención, que el fármaco es efectivo durante todo el intervalo entre dosis, como se 2
Nebivolol Praga demuestra por su elevado ratio vallepico del 89%. Apuntó, además, que la calidad de vida preservada y la posología una vez al día son dos rasgos que pueden incrementar el cumplimiento del paciente. Estrategias terapéuticas diferenciales del paciente físicamente activo con hipertensión esencial Las actuales pautas y recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión esencial se basan en estrategias farmacológicas y no farmacológicas. En el espectro de las opciones no farmacológicas, la actividad física dinámica regular en intensidad moderada desempeña un papel importante, ya que varios estudios han demostrado que el ejercicio regular puede servir como estrategia terapéutica efectiva en el tratamiento de hipertensión esencial, que conduce no sólo a una reducción de la presión sanguínea, sino también en el riesgo Inactividad física Tabaco PAS >100 mmhg Colesterol >240 mg 1,34 1,57 1,70 1,85 odds ratio Fig.1. Inactividad física: un importante factor de riesgo cardiovascular. cardiovascular, así como a una mejoría de la calidad de vida (Fig.1.). El primer paso para ello es modificar el estilo de vida, controlando la dieta y practicando ejercicio físico, que debe planificarse de forma individualizada, explicó el Prof. H.G. Predel, del Instituto de Cardiología y Medicina del Deporte, de Colonia (Alemania). Sin embargo, frecuentemente las medidas no farmacológicas solas no son capaces de bajar la presión sanguínea a un nivel normal según establecen las pautas de la OMS y de la ISH, por lo que es habitual administrar tratamiento farmacológico simultáneamente. Por esta razón, el tratamiento farmacológico de pacientes hipertensos físicamente activos debe no sólo mejorar las principales variables cardiovasculares y la mortalidad total, sino también ser compatible con el ejercicio prescrito, es decir, controlar con eficacia la presión sanguínea en reposo y durante el ejercicio sin interferir con el rendimiento físico, el metabolismo energético y la calidad de vida. Se han llevado a cabo algunas investigaciones no sistemáticas sobre estos aspectos con fármacos antihipertensivos de primera línea, como el Prof. H.G. Predel Alemania 3
Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes Praga, 23 de junio de 2002 estudio SPORT-H, que han indicado efectos neutros sobre el metabolismo energético en descanso y durante el ejercicio con un control efectivo de la presión sanguínea tanto en reposo como durante el ejercicio de los IECA y los calcioantagonistas. Los diuréticos, al menos en dosis altas, se caracterizan por efectos desfavorables sobre la homeostasis y el perfil metabólico de los pacientes hipertensos que practican ejercicio. No se dispone de información suficiente sobre los efectos de los ARA II. Con respecto a los betabloqueantes, señaló Predel, existen datos contradictorios sobre la fiabilidad del tratamiento de pacientes físicamente activos con hipertensión esencial. El perfil hemodinámico beneficioso con marcados efectos sobre el incremento de la presión sanguínea inducida por el ejercicio puede ser contrarrestado por los efectos negativos sobre el metabolismo energético, así como sobre el rendimiento durante el ejercicio. Con el fin de comprobar si nebivolol, un betabloqueante de tercera generación que combina un antagonismo adrenoceptor β1 altamente selectivo con efectos vasodilatadores mediados por NO, tenía efectos distintos sobre la capacidad de ejercicio en estos pacientes, se llevó a cabo un estudio piloto con 18 pacientes hipertensos físicamente activos. Los resultados mostraron que nebivolol no ejercía efectos negativos sobre la capacidad de esfuerzo máxima y submáxima ni sobre el metabolismo energético. A modo de resumen, Predel insistió en que falta mucha información sobre las posibles interacciones de los fármacos antihipertensivos con ejercicio físico concomitante en pacientes con hipertensión esencial, y que los antihipertensivos de primera línea deben evaluarse con respecto a su fiabilidad en pacientes físicamente activos. Control de la presión arterial en pacientes con trastornos metabólicos concomitantes La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico común cuya incidencia y mortalidad y morbilidad asociadas siguen aumentando, y que se considera un factor de riesgo cardiovascular independiente. Según la Dra. U. Martín, de la Universidad de Birmingham (Reino Unido), en no diabéticos, bajar la presión arterial reduce el ictus y el infarto de miocardio, y en diabéticos tipo 2 reduce la incidencia de ictus, insuficiencia cardiaca y la progresión de complicaciones diabéticas, como la nefropatía. 4
Nebivolol Praga Los beneficios de tratar a los pacientes diabéticos fueron subrayados por el estudio UKPDS, que recomienda la elección de un régimen basado en un betabloqueante o un IECA. El UKPDS demostró una reducción del 44% de riesgo de ictus, del 50% de riesgo de insuficiencia cardiaca y de alrededor del 30% de riesgo de progresar a proteinuria, microalbuminuria o nefropatía. El UKPDS demostró asimismo que el control de la hipertensión es más efectivo que el control de la glucosa por sí mismo. A partir de estos resultados, explicó Martin, las pautas británicas para el control de la hipertensión indican la necesidad de utilizar al menos 2 agentes para alcanzar un objetivo de 140/80 mmhg en diabéticos tipo 2. Sin embargo, en la práctica, la mayoría de pacientes necesitan más de dos agentes. Los betabloqueantes son antihipertensivos efectivos y bien tolerados por los diabéticos tipo 2, que han demostrado eficacia a largo plazo, reducir la mortalidad tras infarto de miocardio y disminuir la muerte súbita. Existen diferentes tipos de betabloqueantes; los más nuevos pueden añadir beneficios adicionales en estos pacientes, ya que son los más selectivos. Nebivolol es un betabloqueante de última generación, antagonista del receptor adrenérgico β1 cardioselectivo, que además tiene efectos vasodilatadores mediados por la liberación de NO. Existen algunas preocupaciones sobre el uso de betabloqueantes en diabetes mellitus tipo 2, como su posible contraindicación en insuficiencia cardiaca grave, en bloqueo cardiaco de grados 2 y 3, en asma y EPOC, y en vasculopatía periférica. También hay algunas preocupaciones sobre el perfil lipídico de los betabloqueantes, aunque los agentes selectivos como nebivolol parece que ejercen efectos neutros sobre la glucemia. La diabetes mellitus tipo 2 produce anormalidades lipídicas características, como hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL y elevadas concentraciones de subfracciones de LDL. Las LDL oxidadas pueden empeorar la función endotelial por la formación, liberación y acción de NO, y ello es muy posible que suceda durante situaciones de oxidación aumentada asociada a la diabetes tipo 2. Existen, en efecto, evidencias de que la vasodilatación mediada por el NO derivado del endotelio está deteriorada en pacientes con diabetes tipo 2. Esto puede ser consecuencia de los efectos de la dislipidemia diabética y del estrés oxidativo sobre las acciones del NO (Fig.2). Dra. U. Martín Reino Unido 5
Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes Praga, 23 de junio de 2002 Diabetes tipo II Deterioro metabólico lipídico Aumento estrés oxidativo Aceleración aterosclerosis Deterioro función endotelial Fig.2. La diabetes mellitus es un factor de riesgo cardiovascular. Es posible, no obstante, que nebivolol pueda contrarrestar algunos de estos efectos por sus propiedades liberadoras de NO, indicó la experta. El NO inhibe la migración de monocitos, la proliferación de células de músculo liso vascular y la adhesión y agregación plaquetaria, causando vasodilatación y disminuyendo el remodelado y la angiogénesis, lo cual protege frente a la aterosclerosis y la trombosis. Nebivolol, al actuar a través de la vía L-arginina/NO, podría ser beneficioso no sólo en pacientes con hipertensión sino también con enfermedades asociadas con el envejecimiento vascular prematuro, como hipercolesterolemia y diabetes, ya que mejora la función endotelial, inhibe el crecimiento celular y posee efectos antioxidantes. En términos de eficacia, nebivolol tiene efectos similares a metoprolol, nifedipino y lisinopril. En términos de seguridad, nebivolol no altera la capacidad de ejercicio, preserva la calidad de vida, en no diabéticos no tiene efectos perjudiciales sobre los lípidos o la glucosa, y tampoco altera la sensibilidad a la insulina en pacientes con tolerancia deteriorada a la glucosa o diabetes tipo 2. En la práctica, nebivolol es bien tolerado en pacientes diabéticos y puede administrarse una vez al día. Según Martín, reduce la hipotensión ortostática y es útil en pacientes con hipertensión y vasculopatía periférica. Asimismo, mejora la función endotelial y reduce el estrés oxidativo. Para recomendar su uso clínico rutinario hay varios estudios en marcha que están examinando los efectos de nebivolol en determinados grupos étnicos y en personas de edad avanzada, que contribuyen significativamente al número total de pacientes diabéticos afectados con complicaciones cardiovasculares de la enfermedad. Uno de estos estudios se está realizando en diabéticos tipo 2 de origen caucásico, asiático y afrocaribeño para valorar la eficacia y seguridad de nebivolol. Los pacientes tienen hipertensión leve/moderada y son tratados con nebivolol durante 6 meses, con el fin de evaluar los efectos del fármaco sobre el estrés oxidativo, el metabolismo lipídico y la resistencia a la insulina, así como sobre la respuesta vascular periférica. 6
Nebivolol Praga Es de esperar que este estudio, y otros actualmente en marcha, dijo Martin, mostrarán de forma concluyente que nebivolol ejerce efectos beneficiosos o neutros sobre el perfil lipídico y el control glucémico. La mejoría de la resistencia a la insulina podría ser un aspecto ventajoso en pacientes con diabetes, pero quizá su papel más novedoso podría estar en relación con sus efectos sobre el NO derivado del endotelio. Tratamiento de la hipertensión en pacientes con EPOC La presencia concomitante de hipertensión arterial y obstrucción crónica de las vías respiratorias, como asma o EPOC, no es inusual. De hecho, el 28% de 270 pacientes dados de alta consecutivamente de un hospital universitario después de una exacerbación aguda de EPOC experimentaban hipertensión, indicó el Prof. M. Cazzola, del Hospital A. Carderelli, de Nápoles (Italia). La hipertensión es la enfermedad comórbida más común en pacientes con EPOC. Desafortunada-mente, muchos fármacos antihipertensivos pueden afectar potencialmente la función de las vías respiratorias. "Por tanto, el tratamiento de la hipertensión en pacientes con disfunción de las vías aéreas es un problema complejo." Puesto que el tratamiento de la hipertensión arterial sistémica en pacientes con disfunción concurrente de las vías respiratorias es difícil, el manejo de pacientes hipertensos con asma o EPOC requiere una supervisión constante del uso de la medicación y una revisión cuidadosa de la lista completa de medicaciones en cada presentación. "No hay fármacos óptimos, sólo fármacos de posible uso", aseguró Cazzola, añadiendo que "en cualquier caso, deben dirigirse grandes esfuerzos en reducir la posibilidad de efectos perjudiciales sobre las vías respiratorias". La hipertensión esencial se asocia con disfunción endotelial, que está causada principalmente por la producción de radicales libres de oxígeno que pueden destruir NO y deteriorar sus efectos beneficiosos y protectores sobre la pared de los vasos. Entre los betabloqueantes, utilizados habitualmente para tratar la hipertensión, se distingue nebivolol por su capacidad de estimular directamente la liberación de NO del endotelio, como ha demostrado tanto en arterias aisladas como en la circulación humana del antebrazo a través de la activación de la vía de la L-arginina / NO. Este efecto consigue una actividad vasodilatadora directa. Nebivolol Prof. M. Cazzola Italia 7
Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes Praga, 23 de junio de 2002 también es capaz de bloquear selectivamente los adrenoceptores β1. Los bloqueadores selectivos del receptor β1 pueden afectar adversamente las vías respiratorias en dosis terapéuticas, pero considerando el papel potencial del NO en el control de las vías respiratorias, un fármaco antihipertensivo que module la producción endógena de NO podría ser una opción terapéutica incluso si también actúa como un bloqueador adrenoceptor β1. Esta opinión ha sido corroborada por la comprobación experimental en conejos de que nebivolol, al contrario que atenolol y propanolol, que son bloqueadores adrenoceptores β1 que no activan la vía de la L-arginina/NO, no afecta significativamente la respuesta de las vías respiratorias incluso después de un tratamiento crónico. Así se demostró con la respuesta a histamina 15 minutos después de una dosis única por vía intravenosa de betabloqueantes. Actualmente, según el experto, se dispone ya de evidencias de que nebivolol es seguro en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva. Inicialmente, se demostró que, en voluntarios sanos, nebivolol, al contrario que propranolol, un betabloqueante no selectivo, y atenolol, uno de los bloqueadores β1 clásicos, no antagoniza los efectos de salbutamol. Asimismo, se ha demostrado en pacientes con hiperreactividad bronquial que nebivolol no incrementó la resistencia de las vías respiratorias ni redujo el FEV1. Se produjo un cambio en la frecuencia cardiaca, pero no se constató ningún impacto en la saturación de oxígeno, "lo que es extremadamente importante considerando que se trata de pacientes con obstrucción de las vías respiratorias". La conclusión de este estudio fue que nebivolol es tan seguro como placebo en pacientes con hiperreactividad bronquial. Un estudio puso también de manifiesto que nebivolol ejercía un ligero efecto sobre la función de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. Sin embargo, aunque su efecto sobre el FEV 1 fue estadísticamente significativo, el porcentaje medio de descenso fue pequeño (-8,4%). Nebivolol antagonizó parcialmente la respuesta broncodilatadora a salbutamol inhalado, pero el efecto fue similar al obtenido con celiprolol, un fármaco con selectividad β1 intensificada y actividad agonista β2 parcial. Recientemente, otro estudio ha señalado que nebivolol no afecta el rendimiento de las vías respiratorias ni siquiera durante la eficacia antihipertensiva pico en pacientes con hipertensión y asma estable leve o moderada. 8
Nebivolol Praga Un aspecto importante cuando se trata a pacientes hipertensos con EPOC es la hipertensión pulmonar, apuntó Cazzola, ya que aproximadamente un 25% de los pacientes con EPOC presentan además hipertensión pulmonar. En un estudio que comparó los cambios hemodinámicos pulmonares inducidos por atenolol 100 mg o nebivolol 5 mg, se observó que ambos fármacos reducían la presión pulmonar enclavada y la resistencia vascular pulmonar, pero el efecto de nebivolol fue superior al inducido por atenolol, sobre todo en lo concerniente a la resistencia vascular pulmonar, lo cual no es sorprendente si se tiene en cuenta que nebivolol es capaz de estimular la liberación de NO. Es bien sabido que la producción intravascular de NO participa en la regulación de la reactividad vascular pulmonar en el pulmón normal, y que la atenuación sostenida de la producción vascular pulmonar de NO se asocia con alteraciones clínicamente significativas en el tono vascular pulmonar. Los potentes efectos de NO sobre el músculo liso vascular y su presencia en las principales vías respiratorias elevan la posibilidad de poder contribuir a la regulación del tono del músculo liso de las vías respiratorias. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis única de nebivolol no parece afectar la producción de e- NO en pacientes con asma leve o moderada, y que la administración de 60 ppm de NO tiene poco efecto sobre la conductancia específica de las vías respiratorias de pacientes normales o con EPOC. Asimismo, cuando se comparó con los agonistas β2 inhalados, NO en concentraciones de <100 ppm se comportó como un broncodilatador leve con pocos efectos sobre el tono de las vías respiratorias. Se comprobó también que el NO inhalado empeoró el intercambio de gases en pacientes con EPOC probablemente debido a la inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Por tanto, cuál es el efecto de nebivolol sobre las vías respiratorias? Nebivolol metabolizado induce una elevación mediada por el receptor adrenérgico β2 en el endotelio y, en consecuencia, aumenta la producción de NO. La cuestión es si nebivolol puede interactuar con los receptores adrenérgicos β2 en las vías respiratorias. Otro aspecto importante es que nebivolol es un potente estimulador de NO endotelial y ejerce su efecto a través de los receptores 5-HT1A. La cuestión es si nebivolol puede interactuar con los receptores 5-HT1A en las vías respiratorias. Para ambas preguntas la respuesta es afirmativa, indicó el ponente. Puede hipotetizarse con dos posibles mecanismos de acción de nebivolol sobre las vías respiratorias. 9
Nebivolol en el tratamiento de la hipertensión con patologías concurrentes Praga, 23 de junio de 2002 Nebivolol puede estimular los receptores sinápticos β2, y de ese modo inhibir la liberación de acetilcolina, que es fundamental en la regulación del tono de los vasos arteriales. Por otra parte, nebivolol puede interactuar con los receptores 5HT1A adrenérgicos β2 o β3, y datos experimentales indican que la activación de estos receptores puede inducir la relajación de los músculos de las vías respiratorias. A modo de conclusión, Cazzola señaló que es posible sugerir el uso de nebivolol en pacientes con EPOC. "De hecho", dijo, "su uso no parece exacerbar la limitación del flujo aéreo preexistente. Por lo tanto, la obstrucción crónica de las vías respiratorias no es una contraindicación para su prescripción". 10