Nebivolol. 11º Congreso Europeo de Hipertensión Arterial

Transcripción

1 Una estrategia terapéutica innovadora para el tratamiento de la Hipertensión y Disfunción Endotelial Milán, 15 de junio de º Congreso Europeo de Hipertensión Arterial Milán, 15/19 de junio de 2001

2 Milán, 15 de junio de 2001 Pag. Disfunción endotelial, hipertensión y lesión de órganos Modulación farmacológica de la función endotelial Farmacología clínica de nebivolol Perfil hemodinámico de nebivolol Actividad antihipertensiva y seguridad de nebivolol John Cockcroft (Cardiff, Reino Unido) J.M. Ritter (Londres, Reino Unido) L. Van Bortel (Ghent, Bélgica) M. Metra (Brescia, Italia) A.C. Pessina (Padua, Italia) Lobi von Menarini Depósito legal: B Reservado todos los derechos. No se puede reproducir ninguna parte de esta publicación, ni almacenarla en cualquier sistema recuperable, ni transmitirla por ningún medio electrónico, mecánico, fotocopiado, en discos, ni de cualquier otra forma de transmisión de información, sin la previa autorización por escrito del titular del copyright. 5

3 NEBIVOLOL: UNA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA INNOVADORA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Milán, 15 de junio de 2001 La Università degli Studi de Milán acogió este año, entre los días 15 y 19 de junio, la 11ª Reunión de la Sociedad Europea de Hipertensión, con Giuseppe Mancia al frente del Comité Organizador. Como es habitual en las reuniones de la ESH que han tenido lugar en Milán en años anteriores, una amplia parte del programa científico se dedicó a las presentaciones orales y en forma de póster, además de contar con conferencias de puesta al día, debates y talleres de trabajo sobre temas de interés básico y clínico, en los que participaron expertos venidos de todo el mundo. En este marco, se celebró un simposio satélite sobre disfunción endotelial e hipertensión, que se centró especialmente en el papel que puede desempeñar nebivolol, en el tratamiento de pacientes hipertensos, y en las ventajas que aporta respecto a otros agentes antihipertensivos utilizados habitualmente. La sesión fue comoderada por los Profs. Alberto Zanchetti, de Milán (Italia) y Louis Ignarro, de Los Angeles (Estados Unidos). En la primera ponencia, John Cockcroft, del Wales Heart Research Institute de Cardiff (Reino Unido), habló de la relación entre disfunción endotelial, hipertensión y lesión de órganos, y a continuación, J.M. Ritter, del King s College de Londres (Reino Unido), comentó la posibilidad de modular farmacológicamente la función endotelial. Siguió en el turno de intervenciones L. Van Bortel, de la Universidad de Ghent (Bélgica), que se centró ya en nebivolol, y más concretamente en su farmacología clínica. El perfil hemodinámico de nebivolol fue comentado por M. Metra, de la Universidad de Brescia (Italia), y finalmente A.C. Pessina, de la Universidad de Padua (Italia), hizo una valoración de la actividad antihipertensiva de nebivolol y de su perfil de seguridad. Louis Ignarro, que recibió en 1998 el Premio Nobel de Medicina por sus descubrimientos sobre el óxido nítrico, una molécula fundamental en el sistema cardiovascular, señaló que nebivolol es un antihipertensivo con propiedades vasodilatadoras asociadas con el óxido nítrico (NO) y cierto efecto betabloqueante altamente cardio selectivo. La vasodilatación por nebivolol es en parte dependiente del endotelio, mediada por un aumento de enos que incrementa la liberación de NO, explicó, y en parte, tiene una acción directa sobre las células de músculo liso vascular, lo que también genera un aumento de NO. En un breve apunte sobre el mecanismo de 4

4 Milán, 15 de junio de 2001 acción de nebivolol, Ignarro indicó que la arginina es el sustrato para la producción de NO, pero también es el sustrato para la síntesis de poliaminas necesarias para la proliferación celular. La arginina, por la acción de la arginasa, se convierte en ornitina, que a su vez, se convierte en putrescina, un elemento absolutamente indispensable para la proliferación celular. El NO inhibe la ornitina decarboxilasa, y bloquea, por tanto, la vía del crecimiento celular. En consecuencia, nebivolol, al facilitar la generación de NO, refuerza la inhibición de esta vía (Fig.1). Puesto que la hipertensión es una enfermedad tan prevalente y de tan cardiovascular que evoluciona desde la hipertensión hasta la insuficiencia cardiaca y la muerte, un fármaco como nebivolol es una estrategia terapéutica innovadora que debe ser tenida en cuenta. Disfunción endotelial, hipertensión y lesión de órganos John Cockcroft (Cardiff, Reino Unido) Arginina NOS NO Nebivolol Argininasa Ornitina decarboxilasa Ornitina Putrescina (-) Espermidina NO Espermina Poliaminas para el crecimiento celular Fig.1 gran impacto en la salud de la población, y dado que cada vez se dispone de más evidencias respecto al papel que desempeña el NO en el proceso Aunque la hipertensión ha sido reconocida desde hace tiempo como un factor de riesgo importante para el desarrollo de enfermedad ateromatosa, los mecanismos implicados en ella siguen siendo mal comprendidos, empezó diciendo John Cockcroft (Cardiff, Reino Unido). Muchas de las investigaciones recientes han sido estimuladas por el descubrimiento del NO, un potente vasodilatador endóge- 5

5 no producido por el endotelio vascular, que, además de regular el tono vascular basal y la presión arterial, posee fuertes propiedades antiaterogénicas. Puesto que la disfunción endotelial a menudo precede el desarrollo de enfermedad cardiovascular manifiesta, se ha sugerido que una biodisponibilidad disminuida de NO podría predisponer a la aterosclerosis. La importancia del NO en la regulación de la presión arterial está bien demostrada, afirmó Cockcroft. Por lo tanto, las anormalidades de la vía L-arginina/NO están implicadas no sólo en el desarrollo de hipertensión, sino también en la aterogénesis causada por la hipertensión. Diversas investigaciones han estudiado dónde pueden encontrarse estas anormalidades, y se ha puesto de manifiesto que pueden hallarse en la transducción de señal, en la producción y liberación de NO, en la reducción de la sensibilidad de las células de músculo liso a NO, o bien en la neutralización del NO antes de que éste tenga tiempo de ejercer su actividad. Para investigar en esta vía, se pueden utilizar diversas técnicas, entre ellas la pletismografía de oclusión venosa y la dilatación mediada por flujo, que permiten estudiar la función endotelial en individuos con hipertensión esencial. La pletismografía consiste básicamente en la infusión directamente en la arteria braquial de vasodilatadores dependientes de endotelio, como la acetilcolina y la bradicinina, y vasoconstrictores dependientes del endotelio, como los inhibidores de la síntesis de NO. En el brazo infundido se mide el flujo sanguíneo, y el otro brazo se utiliza como control. El problema de la pletismografía de oclusión venosa es, según el experto, que se trata de una técnica invasiva, no fácilmente portátil, y que requiere una elevada preparación técnica, pero a su vez valora tanto la producción de NO basal como estimulada. La otra técnica utilizada es la dilatación mediada por flujo, en la que se coloca un manguito rodeando y ocluyendo el brazo, de modo que se induce hiperemia reactiva. Esa parte de la arteria braquial se mide directamente mediante Doppler, con el fin de valorar los cambios que se producen en los parámetros de la arteria braquial en respuesta al aumento de estrés producido por la liberación de NO. El problema de esta técnica, apuntó Cockcroft, es que es cara, ocupa mucho espacio, requiere incluso mayor grado de preparación técnica que la pletismografía, depende mucho de la habilidad del operador y sólo puede medir la producción estimulada de NO. Sigue sin estar claro si cualquier asociación entre la disfunción endotelial y la hipertensión es causa o efecto, y en este sentido, 6

6 Milán, 15 de junio de 2001 se dispone de estudios que han mostrado conclusiones contrapuestas. Algunos han demostrado que la respuesta a acetilcolina en individuos con historia familiar positiva de hipertensión esencial es mejor en comparación con los individuos sin historia familiar. En estudios más recientes con dilatación mediada por flujo, se consideró la reducción de la dilatación mediada por flujo como principal marcador de disfunción, tanto en pacientes con hipertensión esencial en comparación con controles, como en pacientes con historia familiar de hipertensión y controles, lo que sugiere la posibilidad de que sea causa, señaló el ponente. En cuanto a liberación basal, algunos estudios han sugerido que hay una reducción de la liberación de NO basal asociada con hipertensión. E igualmente, no se han observado diferencias entre hipertensos y controles en términos de respuesta a noradrenalina. Los resultados de estos estudios han sido difíciles de explicar debido a variables, como la técnica empleada, el tamaño de la muestra, edad, sexo y raza. Siguiendo esta línea, algunos autores se han cuestionado si la disfunción endotelial demostrada en pacientes con hipertensión esencial podría ser debida no a la hipertensión per se sino a factores como raza, sexo, edad o genotipo y condiciones comunes coexistentes, como resistencia a la insulina, aumento del estrés oxidativo o hipercolesterolemia. En este sentido, y a modo de ejemplo, Cockcroft se refirió a algunos estudios que han demostrado que los individuos de raza negra presentan una dilatación postisquémica reducida, en comparación con los individuos de raza blanca. También se ha comprobado que existen diferencias en la dilatación potsisquémica entre varones y mujeres de raza blanca. Por otra parte, estudios recientes en los que se ha demostrado que la reducción de colesterol reduce la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial refuerzan la hipótesis de que el colesterol podría estar implicado en la génesis de la disfunción endotelial asociada con hipertensión esencial. Recientemente, también se ha sugerido, comentó el experto, que el riesgo de sufrir un accidente coronario está relacionado con la presión del pulso, que es la diferencia entre presión sistólica y presión diastólica, más que con la presión sistólica o diastólica aisladas. La presión del pulso es un buen marcador de la rigidez de las arterias. La rigidez de las arterias se ha destacado, a su vez, como un importante factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, y la hipertensión sistólica aislada es una enfermedad caracterizada por un aumento de la rigidez de las grandes arterias más que por un aumento de la resistencia 7

7 periférica, como se observa en hipertensión esencial. Así, hay dos componentes que determinan la presión arterial: un componente estático y uno pulsátil, señaló Cockcroft. El componente estático está relacionado con la presión arterial media, en la que están implicadas la resistencia y las arteriolas, y es el más estudiado. El componente pulsátil, por su parte, está relacionado con la presión del pulso, y está causado por el aumento de rigidez de las grandes arterias (Fig.2). Recientemente, se ha estudiado si la rigidez de las grandes arterias está regulada por el NO, siendo los resultados positivos. A modo de conclusión, Cockcroft insistió en que la hipertensión es una enfermedad heterogénea, y la disfunción endotelial asociada con hipertensión puede ser causa o efecto. Aunque se ha demostrado disfunción endotelial en individuos con hipertensión esencial, sigue sin estar claro si es debido a la hipertensión per se o a factores coexistentes, como edad, sexo, grupo étnico, resistencia a la insulina, estrés oxidativo o niveles de colesterol. Para profundizar en estos aspectos, se necesitan nuevas metodologías no invasivas ampliamente aplicables en grandes estudios de población. La rigidez arterial es un factor de riesgo muy importante para la enfermedad cardiovascular, y el NO derivado del endotelio regula en parte la rigidez de las grandes arterias. Por esta razón, los fármacos dirigidos a reducir la rigidez de las grandes arterias podrían, pues, aportar un beneficio terapéutico importante en pacientes con Presión sanguinea COMPONENTE ESTÁTICO COMPONENTE PULSÁTIL Presión arterial media Presión del pulso Resistencia Compliance ARTERIOLAS GRANDES ARTERIAS Fig.2 8

8 Milán, 15 de junio de 2001 hipertensión sistólica aislada. Puesto que se ha demostrado que el NO derivado del endotelio participa en la modulación de la rigidez de las grandes arterias, los fármacos como nebivolol, que actúan a través de la vía L-arginina/NO, podrían ser beneficiosos no sólo en pacientes con hiper-tensión sistólica aislada sino también con enfermedades asociadas con el envejecimiento vascular prematuro, como hipercolesterolemia y diabetes, afirmó Cockcroft. Los fármacos dirigidos a reducir la rigidez de las grandes arterias podrían aportar un beneficio terapéutico importante en pacientes con hipertensión sistólica aislada Modulación farmacológica de la función endotelial La disfunción endotelial inicia la aterosclerosis, que a su vez empeora la función endotelial, por lo que las estrategias dirigidas a romper este círculo vicioso son extremadamente atractivas. Así lo afirmó J.M. Ritter (Londres, Reino Unido), al empezar su ponencia sobre el modo de modular farmacológicamente la función endotelial, en el transcurso de la cual comentó los posibles puntos de intervención farmacológica, dio algunos ejemplos muy selectivos y planteó la posible relevancia terapéutica de esta estrategia. Puesto que existen diversos factores de riesgo metabólico para enfermedad coronaria aterosclerótica (Tabla 1), que causan disfunción endotelial, el endotelio se perfila como una diana extremadamente efectiva para la modulación farmacológica. El NO inhibe la migración de monocitos, la proliferación de células de músculo liso vascular y la adhesión y agregación plaquetaria, causando vasodilatación y disminuyendo el remodelado y la angiogénesis, lo cual protege frente a la aterosclerosis y la trombosis (Fig.3), explicó Ritter. Diversos antagonistas pueden estimular el sistema aumentando la concen- Tabla.1 Factores de riesgo metabólico Dislipemia Diabetes Tabaquismo Homocisteína tración intracelular de calcio, y otros, en cambio, actúan fosforilando la enzima enos y aumentando su sensibi- J.M. Ritter (Londres, Reino Unido) 9

9 lidad para prevenir las concentraciones de calcio. El resultado, sin embargo, es el mismo, el incremento de la Fig.3 síntesis de NO. Por el contrario, hay mecanismos que inhiben la síntesis de NO. Este sistema ofrece algunas posibilidades terapéuticas atractivas, para operar a través de estos mecanismos y aumentar la síntesis de NO. Algunas clases de fármacos (como antioxidantes, estrógenos, estatinas e IECA) podrían mejorar la función endotelial, pero se puede recurrir a enfoques más específicos, que incluyen el sustrato (L-arginina) y nebivolol, un nuevo agente antihipertensivo que combina propiedades vasodilatadoras mediadas por la activación de la via L-arginina/NO con un antagonismo betadrenérgico, haciendo un breve repaso de las opciones terapéuticas disponibles, Ritter señaló que los efectos de la vitamina E sobre la función del NO en hipercolesterolemia son controvertidos y los estudios clínicos BK ACH 5-HT Histamina NO Insulina Agonistas ß2 Aterosclerosis Remodelado Angiogénesis Vasodilatación Proliferación Adhesión más amplios realizados en este sentido han sido negativos. La vitamina C intrarterial aumenta las respuestas vasodilatadoras dependientes del endotelio en diabetes, hipertensión e insuficiencia cardiaca, pero los efectos de la vitamina C oral son controvertidos, y las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la dosificación oral crónica son demasiado bajas para proteger al NO de radicales libres de 02. En este contexto, el beneficio clínico de la vitamina C no está probado, y se tendrá que esperar a contar con datos de estudios de intervención que aporten evidencias claras al respecto. Los estrógenos mejoran la función endotelial, pero un estudio de intervención, el HERS, no aportó resulta- 10

10 Milán, 15 de junio de 2001 dos positivos. Las estatinas, por su parte, reducen la morbilidad cardiovascular más rápidamente que la regresión de la placa de ateroma, probablemente por su rápido efecto sobre la función endotelial. Los IECA bloquean la formación de angiotensina II, que aumenta el estrés oxidativo por estimulación de la NADH/NADPH oxidasa. Por otra parte, inhiben también la degradación de bradicinina, que a su vez estimula la síntesis de NO endotelial. En consecuencia, tanto la estabilidad como la biosíntesis de NO aumentan con los IECA. Finalmente, la L-arginina oral a altas dosis restaura la respuesta a acetilcolina, pero en las máximas dosis toleradas, aunque mejora el ratio L-arginina/ ADMA, no mejora la respuesta del antebrazo a acetilcolina en pacientes con enfermedad arterial coronaria, es decir, que no tiene ningún efecto sobre la función endotelial. Centrándose ya en nebivolol, el ponente afirmó que es un antihipertensivo que posee buenas propiedades vasodilatadoras. En un estudio con perros, demostró relajar los anillos arteriales coronarios precontraídos por la acción dependiente del endotelio y aumentar el flujo sanguíneo del antebrazo en personas normotensas y en individuos con hipertensión esencial. Esta vasodilatación del antebrazo es bloqueada por L-NMMA (N-monometil-L-arginina) y restaurada por un exceso de L-arginina. También se ha observado un efecto vasodilatador (resistencia vascular reducida con rendimiento cardiaco preservado) utilizando nebivolol, en dosis de 5 mg, en individuos con hipertensión esencial. Nebivolol es el antagonista ß1 más selectivo, y la acción de nebivolol sobre la vía de la L-arginina/NO puede derivarse de una interacción del fármaco, o del metabolito activo, sobre los receptores 5HT1A adrenérgicos 2 o 3. Desde el punto de vista práctico, apuntó el experto, ello se traduce en que nebivolol, además de causar vasodilatación cuando se infunde directamente, causa también vasodilatación cuando se administran, de forma crónica, dosis terapéuticas por vía oral. En un estudio comparativo de nebivolol con atenolol, se observó que mientras que el aumento de la dosis de atenolol no producía ningún efecto sobre el flujo sanguíneo del antebrazo, con dosis mayores de nebivolol sí se constataba un incremento del flujo sanguíneo del antebrazo. A pesar de las diversas estrategias terapéuticas posibles para mejorar la función endotelial, nebivolol representa una opción única para ciertas patologías cardiovasculares en las que la disfunción endotelial desempeña un papel clave, aseguró Ritter, quien añadió que 11

11 L. Van Bortel (Ghent, Bélgica) gracias a su acción, nebivolol tiene un considerable potencial antiaterogénico. Para acabar, el ponente explicó que nebivolol se une a los receptores ß1 del corazón, es transformado en metabolitos activos, que estimulan los receptores ß2, los cuales, según indican las evidencias disponibles, actúan sobre el endotelio, activando la formación AMP cíclico. Este, a su vez, fosforiliza la enzima enos, efecto que favorece la formación de NO, y protege, por tanto, de la enfermedad aterosclerótica (Fig.4). Actualmente, hay diversas estrategias para mejorar la función endotelial. Sin embargo, desafortunadamente muchas de ellas requieren dosis altas que no pueden alcanzarse con dosis terapéuticas. Las excepciones son los IECA, estatinas y nebivolol. Estos agentes pueden proporcionar beneficios adicionales en términos de protección frente a la aterosclerosis además de sus acciones farmacológicas principales, concluyó Ritter. Nebivolol puede proporcionar beneficios adicionales en términos de protección frente a la aterosclerosis Farmacología clínica de nebivolol Las pautas de la OMS y de la Sociedad Internacional de Hipertensión (ISH) consideran a los betabloqueantes como fármacos antihipertensivos de primera línea, ya que han demostrado disminuir la mortalidad en pacientes hipertensos después de infarto de miocardio. Según L. Van Bortel (Ghent, Bélgica), nebivolol es el que AMPc ß1 enos Metabolitos activos NO Nebivolol Fig.4 12

12 Milán, 15 de junio de 2001 presenta una mayor selectividad ß1, en comparación con atenolol y propranolol. Se ha planteado la hipótesis de que consiguen reducir la mortalidad por hipertensión reduciendo el estrés de las paredes arteriales, lo que lleva a un menor riesgo de rotura de la placa, la principal causa de accidentes cardiovasculares, explicó Van Bortel. Esta hipótesis se ha valorado en diversos estudios in vitro, con arterias coronarias de perro, e in vivo, con vasculatura humana del antebrazo y en venas humanas. Un estudio reciente, comparando nebivolol 5 mg una Vasodilatación cutánea inducida por acetilcolina Nebivolol Atenolol Día 1 Día 8 Tabla.2 vez al día y atenolol 50 mg una vez al día, ha demostrado el efecto de nebivolol sobre la vasodilatación cutánea inducida por acetilcolina, es decir, que la vasodilatación dependiente del endotelio aumenta después de una única dosis y también después de 8 días de tratamiento (Tabla 2), lo que indica que con la dosis utilizada de nebivolol se facilita la liberación de NO endotelial. Los fármacos antihipertensivos deberían dirigirse no sólo a reducir el riesgo cardiovascular en la aterosclerosis existente, sino también a prevenir o reducir la aterogénesis. La disfunción endotelial se considera una característica precoz de la aterogénesis, por lo que la restauración de la función endotelial alterada podría prevenir o retrasar la enfermedad aterosclerótica, apuntó el experto. Nebivolol es un fármaco antihipertensivo innovador que combina la vasodilatación con el antagonismo del adrenoceptor ß1 selectivo. Tanto en estudios in vitro como in vivo, se ha demostrado que esta vasodilatación se consigue me- = = diante un aumento de NO, un factor relajante derivado del endotelio. Además, nebivolol reduce el estrés oxidativo sistémico y el crecimiento celular vascular. Los objetivos del tratamiento de pacientes hipertensos son no sólo prevenir la morbilidad y la mortalidad, sino también preservar o mejorar la calidad de vida. Al valorar los efectos de nebivolol sobre los factores de riesgo cardiovascular, Van Bortel señaló que 13

13 no afecta ni positiva ni negativamente el colesterol y la resistencia a la insulina. Sin embargo, hace 2 años se demostró el efecto antioxidante de nebivolol. Asimismo, en dos estudios, se puso de manifiesto que nebivolol puede reducir la proliferación de células de músculo liso aórticas y coronarias, así como de células endoteliales. En estas células endoteliales, se demostró que aumentaba el NO y disminuía la endotelina-1. Según el experto, estos datos indican que nebivolol es capaz de prevenir la enfermedad aterosclerótica, reduciendo la aterogénesis, lo que significa que mejora la función endotelial, inhibe el crecimiento celular y tiene efectos antioxidantes. Sin embargo, es bien sabido que la mortalidad por aterosclerosis no depende tanto de la cantidad de aterosclerosis, como de la rotura de la placa, apuntó, señalando que la combinación de compliance arterial y betabloqueo es una forma de disminuir el estrés de la pared de los vasos y el riesgo de rotura de la placa. Se ha demostrado que existen cuatro factores principales de estrés y que son diversos los determinantes de estos factores (Tabla 3). Los agentes betabloqueantes disminuyen el inotropismo y cronotropismo cardiacos, influenciando, por tanto, de forma beneficiosa el estrés debido a estos factores. Nebivolol mejora también la calidad de vida de los pacientes previniendo la disfunción cardiaca, tanto sistólica como diastólica, en humanos, y en ratas se ha demostrado también que afecta positivamente la Determinantes del estrés circunferencial pulsátil Factor de estrés Estrés pico (=presión sistólica ) Cambios en estrés (=presión del pulso ) Velocidad de cambio (=dp/dt ) Frecuencia cardiaca Determinantes Presión arterial media Presión del pulso Compliance arterial Volumen sistólico Refleja ondas de pulso Compliance arterial Inotropismo cardiaco Cronotropismo cardiaco Tabla.3 14

14 Milán, 15 de junio de 2001 función renal, produciendo vasodilatación renal y un efecto natriurético. La eficacia del tratamiento con nebivolol depende de la eficacia durante el intervalo de dosis y el ratio entre el nivel valle y pico, que en este caso es del 89%, lo que significa que el efecto en el nivel valle es sólo un 10% inferior al efecto del nivel pico; es decir, que nebivolol tiene un efecto muy constante durante todo el intervalo entre dosis, comentó Van Bortel. Asimismo, la eficacia depende del cumplimiento del paciente, y éste, a su vez, no sólo depende de la relación calidad de vida/efectos secundarios con un fármaco determinado, sino también de la frecuencia de dosificación. Una dosificación una vez al día sin duda se acompaña de un mejor cumplimiento. Según el experto, el efecto de larga duración de nebivolol permite una dosificación una vez al día y es de esperar que ello proteja al paciente de los efectos de abandono en caso de no cumplimiento. Puesto que los pacientes con hipertensión leve o moderada a menudo están asintomáticos, el tratamiento antihipertensivo puede fácilmente alterar la calidad de vida de los pacientes. Las evidencias apuntan, sin embargo, que la calidad de vida con nebivolol no difiere de placebo. Una de las mejores maneras de valorar la influencia del tratamiento antihipertensivo en la calidad de vida del paciente es medir la tolerancia al ejercicio. Y se ha observado que, al contrario que otros betabloqueantes, la tolerancia al ejercicio no empeora significativamente con nebivolol y es similar con la existente durante el tratamiento con IECA o calcioantagonistas. Con betabloqueantes no selectivos, como propranolol, la tolerancia al ejercicio se reduce notablemente, alrededor del 40%. Como conclusión, Van Bortel reiteró que nebivolol combina la vasodilatación a través del aumento de la liberación de NO endoterial con un antagonismo adrenoceptor 1; reduce los factores aterogénicos como disfunción endotelial, estrés oxidativo y crecimiento celular vascular, y mejora el rendimiento vascular y la función cardiaca. Nebivolol preserva la calidad de vida y proporciona las condiciones necesarias para el buen cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, acabó diciendo el ponente. Nebivolol tiene un efecto muy constante durante todo el intervalo entre dosis Perfil hemodinámico de nebivolol La enfermedad cardiovascular es un proceso continuo que muchas veces M. Metra (Brescia, Italia) 15

15 se inicia con la hipertensión, y va evolucionando a hipertrofia ventricular izquierda, remodelado, disfunción sistólica y diastólica y finalmente insuficiencia cardiaca y muerte (Fig. 5). La disfunción endotelial es una de las principales causas de todos los estadios de enfermedad cardiovascular, y está es, según M. Metra (Brescia, Italia), la base fisiopatológica del uso del betabloqueo para el tratamiento tanto de la hipertensión como de la por disfunción sistólica ventricular izquierda. Sin embargo, sus efectos en los pacientes con insuficiencia cardiaca causada por disfunción diastólica ventricular izquierda no se han estudiado todavía, explicó Metra. En la insuficiencia cardiaca, los betabloqueantes vasodilatadores cuentan con la ventaja de una mejor tolerabilidad al empezar el tratamiento porque la vasodilatación periférica puede limitar los efectos inotrópicos Diabetes Obesidad Enfermedad arterial coronaria Arritmia HTA Hipertrofia ventricular izquierda Remodelado Disfunción sistólica y diastólica Muerte Fallo de la bomba - Activación neurohumoral - Disfunción endotelial - Vasoconstricción - Retención renal de sodio Factores no cardiacos Sintomas: Disnea Edema Fatiga Insuficiencia cardiaca crónica Fig.5 insuficiencia cardiaca. La administración crónica de betabloqueantes mejora significativamente la hemodinámica y el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca causada negativos del betabloqueo, y el betabloqueo puede proteger de los efectos negativos de la activación simpática (Fig.6). Nebivolol es un agente que, además de reducir la presión arterial, 16

16 Milán, 15 de junio de 2001 es capaz de aumentar la liberación de NO, por lo que podría corregir la mayoría de anormalidades que están presentes en la hipertensión sistémica, señaló el ponente. En este sentido, se refirió a algunos estudios Lesión miocárdica estrés miocárdico perfusión periférica actividad simpática endotelina, citocina Cambios receptor Isquemia Toxicidad directa Hipertrofia Remodelado Necrosis Apoptosis Cambios en la expresión de genes Síntomas Capacidad funcional Disfunción ventricular izquierda Mortalidad Fig.6 comparativos, en los que se ha visto que nebivolol es capaz de reducir la presión de forma similar a otros betabloqueantes, como atenolol, pero con una actividad betabloqueante más baja por la vasodilatación periférica concomitante. En un estudio en el que se valoraron los efectos agudos de NO sobre la relajación del ventrículo izquierdo en humanos mediante la infusión de nitroprusiato sódico bicoronario, se constató, tras el aumento de NO miocárdico, una reducción de la presión arterial en el ventrículo izquierdo al final de la diástole y el concomitante 17

17 aumento en el volumen del ventrículo izquierdo al final de la diástole. Otra característica de nebivolol es su efecto favorable en la tolerancia al ejercicio. Cuando se compara con atenolol y placebo, comentó Metra, se observa que en personas sanas, la tolerancia al ejercicio se reduce con atenolol pero no cambia con nebivolol. En la misma línea, en pacientes con disfunción ventricular izquierda sistólica, la tolerancia al ejercicio no varía con los betabloqueantes selectivos pero mejora, en cambio, con nebivolol. En este punto, el ponente se refirió a un estudio propio, realizado con un total de 26 pacientes (15 varones, edad media 64±11 años) con hipertensión arterial leve e insuficiencia cardiaca crónica de clase NYHA II-III, causada por disfunción ventricular izquierda diastólica. Sus características basales eran fracción de eyección >50%, diámetro al final de la diástole <32 mm/m2, ratio E/A de velocidad de flujo mitral <1, presión pulmonar enclavada>12 mmhg en descanso y/o >20 mmhg en ejercicio máximo, y sin signos de isquemia miocárdica o enfermedad valvular importante. Todos ellos fueron randomizados prospectivamente 1:1 a recibir atenolol 100 mg/día o nebivolol 5 mg/día, en combinación con el tratamiento que estaban utilizando. Cada paciente fue valorado por ecocardiografía Doppler y prueba de ejercicio cardiopulmonar con monitorización hemodinámica basal y después de 6 meses de tratamiento. A nivel basal, la presión arterial media pico (MAP), el índice cardiaco y la presión pulmonar enclavada fueron de 109±11 mmhg y de 136±17 mmhg, 3,4 ± 0,4 y 6,3 ± 1,7 L/min/m2, 14 ± 5 y 24 ± 5 mmhg, con atenolol y nevibolol respectivamente. El VO2 pico promedio fue de 18,3± 5,4 ml/kg/min, lo que corresponde a un 68± 21% de valores máximos estimados. No se detectaron diferencias entre los grupos de nebivolol y atenolol en ningún parámetro a nivel basal. Ambos fármacos proporcionaron una reducción similar en la presión arterial media, masa y grosor de la pared posterior y septal del ventrículo izquierdo al final de la diástole. Nebivolol presenta mejores resultados en los parámetros hemodinámicos invasivos y en la tolerancia al ejercicio Sí se encontraron, no obstante, diferencias significativas entre los dos tratamientos en los parámetros hemodinámicos invasivos y la tolerancia al ejercicio (Tabla 4). Por lo tanto, a pesar de un efecto similar sobre la presión arterial y la masa ventricular izquierda, nebivolol, cuando se comparó con atenolol, se asoció con un 18

18 Milán, 15 de junio de 2001 Cambios absolutos desde el nivel basal en la hemodinámica en descanso y en ejercicio máximo después del tratamiento A.C. Pessina (Padua, Italia) En reposo Ejercicio máximo Atenolol Nebivolol Atenolol Nebivolol FC (lpm) -16±9 # -13±9 # -20±8 # -21±9 # PAM (mmhg) -11±9 # -9±8 # -20±11 # -18±15 # IC (L/mim/m 2 ) -.64±.4 # -.08±.4 # -.46±.4 # -.07±.5 PPE (mmhg) -0±3-3±3 # -2±4 # -4±4 # PVO2(m/K/min) 0.1± ±1.6 Tabla.4 aumento en el VO2 pico, un mayor incremento en el índice cardiaco y un declive superior de la presión pulmonar enclavada, tanto en descanso como en ejercicio máximo. Estas diferencias probablemente deben atribuirse a las peculiares propiedades vasodilatadoras de nebivolol, relacionadas con el óxido nítrico, aseguró Metra al finalizar su intervención. Actividad antihipertensiva y seguridad de nebivolol En pacientes hipertensos, recientemente se han identificado los defectos en el endotelio derivados del sistema NO, que pueden contribuir, junto con el aumento de la actividad simpática, a un incremento de la resistencia vascular observado en estos individuos. Por lo tanto, el desarrollo de un agente antihipertensivo como nebivolol que interactúa con estos dos sistemas podría parecer una estrategia óptima para el tratamiento de la hipertensión, comentó A.C. Pessina (Padua, Italia). Nebivolol, por una parte, mejora la liberación de NO y reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial, y por otra parte, disminuye moderadamente la frecuencia cardiaca y mejora el rendimiento cardiaco, y por eso debe ser considerado un agente ideal para el tratamiento de pacientes hipertensos (Fig. 7). Nebivolol, en dosis de 5 mg/día, tiene un efecto betabloqueante similar al inducido con 25 mg. de atenolol, pero su duración de acción es muy prolongada y su acción muy estable, de modo 19

19 cia cardiaca y reduciendo también la resistencia vascular periférica. Probablemente esta es la razón de que el porcentaje de respondedores a nebivolol sea superior al de atenolol y metoprolol, apuntó el experto, para el cual esta también es la razón por la que es mejor tolerado que otros betabloqueantes en términos de menos fatiga, bra- Nebivolol L. Nebivolol D. Nebivolol Liberación NO (endotelial) VS Frecuencia cardiaca RVP GC Presión sanguínea Perfusión de órganos y periférica Fig.7 que a la concentración plasmática más baja (antes de la siguiente toma de dosis) (nivel valle) aún existe un 89% de la acción reductora de presión arterial. Se han llevado a cabo hasta la fecha 65 estudios clínicos de eficacia con nebivolol, que han incluido pacientes, de los cuales han sido tratados con nebivolol. Los estudios hemodinámicos han demostrado, en efecto, que al contrario que los otros betabloqueantes, nebivolol reduce la presión arterial disminuyendo moderadamente la frecuen- dicardia y fenómeno de Raynaud. Por otro lado, nebivolol parece ser tan eficaz como los calcioantagonistas del grupo de las dihidropiridinas, 20

20 Milán, 15 de junio de 2001 como nifedipino y amlodipino, pero sin causar palpitaciones, edema maleolar y sofocos, que son los efectos adversos típicos de los vasodilatadores puros. En un estudio reciente, nebivolol se comparó con amlodipino en el tratamiento de pacientes con hipertensión esencial, con el objetivo de valorar la eficacia antihipertensiva y la tolerabilidad de nebivolol versus amlodipino en pacientes ancianos con hipertensión leve o moderada. El estudio fue multicéntrico (participaron España, Italia y Grecia), randomizado, doble ciego, y comparó nebivolol en dosis de 2,5-5 mg/día versus amlodipino en dosis de 5-10 mg/día en dos grupos paralelos de pacientes ambulatorios durante un periodo de 3 meses. Participaron 184 pacientes, de los cuales se randomizaron 158. La eficacia se estableció por el número de pacientes respondedores al final del estudio. No se observaron diferencias en la respuesta de la presión arterial sistólica entre los dos tratamientos, y resultados similares se observaron en la presión diastólica. Sin embargo, señaló Pessina, sí se observó una diferencia favorable a nebivolol en la frecuencia cardiaca, mientras que no se constataron cambios en el grupo tratado con amlodipino.al final del tratamiento, el porcentaje de respondedores que habían normalizado la presión sanguínea fue similar entre los dos grupos, pero se observaron diferencias en términos de efectos secundarios, con una mayor incidencia en el grupo de amlodipino. La mayoría de efectos secundarios comunicados en los pacientes tratados con amlodipino estaban relacionados con el fármaco, siendo los más frecuentes edema maleolar, palpitaciones, sofocos y cefalea (Tabla 5). El experto recordó que el perfil de tolerabilidad de nebivolol ha sido probado en pacientes que han recibido entre 1-30 mg/día de nebivolol durante al menos 1 mes. Los estudios comparativos con placebo han mostrado que nebivolol fue incluso mejor tolerado que placebo. En comparación con otros betabloqueantes como metoprolol, ha mostrado un mejor perfil de tolerabilidad, y al compararse con un IECA, enalapril, ha mostrado una tolerabilidad similar. Un inconveniente importante con el uso de los betabloqueantes tradicionales es su interferencia con el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, comentó Pessina, pero este no parece ser el caso de nebivolol, que en particular ha demostrado no disminuir la fracción HDL del colesterol plasmático. En un estudio se compararon los 21

21 Efectos adversos de nebivolol y amlodipino Bradicardia Edema maleolar Cefalea Palpitaciones Sofocos Parestesia en las piernas Mareo Fatiga Nebivolol Amlodipino efectos sobre el metabolismo lipídico de nebivolol y nifedipino, no observándose diferencias significativas entre los lípidos basales y en la semana 12. Y lo mismo sucede con los niveles de glucosa, que no muestran cambios después de 4 semanas de tratamiento con nebivolol. Gracias a su mecanismo de acción dual, nebivolol ha demostrado mejorar el rendimiento cardiaco en individuos hipertensos con enfermedad arterial coronaria, y re-trasar el umbral anginoso. También se han demostrado efectos hemodinámicos favorables en pacientes con disfunción ventricular izquierda. Finalmente, señaló el ponente, es previsible que al mejorar la función endotelial mediante el aumento de la disponibilidad de NO, nebivolol sea capaz de prevenir o retrasar la aterosclerosis en pacientes hipertensos. A modo de conclusión, Pessina recordó que nebivolol es una molécula con un mecanismo de acción dual, que produce vasodilatación mediada por NO y un antagonismo moderado adrenoceptor-ß1. Por sus peculiares características, nebivolol tiene un alto porcentaje de respondedores y de pacientes que normalizan su presión arterial, preserva o mejora la hemodinámica cardiaca, aumenta la tolerancia al ejercicio y presenta una baja incidencia de efectos secundarios. 22