19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: 2 232 849 1 Int. Cl. 7 : A61K 31/3 A61K 3/78 A61P 17/00 A61P 31/12 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: 971182.7 86 Fecha de presentación: 18.11.1997 87 Número de publicación de la solicitud: 08426 87 Fecha de publicación de la solicitud:.0.1998 4 Título: Composición para tratar Condiloma acuminata. Prioridad: 18.11.1996 JP 3211996 73 Titular/es: Cancer Institute (Hospital) Chinese Academy of Medical Sciences Panjiayuan, nº 17 Chaoyang District, Beijing 0021, CN Mitsui Norin Co., Ltd. 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: 01.06.0 72 Inventor/es: Cheng, Shu Jun; Wang, de Chang y Hara, Yukihiko 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: 01.06.0 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES 2 232 849 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
Composición para tratar Condiloma acuminata. DESCRIPCIÓN 1 2 3 4 0 La presente invención se refiere al uso de un extracto de té que contiene catequina o un derivado de la misma como ingrediente efectivo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la hiperplasia causada por el virus de papiloma, tal como Condiloma acuminata o verrugas genitales, la cual contiene un extracto de té (por ejemplo, Camellia sinensus) que contiene catequinas. En el documento J. Invest. Dermatol., vol 2, nº 1, 1994, 3-7, se refiere el efecto protector del té verde contra el cáncer. Los polifenoles del té verde causaron la regresión parcial de los papilomas de piel formados en ratones y demostraron tener un efecto protector contra la conversión malignizante de papilomas de piel benignos en carcinomas. El artículo no hace referencia a infecciones causadas por virus de papiloma. Los virus de papiloma son ADN virus que infectan a las células epiteliales de los mamíferos, lo que causa una replicación celular incontrolada. Existen muchos tipos de virus de papiloma que infectan a personas y especies animales, si bien todos ellos pueden infectar a las células epiteliales basales y persistir en forma episomal o como ADN integrado en el genoma del receptor. Los mecanismos mediante los cuales causan el crecimiento del tejido pueden estar relacionados con las proteínas E4 y E, ya que todos ellos se presentan en formas relacionadas que parecen interaccionar con la proteína p3 y otras proteínas del receptor que controlan el ciclo celular. Entre los efectos del virus de papiloma que se han descrito se incluyen verrugas genitales o Condiloma acuminata, verrugas comunes y plantares, papilomas bovinos y neoplasia intraepitelial cervical en mujeres. Según este método, el índice de detección es casi 0%. Los tipos HPV6 y HPV11 del virus son los más comúnmente detectados y debido a que se ha detectado HPV16 en carcinomas celulares escamosos malignos de cáncer de pene, cáncer de cérvix y Condiloma acuminata, existe una gran posibilidad de que el HPV16 esté relacionado con la malignidad de Condiloma acuminata. Los medios de tratamiento de Condiloma acuminata causado por virus de papiloma humano que se han ensayado hasta el presente son medios físicos, tales como escisión quirúrgica, electrocauterización, criocirugía, terapia láser, etc., y medicación, tal como aplicaciones de Podofilina, -Fluorouracil, Bleomicina, Interferón, Imiquimod, etc., que se encuentran actualmente disponibles. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico genera angustia en el paciente, teniendo en cuenta el lugar de la infección, y con las aplicaciones tópicas existe el problema de los efectos colaterales. Estas medicaciones actúan bien mediante la destrucción del tejido citotóxico, o bien mediante la intensificación de la respuesta inmune celular causada por la inflamación local. Debido a esto, no se encuentra disponible en la actualidad un tratamiento definitivo. Condiloma acuminata presenta un índice de recurrencia elevado y la cura completa es difícil a no ser que se trate constantemente. Debido a esto, un tratamiento que presente un alto grado de seguridad y que sea práctico, es altamente deseable. Así, para el tratamiento de Condiloma acuminata u otras enfermedades causadas por virus de papiloma, es deseable un tratamiento que sea de fácil administración para el paciente, por ejemplo, una medicación que se pueda aplicar en el área afectada por los pacientes mismos, que presente buenos resultados en un periodo de uso relativamente corto y que no tenga efectos colaterales. Nosotros, los presentes autores de la invención, buscamos una sustancia natural que no presente efectos colaterales, que se pueda aplicar con seguridad durante un largo periodo de tiempo por los mismos pacientes y que sea notablemente eficaz; y después de ensayos extensos, descubrimos que la catequina, un componente del té que se toma todos los días, es eficaz, y en consecuencia, desarrollamos la presente invención. Así, la presenta invención se refiere al uso de un extracto de té que contiene catequina o un derivado de la misma como el ingrediente efectivo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de tejido infectado por virus de papiloma, tal como Condiloma acuminata u otra enfermedad. La catequina del té usada en la presente invención se muestra a continuación en la fórmula general I, 6 en la que R 1 representa H o OH y R 2 representa H o 2
1 2 3 Las catequinas del té son más específicamente epicatequina, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, galocatequina, etc. (derivados incluidos). Estas catequinas se pueden usar separadamente o se pueden mezclar dos o más. Por otra parte, es particularmente deseable tener galato de (-)-epigalocatequina como componente principal. Por ejemplo: Polyphenon TM (fabricado por Mitsui Norin Co.; Composición: 1,44% de (+)-galocatequina,,81% de (-)-epicatequina, 17,7% de (-)-epigalocatequina, 12,1% de galato de (-)-epicatequina, 3,90% de galato de (-)- epigalocatequina); o Polyphenon E TM (fabricado por Mitsui Norin Co.; Composición:,8% de (-)-epicatequina, 9,2% de (-)-epigalocatequina, 6,% de galato de (-)-epicatequina, 4,8% de galato de (-)-epigalocatequina, 4,0% de galato de (-)-galocatequina). Para el tratamiento de Condiloma acuminata, la composición farmacéutica podría usarse, por ejemplo, en forma de ungüento, tal como crema, gelatina o emulsión; o en forma de supositorio, tal como una cápsula. Normalmente, el componente catequina del té se combina con un excipiente, agente de extensión, emulsificante, agente de dispersión, etc. La vaselina es adecuada como base para el ungüento. El contenido en catequina del té para el ungüento debe estar entre 2-% en peso, preferiblemente -% en peso; más preferiblemente entre 12-18% en peso y lo más preferiblemente 1% en peso. En el caso de supositorios, el contenido en catequina del té debe ser 0-00 mg/cápsula, preferiblemente 0-00 mg/cápsula, más preferiblemente 0-0 mg/cápsula, y lo más preferiblemente mg/cápsula. Un ejemplo de uso típico del ungüento consiste en aplicar directamente sobre el área infectada de los órganos genitales externos o vagina una crema de vaselina que contiene 2-% en peso de catequina, de una a varias veces por día, durante un periodo de 1-2 meses. Un ejemplo de uso típico del supositorio en el caso en que, por ejemplo, el área infectada es el cérvix o la vagina, consiste en insertar una cápsula que contiene 0-00 mg de catequina de té, de una a varias veces por día, durante un periodo de 1-2 meses. No existe peligro de efectos colaterales derivados del tratamiento de Condiloma acuminata con la composición de la presente invención que tiene catequina de té como componente principal de la misma, dado que el componente principal es una sustancia natural derivada del té que se consume normalmente con regularidad, pudiendo administrarse durante largos periodos de tiempo. Además, esta medicación se puede aplicar o insertar fácilmente en el área infectada por los pacientes mismos. La composición para el tratamiento de Condiloma acuminata tiene un potencial muy alto para uso práctico. La presente invención se explicará más detalladamente haciendo referencia a los siguientes ejemplos. 4 0 6 Ejemplo de Ensayo 1 Se aplicó un ungüento esencialmente consistente en un lubricante vaginal a base de vaselina que contiene, como componente principal, catequina de té (marca comercial: Polyphenon 0, fabricado por Mitsui Norin Co. Ltd., componente principal: galato de (-)-epigalocatequina) al cérvix de ratones hembra sanas (un grupo de 0 ratones hembra), en dosis de catequina de 8 mg, 1 mg o 38 mg, durante un periodo de 7 días consecutivos. Después de este tiempo se llevaron a cabo exámenes patológicos e histológicos y se determinó que, excepto por una leve reacción inflamatoria en el cérvix de los ratones hembra del grupo de dosificación de 38 mg, no se observaron efectos tóxicos. Ejemplo 1 Los ensayos clínicos de la presente invención se llevaron a cabo en el Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences de Pequín, con un grupo de 11 mujeres a las que se había diagnosticado Condiloma acuminata por infección con HPV. Se confirmó que todas las pacientes sufrían condiloma en vulva (órganos genitales externos) o cérvix, de acuerdo con el examen clínico y los análisis citológico, colposcópico y patológico. El tamaño de las verrugas fue de 0,2 a 2 cm de diámetro. Los ensayos se llevaron a cabo sobre estas 11 pacientes usando, bien ungüento a base de vaselina que contiene % de catequina de té (marca comercial: Polyphenon 0, fabricado por Mitsui Norin Co. Ltd., contenido en catequina cruda de aproximadamente 90% y componente principal, galato de (-)-epigalocatequina), o bien usando supositorios que contienen 0 mg/cápsula de la catequina de té anteriormente mencionada. Los tratamientos de la presente invención se usaron continuamente una vez por día durante aproximadamente dos meses, mediante la aplicación del ungüento a los órganos genitales externos y la aplicación de supositorios al cérvix. Durante el periodo de tratamiento se llevaron a cabo análisis colposcópicos y exámenes de las áreas infectadas. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 1. Como se muestra en la Tabla, se juzgó que existía curación cuando el área infectada desapareció completamente, se juzgó que existía mejoría cuando desapareció el 0% o más, y se juzgó que no existía efecto cuando desapareció menos del 0% o nada. 3
TABLA 1 1 Órganos Genitales 9 4 3 2 Externos Cérvix 2 1 0 1 Como es evidente a partir de la tabla, 7 de los 9 casos de Condiloma acuminata en órganos genitales externos presentaron un efecto claro (de curación o mejoría). En uno de los casos de infección cervical el tumor desapareció completamente, siendo por tanto curado. Durante este periodo, aparte de algunas pacientes que sufrieron dolor o inflamación leves en el área infectada y algunas otras pacientes que sintieron algo de picor, no se observaron efectos colaterales evidentes. Ejemplo 2 2 Los ensayos clínicos, efectuados en el Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences de Pequín, se llevaron a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1, usando, como anteriormente, un ungüento a base de vaselina que contiene 1% de catequina de té en verrugas externas e internas, en un grupo de 33 mujeres con diagnóstico de Condiloma acuminata por infección con HPV. En este grupo, 8 de las pacientes estaban infectadas en dos áreas. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Como es evidente a partir de la tabla, se curaron o mejoraron el 92% de los Condiloma acuminata de los órganos genitales externos y el 70% de los Condiloma acuminata vaginales y, en el caso de Condiloma acuminata cervical, se curaron todos los casos. 2 casos de los 41 casos presentaron la curación como resultado y el índice de curación fue 61%. TABLA 2 3 Órganos Genitales Externos 26 18 6 2 Vagina 2 3 Cérvix 0 0 Total 41 2 11 (%) (61,0) (26,8) (12,2) Ejemplo 3 4 0 El ensayo clínico efectuado en el Cancer Institute, Chinese Academy of Medical Sciences de Pequín, se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 2, excepto que el ungüento contenía 2% de un extracto de té diferente (Polyphenon E, fabricado por Mitsui Norin Co., similar a Polyphenon 0, siendo el contenido en catequina cruda aproximadamente 82% y su componente principal galato de (-)-epigalocatequina), con un grupo de 22 mujeres con diagnóstico de Condiloma acuminata por infección con HPV. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Como es evidente a partir de la tabla, de los 16 casos de Condiloma acuminata en los órganos genitales externos, 7 se curaron y 6 mejoraron, siendo efectivo el tratamiento en un total de 13 casos (81,31%). En el caso de Condiloma acuminata vaginal, de los 6 casos, 3 se curaron y 2 mejoraron, confirmándose la eficacia en un total de 83,3% de los casos. TABLA 3 Órganos Genitales Externos 16 7 6 3 Vagina 6 3 2 1 Total 22 8 4 (%) (4,) (36,4) (18,2) 6 Se hace referencia a la descripción completa de la solicitud de patente japonesa nº 8-32119 presentada el 18 de Noviembre de 1996, especificaciones, reivindicaciones y compendio incluidos. 4
REIVINDICACIONES 1 1. El uso de un extracto de té que contiene catequina o un derivado de la misma como ingrediente efectivo para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de tejido infectado por virus de papiloma. 2. El uso según la reivindicación 1, en el que el extracto de té contiene galato de (-)-epigalocatequina o un derivado del mismo como componente principal. 3. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición se presenta en forma de ungüento. 4. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición se presenta en forma supositorio.. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho ungüento contiene 2-% en peso de catequina cruda de un extracto de té que contiene catequina. 6. El uso según la reivindicación 4, en el que dicho supositorio contiene 0-00 mg de catequina cruda de un extracto de té que contiene catequina. 2 3 4 0 6