CONTACTOS: Mark Aurigemma; +1 646-270-9451; mark@aucmm.net Pedr Gicchea; +1 415-490-8350; pgicchea@gladstne.ucsf.edu Hja Infrmativa sbre iprex: Resultads Clave iprex es el primer estudi de eficacia en reprtar resultads sbre la prfilaxis preexpsición (PrEP) via ral, el primer estudi de prevención del VIH enfcad en hmbres y en mujeres transgéner que tienen sex cn hmbres (HSH) en realizarse en África Asia y el primer estudi en demstrar la eficacia de la intervención bimédica para prevención del VIH en HSH. El estudi iprex enrló a participantes en 11 sedes en 6 países (Brasil, Ecuadr, Perú, Sudáfrica, Tailandia y ls Estads Unids) en 4 cntinentes. Ls participantes en el estudi fuern asignads de manera aleatria para recibir pr vía ral una cfrmulación de emtricitabina 200 mg/tenfvir 300 mg (FTC/TDF), que cmercialmente se denmina Truvada, placeb. Tds ls participantes en el estudi también recibiern un paquete integral de servicis de prevención del VIH, incluyend pruebas de VIH, cnsejería para la reducción de riesg, cndnes y despistaje y manej de infeccines de transmisión sexual. A ls cmpañers sexuales de ls participantes también se les freció tratamient para infeccines de transmisión sexual. Además, a tds ls participantes en el estudi que se encntró que eran susceptibles se les freció vacunación cntra la infección pr HBV (virus de la hepatitis B). iprex enrló a 2499 participantes: 1251 fuern asignads a FTC/TDF y 1248 fuern asignads para tmar una tableta de placeb. Se realizó un seguimient de ls participantes durante una mediana de 14 meses. El estudi iprex implicó: 43,248 visitas de ls participantes. 39,754 visitas para pruebas y cnsejería de VIH. 650,000 páginas de dats enviads pr fax al centr de administración de dats. 1 184,400 tabletas del fármac de estudi entregadas. 4,533 dsis de vacunación cntra HBV administradas. 1,019 cass de sífilis diagnsticads y tratads. ~500,000 cndnes distribuids a ls participantes. Eficacia iprex encntró que una dsis diaria de emtricitabina 200 mg/tenfvir 300 mg ral cfrmulads (FTC/TDF), que también se denmina Truvada, reduj el riesg de infección pr VIH entre hmbres y mujeres transgéner que tienen sex cn hmbres (HSH) en un prmedi de 43.8% en general. Éste es un nivel de eficacia significativ desde el punt de vista estadístic y un pas adelante imprtante para la investigación sbre prevención del VIH. Actualizad el 2 de nviembre de 2010 1
iprex encntró 36 infeccines pr VIH entre ls participantes que recibiern FTC/TDF y 64 infeccines entre ls participantes que recibiern placeb una disminución de 43.8% (p=0.005) en el braz del estudi que recibió FTC/TDF y servicis integrales de prevención frente a aquells que recibiern placeb más servicis integrales de prevención. PrEP previn 28 infeccines en el braz de fármac activ. Si dividims las 64 infeccines registradas en el braz de placeb entre las 28 infeccines mens que se registrarn en el braz del fármac activ vems que existe una disminución neta de las infeccines de 43.8% entre ls participantes en el estudi que recibiern FTC/TDF. El interval de cnfianza al 95% para este efect es 15.4 a 62.6% (P=0.005). El valr P mide qué psibilidades hay de que estas diferencias puedan haber surgid pr casualidad. El valr P del análisis de intención de tratamient mdificad en iprex es 0.005, l cual indica que existe sól la prbabilidad de 5 entre 1,000 de que la diferencia entre las infeccines en el braz del estudi haya pdid presentarse pr casualidad. El interval de cnfianza es el rang de efectividad que la intervención pueda tener, dada la cantidad de evidencia dispnible. El análisis cn intención de tratamient mdificad de iprex indica que se puede determinar cn una cnfianza de 95% que la eficacia de PrEP cn FTC/TDF, que se estima en 43.8%, pdría ser hasta 62.6% desde 15.4% entre aquells que recibiern el fármac activ en el estudi, sin que interese si usarn la pastilla n. Este resultad incluye dats dispnibles sbre tds ls participantes que fuern negativs al VIH al mment de enrlarse inclus si el participante n estaba tmand la pastilla pr alguna razón. Una variedad de medidas y análisis encntrarn que la PrEP brindó más prtección en persnas cn mayr riesg de VIH y entre aquells que tmarn la pastilla de md más cnsistente. La eficacia de la PrEP fue mayr entre ls participantes en riesg particularmente alt de VIH, según la medición de sus reprtes de cit anal receptiv sin prtección (URAI, pr su sigla en inglés) en el mment en el que se enrlarn en el estudi (eficacia 58%; IC al 95% 32-74%). Entre ls participantes del estudi que usarn PrEP en 50% más de ls días, según medición pr recuents de pastillas, suministr e infrme de ls prpis participantes, el riesg de infección pr VIH se reduj 50.2% (IC al 95% 17.9-69.7%; P=0.006). Ls que reprtarn que usaban PrEP en 90% más de ls días tuviern una eficacia de 72.8% (IC al 95% 40.7-87.5%). Actualizad el 2 de nviembre de 2010 2
Se debe bservar que estas medicines de la tma de pastillas se basan en infrmes de ls prpis participantes, y n sn bjetivas. El us de pastillas infrmad pr ls participantes fue significativamente mayr que el us de pastillas medid pr la prueba de sangre. N se cnce el tiemp y frecuencia óptims de la dsificación de PrEP, y requiere mayr estudi. La siguiente generación de investigación de PrEP debe centrarse en las maneras de mejrar el us de PrEP así cm la cnfiabilidad de ls infrmes de us de las pastillas. Un análisis adicinal de ls niveles de fármac de la PrEP entre un subcnjunt de participantes en el estudi que recibiern FTC/TDF durante el estudi indica una sólida cnexión entre el us de fármac de PrEP y el nivel lgrad de prtección cntra la infección. Sól 3 de las 34 persnas (9%) que se vlviern psitivas al VIH en el grup que recibió FTC/TDF tuviern algún nivel detectable del fármac de PrEP en sus sistemas. En cmparación, 22 de ls 43 participantes (51%) que permaneciern sernegativs en el grup que recibió PrEP cn FTC/TDF, y cuya sangre se estudió para determinar si estaban tmand el fármac, tuviern niveles detectables de fármac en sus sistemas. Hay varias advertencias que se deben cnsiderar al bservar ests dats sbre la actividad bilógica de la PrEP: Medición de ls niveles de fármac tmads en la primera visita clínica después de que una persna se vuelve psitiva al VIH, y n indican cuáles fuern sus niveles de fármac en sangre en el mment exact de la infección. Es psible que haya vínculs entre las características cnductuales que harían que una persna fuera más mens capaz de tmar PrEP de manera regular y las características que pdrían disminuir aumentar su riesg de infección pr VIH (pr ejempl, una persna que tiene mayr capacidad de tmar PrEP de manera más regular también pdría ser más cuidadsa sbre su cnducta de riesg de VIH). Sin embarg, un análisis adicinal que se ajustó para la cnducta sexual de alt riesg de cit anal receptiv sin prtección cntinuó encntrand un nivel muy alt de prtección entre aquells cn niveles de fármac detectables en sus sistemas. Ls dats sbre la actividad bilógica del fármac de PrEP deben cnfirmarse cn estudis adicinales. La PrEP ral n previene infeccines de transmisión sexual cm gnrrea, clamidia, sífilis, herpes, verrugas chancride. La PrEP n previene la infección de hepatitis C, que se puede transmitir pr vía sexual en HSH. Tds ls HSH, ya sea que usen PrEP n, deben recibir atención médica regular, incluyend el despistaje periódic de Actualizad el 2 de nviembre de 2010 3
Seguridad infeccines de transmisión sexual. La vacunación cntra la infección pr HBV es imprtante. La vacunación de HSH cntra el virus de papilma human (HPV) puede ser efectiva para la prevención de verrugas y cáncer anal. Ls cndnes sn efectivs para disminuir la transmisión de muchas de estas infeccines. Ls HSH deben cmunicarse cn ls cmpañers sbre ls resultads de la prueba de VIH y trs aspects de su salud sexual. iprex encntró que la PrEP cn FTC/TDF es segura y bien tlerada. Este hallazg es cnsistente cn trs estudis de seguridad (de TDF para PrEP realizad pr Family Health Internatinal entre mujeres en África Occidental, de TDF para PrEP realizad pr ls CDC de ls Estads Unids entre HSH en ls Estads Unids) y cn amplia experiencia cn FTC/TDF cm terapia aprbada para el VIH. Ls 164 participantes en el braz de placeb desarrllarn events adverss mderads severs en cmparación cn 151 participantes en FTC/TDF. N hub diferencias significativas desde el punt de vista estadístic entre ls ds grups de estudi en una amplia variedad de pruebas de labratri, incluyend pruebas relacinadas cn la función hepática, pancreatitis, electrlits, glucsa, fsfat, hemgrama cmplet y recuent abslut de neutrófils. Ls efects claterales relacinads cn el us de la pastilla de PrEP fuern leves: Nueve pr cient (9%) de ls individus que recibiern la pastilla de PrEP reprtarn náusea en el primer mes, en cmparación cn 5% de ls que recibiern placeb. Después del primer mes n hub náusea en exces entre ls que recibiern la pastilla activa. Índices similares de náusea también se reprtarn en persnas infectadas pr VIH que empezarn el tratamient antiretrviral. Al igual que cn el tratamient, asegurar que la náusea se resuelve después de las primeras semanas pdría ayudar a incentivar el us más prlngad de la PrEP. Se sabe que ls fármacs usads en este estudi causan pequeñs auments de la creatinina sérica, una mlécula natural filtrada pr ls riñnes. En este estudi, 5 de 1251 participantes (0.3%) que recibiern la pastilla de PrEP experimentarn leves auments en la creatinina sérica que persistiern hasta la prueba siguiente. Tds ls increments de creatinina se reslviern cn la descntinuación de la pastilla. Cuatr de 5 participantes vlviern a iniciar la PrEP sin recurrencia del aument de la creatinina. Ls investigadres mnitrearn la función renal durante td el estudi, y n encntrarn prblemas seris de ls riñnes. Una pérdida n intencinal de pes de más de 5% se reprtó en 2.2% de Actualizad el 2 de nviembre de 2010 4
persnas que usarn PrEP en cmparación cn 1.1% de ls que usarn placeb (P=0.04). Sesenta y seis (66) events de cefalea fuern reprtads pr 56 (4.5%) de participantes en el grup de FTC/TDF, en cmparación cn 55 events de cefalea entre 41 (3.3%) del grup placeb (p=0.10). Se necesita mayr infrmación para evaluar cualquier psible efect subclínic de PrEP cn FTC/TDF, incluyend ls que pueden afectar ls huess, la resistencia al fármac de baj nivel la función renal. Después de interrumpir la PrEP n se bservarn exacerbacines hepáticas del HBV en el estudi de PrEP cn TDF en África Occidental. Se btendrá más infrmación de iprex a medida que ls participantes infectads pr HBV dejen de tmar la PrEP. Ests asunts también se están investigand en subestudis de iprex y en trs ensays de PrEP. Ls númers reprtads de cmpañers sexuales disminuyern, y el us del cndón aumentó entre ls participantes en ambs brazs del estudi de iprex, cm se bservó durante estudis previs de PrEP. N se sabe si la cnducta de riesg para el VIH aumentará disminuirá en ls usuaris de PrEP en el futur. En general, ls bajs niveles de fármac y la tma de las pastillas entre ls participantes del estudi prbablemente disminuyern la eficacia de la PrEP y la capacidad del estudi para evaluar la seguridad. Más infrmación se btendrá de trs estudis en el camp. Para cncer mayr infrmación ver Hja Infrmativa sbre iprex: Seguridad y Events Adverss. Resistencia N se encntrarn mutacines de la resistencia para TDF entre ls participantes en iprex. Hub tres cass de resistencia a FTC. De ésts, un fue en un participante en el braz de placeb, y ds fuern participantes en el braz de FTC/TDF. Se encntró que ls tres participantes cn mutacines de la resistencia a FTC estaban infectads cn VIH en el mment de enrlarse en el estudi. La resistencia a FTC limita la actividad del tratamient del VIH usand FTC (emtricitabina, Emtriva) y 3TC (lamivudina, Epivir). N bstante, las infeccines resistentes a FTC que apareciern en el braz de PrEP de este estudi fuern ttalmente susceptibles a ls inhibidres de la transcriptasa reversa n nucleósids cm Nevirapina y Efavirenz, tds ls inhibidres de la prteasa cm Lpinavir, Atazanavir y Daurunavir, ls inhibidres de la integrasa y ls inhibidres de entrada. Ls ds virus resistentes a FTC que apareciern en el braz de PrEP presentarn un aument de la susceptibilidad a la zidvudina Actualizad el 2 de nviembre de 2010 5
(AZT). Para cncer mayr infrmación, ver la Hja Infrmativa sbre iprex: Resistencia al Fármac. Tma de Pastillas (Adherencia) La PrEP cn FTC/TDF fue más efectiva cuand ls participantes tmarn la PrEP de manera cnsistente. Ls participantes en iprex recibiern cnsejería intensiva para la adherencia, incluyend la cnsejería mensual y ayudas cm pastillers. La tma de pastillas en el estudi se midió de múltiples maneras, incluyend aut-entrevistas cn ayuda de la cmputadra (CASI, según su sigla en inglés), entrevistas administradas pr un entrevistadr, recuents de pastillas, devlucines de frascs y medicines de cncentracines del fármac en sangre. Aunque el us de pastillas reprtad pr ls misms participantes fue alt en ambs brazs del estudi, el us real de las pastillas y la expsición al fármac pdrían haber sid sustancialmente menres, y parece que est ha tenid impact en la eficacia general de la PrEP en el estudi. Ls fármacs usads en el estudi de iprex generalmente se pdrían detectar en las células sanguíneas si la pastilla de PrEP se hubiera tmad en el períd cmprendid de 7 a 14 días antes de la prueba. Sól 51% (22/43) de ls participantes en el braz del fármac activ que cntinuarn siend sernegativs, y cuya sangre se estudió para determinar si estaban tmand el fármac, tuv niveles detectables de ls fármacs de PrEP en sus sistemas. Sól 9% (3/34) de ls participantes en el braz del fármac activ que se vlviern psitivs al VIH durante el estudi tuv niveles detectables de ls fármacs de PrEP en sus sistemas en el mment en que se encntró la infección. Tds tuviern niveles de fármac much menres que ls de ls participantes en el braz de PrEP que siguiern siend sernegativs. Ls bajs niveles del fármac hablan sbre la prmesa y el desafí que PrEP plantea. Aunque la PrEP parece prprcinar prtección cuand se usa, muchs participantes en el estudi n tmarn el fármac de md cnsistente l cual muestra la necesidad de cntar cn un mayr respald e infrmación para permitir el us cnsistente de la pastilla. Ls estudis realizads en varias áreas y pblacines en las que existe la enfermedad muestran que hacer un seguimient y una presentación exacta sbre la adherencia sn tareas muy difíciles de cumplir para ls participantes. El reprte exagerad sbre la adherencia se puede deber a múltiples factres, incluyend que un participante simplemente se lvide si ha tmad la pastilla n ciert día, y el dese de cumplir ls bjetivs de participación ttal en el estudi. Actualizad el 2 de nviembre de 2010 6
Está en curs un análisis cmplet sbre las características de ls participantes que estuviern asciadas cn la presencia de un nivel de fármac en este estudi. Para mayr infrmación, ver la Hja Infrmativa sbre iprex: Tma de Pastillas (Adherencia). Siguientes pass Si ls dats de iprex sls sn suficientes para ameritar la aprbación de PrEP es una decisión que deben tmar las autridades reguladras después de la minucisa revisión de ls dats y una cnversación cn experts y las persnas afectadas pr la epidemia. Ls investigadres de iprex instan a la OMS, ONUSIDA y trs rganisms mundiales y nacinales que frmulan plíticas de VIH, en especial aquells cn presencia en ls países en ls que se realizó el estudi iprex, a reunirse rápidamente para revisar ests hallazgs y desarrllar recmendacines claras para ls siguientes pass en el estudi de PrEP. Además de ls dats sbre la eficacia, iprex prprcina infrmación imprtante en varias áreas que puede ayudar a las autridades a desarrllar las mejres y más efectivas estrategias de acces a PrEP, ahra en el futur. Específicamente, iprex mstró que: N currió resistencia al fármac entre las 100 persnas que se infectarn después de iniciar la PrEP; sin embarg, se bservó resistencia al fármac en tres persnas (ds en el braz de fármac activ, un en el braz de placeb) que empezarn la PrEP y que estuviern en el períd ventana psitiv a ARN/negativ a anticuerp en el enrlamient. Se deben revisar ls signs y síntmas de infección aguda pr VIH antes de iniciar la PrEP a fin de evitar la resistencia. También se pdría usar la prueba de ARN. Ls efects claterales de PrEP fuern leves y manejables. La mayría de ls auments de creatinina fuern leves y se reslviern sin interrumpir la PrEP. Ls resultads de iprex n se pueden extraplar más allá del grup de HSH. Otrs estudis de PrEP están en curs en diferentes cmunidades en riesg y dichs estudis deben cntinuar. Se debe prprcinar asesría para la reducción del riesg, cndnes y evaluación periódica para VIH y tras infeccines de transmisión sexual cm parte de cualquier ensay y prgrama de PrEP. Se ha prgramad una fase de etiqueta abierta de iprex, en la que tds ls participantes de iprex negativs al VIH que desean participar recibirán el tratamient de PrEP pr casi 18 meses, para empezar el próxim añ, y debe prprcinar infrmación adicinal sbre la eficacia, seguridad, cnducta y la tma de pastillas. Actualizad el 2 de nviembre de 2010 7
La cnducción ética de ls ensays de eficacia requiere que las persnas estén infrmadas de que la pastilla que están tmand pdría ser un placeb y que el fármac activ n tiene beneficis cmprbads. Ahra que se sabe que la PrEP frece cierta prtección a HSH, ls estudis de PrEP de etiqueta abierta pueden prprcinar una infrmación más clara a ls psibles usuaris, l cual pdría aumentar el us de la pastilla. El próxim añ se recpilará, analizará y publicará dats adicinales sbre el estudi iprex. Ésts incluirán análisis de: Densidad mineral ósea de ls participantes en ambs brazs del estudi. Resistencia al fármac usand ensays de investigación más sensibles. Análisis de rina para evidencia de efects de baj nivel renal. Niveles de fármac en el cabell para evaluar ls patrnes de expsición al fármac en el transcurs del tiemp. Infeccines de transmisión sexual, incluyend herpes, en el ensay. Dats de seguridad y eficacia adicinales. Un mejr entendimient de la tma de pastillas durante iprex. Para mayr infrmación, ver Hja Infrmativa sbre iprex: Siguientes Pass en la Investigación y Acces a PrEP. Tds ls invlucrads en iprex están prfundamente agradecids cn ls 2,499 participantes en el estudi, sus familias y cmunidades, quienes ns inspirarn y cnfiarn en nstrs e hiciern que este estudi fuera psible, nuestr patrcinadr del estudi, ls Instituts Nacinales de Salud de ls Estads Unids (NIH, según sus siglas en inglés); La Fundación Bill & Melinda Gates, que prprcinó financiamient fundamental para extender el estudi de iprex y Gilead Sciences, que dnó el fármac y el placeb para el estudi. # # # Actualizad el 2 de nviembre de 2010 8