CENTRO ANDALUZ DE BIOLOGÍA MOLECULAR Y MEDICINA REGENERATIVA (CABIMER) Cmpsición Hmbres Mujeres Ttal Investigadres Principales 16 1 17 Persnal Investigadr 13 32 45 Técnics de Labratri 1 19 20 Persnal Investigadr en Frmación 12 37 49 Persnal Técnic en Frmación 9 20 29 Persnal de Administración 3 9 12 Ttal 54 118 172 CSIC FPS UPO US Investigadres Principales 8 3 2 4 Persnal Investigadr 26 11 1 6 Técnics de Labratri 15 39 0 4 Persnal Investigadr en Frmación 4 13 2 12 Persnal Técnic en Frmación 7 2 1 - Persnal de Administración - 11-1 Ttal 60 79 6 27 Áreas de La actividad investigadra del Centr se desarrlla en cuatr grandes Departaments: Bilgía Mlecular Señalización Celular Células Trncales Terapia Celular y Medicina Regenerativa -1-
Departament de Bilgía Mlecular El Departament de Bilgía Mlecular tiene cm bjetiv identificar y entender ls genes y mecanisms que cntrlan la estabilidad y expresión de ls genmas eucariótics. Está abiert al estudi de células humanas y rganisms mdels que permitan un abrdaje cmplementari y más sfisticad cm sn las levaduras S. cerevisiae y S. pmbe el gusan C. elegans, y de mdels animales murins. El bjetiv últim es entender el impact que la estabilidad del genma y su expresión tienen en ls prcess de prliferación y división celular y en diferenciación celular. Ests bjetivs están enmarcads dentr del interés general del Centr sbre prblemas actuales de la Bimedicina, que incluyen preferentemente el rigen del cáncer, síndrmes genétics relacinads cn la estabilidad de ls genmas y la estabilidad genética de células en diferenciación y desarrll. El Departament tiene una pryección metdlógica cncreta dentr del Centr al hacer aprximacines genéticas y biquímicas a ls prblemas estudiads, además de la Bilgía Celular, y tiene el prpósit de usar y pner a punt abrdajes de alt rendimient de genómica funcinal y prteómica. La estructura es la siguiente: Chairman: MB1: Andrés Aguilera (Prfesr de Genética, Univ. Sevilla). PI: Andrés Aguilera (Prfesr). Nmbre: Inestabilidad genómica y mrnp bigénesis. Persnal: 22 investigadres, 1 prfesr visitante y 1 secretaria de dirección. MB2: PI: Jsé Carls Reyes (Investigadr Principal, CSIC). Name: Epigenética. Persnal: 7 investigadres. MB3: PI: Félix Prad (Investigadr Principal, CSIC). Name: Crmatina y reparación de DNA. Persnal: 4 investigadres. -2-
MB4: MB5: PI: Ralf Wellinger (Prfesr-cntratad, Univ. Sevilla). Name: Mitchndrial plasticity and replicatin. Persnal: 4 investigadres. PI: Fernand Mnje-Casas ( Ramón y Cajal Investigadr, Univ. Sevilla). Nmbre: Chrmsmal segregatin. Persnal: 1 investigadr. Líneas de La división y prliferación celular sn prcess básics en diferenciación y desarrll. Están ligads y están sujets a un estrict cntrl genétic y a mecanisms que garantizan la integridad y crrecta segregación de ls genmas. Las líneas de investigación priritarias de este Departament tratan de cncer ls factres y mecanisms que gbiernan ests prcess. En las ds últimas décadas se ha puest de manifiest que la activación, la represión y el silenciamient de la transcripción cnllevan cambis en la estructura de la crmatina de prmtres y regines reguladras. Además, la herencia de estads de transcripción diferentes, esencial durante la diferenciación celular, también implica mdificacines de la crmatina (marcas epigenéticas). Igualmente, existen evidencias crecientes que implican una crrecta estructura y ensamblaje de la crmatina en el mantenimient de la integridad de ls genmas. Las raznes de esta asciación n están claras aún, per se cncen al mens ds vías pr las que la integridad de ls genmas puede verse cmprmetida. Pr un lad, defects en el ensamblaje de nueva crmatina durante la replicación del DNA, puede llevar cnsig la acumulación de dañs replicativs recmbingénics. Pr tr, un cambi en el patrón de expresión de genes cn una papel direct en el mantenimient de la integridad, cm pueden ser genes de replicación reparación entre trs. Ests antecedentes indican que la estructura del crmsma es un factr determinante en la función y dinámica de ls genmas. N bstante, n es el únic factr ni el más imprtante. Así, prcess bilógics cm la replicación, la transcripción, el transprte del RNA del núcle al citplasma, la reparación del DNA la replicación pueden afectar la integridad de ls genmas y su segregación. La, en principi, srprendente intercnexión entre prcess aparentemente independientes del núcle de la -3-
célula revelan la imprtancia de entender ls mecanisms y factres que cntrlan la función de ls genes así cm la estabilidad de ls genmas para entender y cntrlar la prliferación y diferenciación celular, ds aspects básics de la Bimédica. Ls bjetivs generales enmarcads en la investigación a desarrllar en este Departament se centran en descifrar ls factres y mecanisms implicads en la dinámica y función de ls genes y crmsmas eucariótics, su papel en prliferación y diferenciación celular y su impact en la estabilidad de ls genmas así cm en envejecimient y muerte celular. En últim términ, se pretende aprtar cncimient útil para ptenciar la prevención del cáncer, mejrar la terapia cntra el cáncer, y garantizar el cntrl de la diferenciación baj un prgrama genétic definid y estable. Las líneas de investigación de este Departament se resumen en: Checkpints de replicación y reparación de rturas crmsómicas. Señalización de dañs crmsómics. Inestabilidad genética asciada a transcripción. Función de ls cmplejs prtéics THO- TREX, Thp1-Sac3, Mex67-Mtr2 y trs relacinads en el acplamient transcripcióntransprte y su impact en integridad genómica. Reparación pr escisión de nucleótids acplada a transcripción. Papel de ls cmplejs NOT y PAF. Métds para aumentar disminuir ls dañs en el DNA generads mediante tratamients quimiterapéutics. Cnexión entre inestabilidad genética y carcingenicidad. Función de las prteínas SMC (chesinas, cndensitas y SMC5,6) en la integridad y segregación de ls genmas. Cntrl de la replicación del DNA y su impact en el rigen de la inestabilidad genética. Prteómica del envejecimient celular. Epigenética de la reparación de rturas de dble cadena del DNA. Inestabilidad genética asciada a defects de ensamblaje de crmatina. Cmplejs remdeladres de crmatina dependientes de ATP que intervienen en transcripción. -4-
Silenciamient transcripcinal mediad pr RNA de interferencia. Caracterización de la helicasa de RNA TDRD9 en el silenciamient transcripcinal mediad pr RNA de interferencia. Mecanisms y funcines del prces de mdificación pr SUMO de prteínas de la familia BET y las histnas. Identificación de genes eucariótics implicads en estabilidad genómica mediante análisis de alt rendimient cn gentecas de depleción generads pr RNAi en humans de knck-uts en S. cerevisiae. Papel de las ATPasas CHD6 a CHD9 en remdelación de la crmatina asciada a la elngación de la transcripción. Regulación del tránsit núcle citplásmic de la prteína supresra de tumres SNF5, una subunidad del cmplej remdeladr de crmatina SWI/SNF. Acplamient entre transcripción y transprte del RNA: factres y mecanisms. Las diferentes líneas de investigación abrdan prblemas básics celulares mediads pr factres y mecanisms cnservads en tds ls eucaritas y se llevan a cab de frma cmplementaria en células humanas, murinas y de Saccharmyces cerevisiae. Departament de Señalización Celular La cnstatación de que alteracines en la transducción de señales en la célula sn la base de numersas patlgías neplásicas, autinmunes y degenerativas ha cnducid a un gran esfuerz para cncer ls mecanisms e identificar las prteínas que cntrlan el cmprtamient celular tant a nivel individual cm en el cntext del tejid y órgan del que frman parte. En la actualidad, ls centrs de investigación más imprtantes a nivel internacinal incluyen en su rganización unidades departaments dedicads al estudi de ls mecanisms de señalización celular y de la transmisión de señales biquímicas desde el exterir celular al núcle. Pr l anterirmente expuest, la existencia en un centr de Bimedicina cm CABIMER de un departament dnde tengan cabida grups dedicads al estudi de diverss aspects relacinads cn ls mecanisms mleculares y celulares de la señalización celular n sól es deseable sin también necesari. -5-
Está cnstituid pr ls siguientes grups: Chairman: Abelard López Rivas Grup 1: Señalización en la Muerte Celular: Abelard López Rivas (IP, Prfesr de CSIC). Grup 2: Cicl Celular y Oncgénesis: Jsé Antni Pintr Tr (IP, Investigadr Científic CSIC). Grup 3: Mecanisms de Organización Intracelular: Rsa M.ª Rís (IP, Científic Titular del CSIC). Grup 4: Factres Neurtrófics y Enfermedades Neurdegenerativas: Alfred Rdríguez Tebar (IP, Investigadr Científic CSIC). Líneas de En ls últims añs se ha desarrllad en trn a la señalización celular un área de investigación única en Bilgía y Medicina que va desde el análisis detallad de las mléculas y ls mecanisms señalizadres hasta el estudi de sus efects fentípics y patlógics. La imprtancia del estudi de ls mecanisms de señalización reside en que casi tdas las funcines celulares, división, muerte degeneración de las células, establecimient de la plaridad de las adhesines celulares, migración diferenciación celulares, sn el resultad de señalizacines específicas y su desregulación causa patlgías severas. Ls distints grups del Departament de Señalización Celular tienen cm bjetivs el estudi de varias de estas funcines celulares desde sus aspects más básics y la elabración de estrategias que permitan una mayr eficacia en el tratamient de ciertas enfermedades. Mecanisms de Organización Intracelular Desde el punt de vista básic, cmprender cóm sucess tan simples cm las mdificacines pst-traduccinales las interaccines prteína-prteína pueden prducir -6-
respuestas bilógicas adecuadas en el dens ambiente de la célula es un ret imprtante. Ls últims dats apuntan a células dnde se lcalizan el aparat de Glgi y el centrsma se ha revelad cm la estación principal de señalización. Ambs rgánuls cmparten una estrecha relación funcinal que se mantiene en multitud de prcess celulares cm el establecimient de la plaridad y la migración mientras que desaparece en trs cm la mitsis la apptsis. Se han descrit más de 100 patlgías cuy rigen es un fall en la rganización y funcinamient de ests rgánuls. Nuestr interés se centra en desvelar ls mecanisms mleculares que regulan la asciación entre ests rgánuls y para ell estams analizand la dinámica de las prteínas GMAP-210 y AKAP-450, que juegan un imprtante papel en este prces. Cicl Celular y Oncgénisis El cntrl de la división y la migración de las células es asimism esencial para asegurar la hmestasis de ls tejids y prevenir cmprtamients inadecuads de las células que cnducen al desarrll de tumres y a la aparición de metástasis. El gen pttg1/sec parece estar invlucrad en ambs prcess mediante diverss mecanisms de acción que incluyen su participación en la separación de crmátidas hermanas durante la mitsis, la parada del cicl celular y la inducción de muerte celular en determinadas circunstancias e inclus cierts mecanisms de reparación del ADN. La implicación de PTTG1 en ests prcess surge del establecimient de interaccines específicas cn las prteínas separasa, p53 el autantígen Ku70/80. Además PTTG1 exhibe una ptente actividad transactivadra cuy estudi ha puest de manifiest el aument de la expresión de ciertas quimiquinas y la represión de algunas mléculas de adhesión l que sugiere una clara implicación en el prces metastátic. Señalización en la Muerte Celular La búsqueda de agentes capaces de inducir apptsis en células tumrales ha sid una línea de enrme interés en ls últims añs. El descubrimient del ligand TRAIL cm psible antitumral ha llevad a numerss grups internacinales a investigar diverss aspects -7-
relacinads cn su bilgía y su aplicabilidad en clínica. Cncer ls mecanisms de señalización de apptsis y autfagia inducids pr el ligand TRAIL en células nrmales así cm aquellas vías de señalización que pueden cnferir resistencia a la acción de TRAIL en células tumrales es de primrdial imprtancia. Pr est, examinarems en prfundidad la expresión de cierts inhibidres de caspasas cmparand sus niveles en células nrmales y tumrales. Igualmente, estams interesads en desvelar ls mecanisms intracelulares que cntrlan la expresión de TRAIL en células epiteliales nrmales de mama durante la frmación del lumen mamari y si ests mecanisms sn perativs tras la transfrmación tumral. Ls resultads que se btengan de ests trabajs de investigación básica pueden cntribuir a elabrar estrategias de tratamients cmbinads basads en TRAIL e inhibidres de las vías de señalización implicadas en la resistencia a este ligand. Factres Neurtrófics y Enfermedades Neurdegenerativas Pr últim, la degeneración celular que curre en determinadas situacines patlógicas puede también surgir cm cnsecuencia de señalizacines anómalas. El Amilide beta (Ab), el cmpnente principal de las placas seniles, ha sid cnsiderad cm un agente patgénic imprtante en el inici y el prgres de la enfermedad de Alzheimer. El Amilide beta es un prduct natural generad pr una dble rtura prtelítica de su prteína precursra. Dats recientes apuntan que el Amilide beta pdría desempeñar un papel fisilógic cm factr neurtrófic. Nuestra intención es demstrar que una mdificación en el cmprtamient del Amilide beta es respnsable de transfrmar sus efects fisilógics en patlógics, alterand la vía de señalización que se activa tras su unión al receptr cmún de neurtrfinas p75ntr. Pdría currir que durante esta cnversión, el Amilide beta cambiara de cmprtarse cm un agnista a hacerl cm un antagnista del factr de crecimient nervis, est es, pdría transfrmarse de agente neurtrófic en agente neurtóxic. -8-
Departament de Células Trncales, Reprgramación y Diferenciación Celular Las células trncales sn un grup de células clngénicas, pluriptenciales y cn capacidad de autrenvación. Las Células Trncales Embrinarias (CTE) sn células pluri-ptentes derivadas a partir de la masa interna de ls blastcists cuya capacidad de diferenciación y prliferación incluye cualquiera de ls tips celulares que se encuentran en el fet y en el adult. Estas características sn las que les cnfieren el tremend ptencial de aplicación clínica que tienen estas células, ya que supndrían una fuente ilimitada de células que se pdrían trasplantar en ls ensays de terapia celular. Además, han demstrad su utilidad en ensays de txicidad de fármacs, cm una alternativa al us de animales de experimentación, en estudis sbre la bilgía del desarrll y en investigacines sbre la bilgía del cáncer. Pr su rigen, las células trncales se clasifican en células trncales de rigen embrinari (CTE) y células trncales prcedentes de tejids adults (CTA). En este segund grup ns encntrams cn un listad larg de tips celulares cuyas prpiedades sugieren aplicacines clínicas distintas. Se han descrit células trncales prcedentes de la médula ósea (mesenquimales, MAPC), del crdón umbilical, del tejid adips (mesenquimales), de la placenta y líquid amniótic, de sangre periférica (mncits), etc. Ls mecanisms de autrenvación han sid explrads cn mayr detalle en las células de rigen embrinari. Alguns factres transcripcinales tales cm Oct4, Sx2 y NANOG tienen papeles imprtantes en el mantenimient del estad indiferenciad, y sn llamads frecuentemente marcadres de pblacines indiferenciadas de CTE. En las células trncales embrinarias de ratón el Factr Inhibidr de Leucemia (LIF) es imprtante en el mantenimient de este estad. La acción del LIF cmprende su interacción cn un receptr heterméric cmpuest pr la prteína gp130 y el receptr de baja afinidad de LIF (LIFR) para inducir la activación de la ruta de señalización JAK/STAT, ruta que tiene un papel esencial en el mantenimient del estad indiferenciad. El blanc principal aguas abaj del LIF es el sistema c-myc que es activad pr STAT3 y se ha prpuest que su acción está relacinada cn la inducción de la expresión de la subunidad reguladra de la telmerasa. El LIF y ls cmpnentes del suer también inducen la activación de tras prteínas tales cm las Src tirsinas quinasas (SFK) y de las prteínas quinasas activadas pr mitógens, las ERKs. La activación de las SFK es requerida para el mantenimient de la indiferenciación y prliferación, su inhibición esta relacinada cn la disminución de -9-
las prteínas Oct4, NANOG y de la actividad de fsfatasa alcalina. La cntribución de la activación de ERK pr el LIF en el mantenimient de la indiferenciación n es clara. Pr tr lad, el LIF induce la activación del sistema PI3K/Akt, además se ha mstrad que participa en la regulación de la indiferenciación y la prliferación en las CTE de ratón, adicinalmente, ha sid descrit que la sbre-expresión de la frma activa de la Akt es suficiente para mantener el fentip de estas células. Recientemente se ha reprtad que la inhibición de la GSK-3 es suficiente para mantener la indiferenciación y prliferación en CTE de ratón y CTE humanas, aspect que es cntrvertid ya que se han descrit resultads en que las señales de la ruta de Wnt pr sí slas n sn suficientes para mantener el estad de indiferenciación y prliferación en las CTE de ratón, aunque sí incrementa el efect del LIF. Reprtes recientes han mstrad que la prteína mrfgenética del hues (BMP) y prteínas relacinadas cn ésta sn capaces de mantener el estad de indiferenciación y prliferación en CTE de ratón, sin embarg en CTE humanas prmueven la diferenciación. Las CTE humanas sn mantenidas y prpagadas rutinariamente en estad indiferenciad en cultivs sbre capas ndrizas de fibrblasts inactivads sbre matrices de prteínas extracelulares cn medi cndicinad en fibrblasts inactivads. La activación de STAT3 pr el LIF y tras citquinas n sn suficientes para mantener la indiferenciación en CTE humanas. Alguns factres de crecimient, cm el bfgf, están cmprmetids en este prces. Altas cncentracines de bfgf exógen sn necesarias para mantener la indiferenciación de CTE humanas en ausencia de medi cndicinad y la adición de Nggin, un antagnista de BMP, puede mejrar el efect del bfgf. La adición de bfgf y Nggin a cultivs de larga duración en sistemas libres de células ndrizas, n tienen buen rendimient. La diferenciación in vitr utiliza estrategias basadas en la bilgía del desarrll, fundamentalmente señales intra- y extracelulares. Las señales intracelulares cnsisten en la activación e inhibición de la expresión de genes reguladres del prces, entre las señales extracelulares se han prpuest factres de crecimient, cntact intercelular y cmpnentes de la matriz extracelular. Pr últim, la transferencia nuclear ha mstrad que el genma de las células adultas de mamífers es susceptible de ser reprgramad. Esta psibilidad abre numersas estrategias basadas en la búsqueda de ls factres respnsables de dicha prgramación. -10-
Actualmente está cnstituid pr ls siguientes grups: Chairman: Bernat Sria Escms Grup 1: Terapia Celular de la Diabetes Mellitus y sus cmplicacines: Bernat Sria Escms (IP, Directr del Departament) Grup 2: Reprgramación y diferenciación de Células Trncales Adultas: Francisc Martín Bermud (IP, Prfesr Titular de Universidad, Universidad Pabl de Olavide) Grup 3: Labratri de diferenciación celular (IP. Dr. Mari García Dmínguez), Grup 4: Desarrll y regeneración de Isltes pancreátics (IP, Dr. Benit Gauthier) Líneas de Terapia Celular de la Diabetes Mellitus y sus Cmplicacines Ls estudis de tip prspectiv y epidemilógic (DCCT, UKPDS) han demstrad que el cntrl intensiv de la glucemia en pacientes diabétics adults disminuye de frma significativa la aparición de cmplicacines micrvasculares (retinpatía, nefrpatía, neurpatía). Sin embarg, la terapia intensiva cn insulina aumenta el riesg de sufrir hipglucemias. El tratamient intensiv intenta reprducir el cntrl fisilógic (permanente, precis y regulad) de la glucemia sanguínea, para ell, el paciente debe smeterse a un cntrl permanente de la glucemia y a la administración intensiva (4-6 veces día) de insulina, la tarea que el páncreas endcrin realiza de frma cntinua es sustituida pr la cnducta de un paciente entrenad y mtivad. Ls distints mdels de bmbas de insulina representan una aprximación similar. Sin embarg, una terapia que cnduzca a que n se pierda se recupere la hmestasis de la glucsa en la Diabetes Mellitus tip 1 sól puede venir de: la prtección de destrucción de la pblación celular beta mediante la predicción y prevención de su desaparición, la repsición de la pblación celular beta mediante la terapia celular sustitutiva la regeneración pancreática. Hasta el mment, ls estudis de predicción y prevención n han dad resultads psitivs. -11-
En trabajs previs de clabración de ls miembrs del grup hems mstrad que las células madre embrinarias (ES) adquieren in vitr un fentip pancreátic endcrin y/ acinar. También hems identificad varis factres slubles que permiten iniciar la diferenciación dirigida al incrementar ambs prcess. Tras selección genética utilizand cnstructs quimérics en ls que el prmtr del gen de la insulina del factr de transcripción NKx6.1 está fusinad al gen de resistencia a la nemicina y el de X-Gal. Pr tra parte, hems demstrad que la diferenciación hacia ectderm permite btener células que prducen insulina, per carecen de trs rasgs del fentip pancreátic. Objetivs Obtención de cultivs libres de cntaminantes de rigen n human. Obtención de líneas celulares cmprmetidas cn la diferenciación hacia endderm. Obtención de Endderm Definitiv, Prgenitres Pancreátics y Células Beta Pancreáticas. Selección, caracterización y trasplante de Linajes Celulares. Reprgramación de células madre utillizand transprtadres del tip Charit y la aplicación de medi citsólic de células prductras de insulina tratads cn RNAasa y DNAasa. Estudi mlecular de las células generadas mediante micrarrays: identificación de genes implicads en la diferenciación endcrina. Rescate funcinal utilizand las células generadas en mdels animales de diabetes. Estudi de la regeneración pancreática utilizand mdels de regeneración exents de prcess inflamatris. Estudi de la inestabilidad del genma, rganización de la crmatina y mdificacines epigenéticas durante ls prcess de reprgramación y diferenciación. Obtención de cardimicits humans a partir de células trncales embrinarias Obtención de precursres endteliales a partir de grasa humana. -12-
Obtención y ensay clínic y experimental de cmpsicines celulares útiles en el tratamient de las cmplicacines cardivasculares de la Diabetes Mellitus (insuficiencia cardíaca, pie diabétic). Inducción de tlerancia en terapia celular. Reprgramación y Diferenciación de Células Trncales Adultas Ls estudis que desarrlla el Departament giran en trn al dble rigen de estas células. Las líneas de trabajs relacinadas cn las células trncales embrinarias cubren ls siguientes aspects: Diseñ de prtcls para la btención de líneas celulares humanas (CTE) prcedentes de embrines prtadres de enfermedades mngénicas y de animales transgénics mdels de patlgías cm instrument para estudis de regeneración en animales. Diseñ de prtcls para la btención de líneas celulares humanas (CTE) en cndicines GMP utilizand técnicas de cultiv exentas de mncapa ndriza de fibrblasts y medis exents xenprducts. Estudi de ls prcess mleculares respnsables del mantenimient del grad de indiferenciación, pluriptencialidad y autrenvación de células trncales. Desarrll de prtcls de diferenciación in viv e in vitr de las mismas. En cuant a las células trncales de rigen adult, las líneas a desarrllar sn: Búsqueda de tejids aprpiads para la btención de células trncales. Identificación de marcadres y prpiedades que ns permitan identificar estas células. Desarrll de prtcls de cultiv y de diferenciación de las mismas. Análisis de su capacidad de expansión y plasticidad. -13-
Estudi de ls prcess de transdiferenciación y, más específicamente de ls prcess de reprgramación que permiten la adquisición de pluriptencialidad en células prcedentes de tejids adults. Pr últim, el ptencial us clínic de las células trncales exige que se investigue en ls prcedimients y métds para la prducción de células de grad clínic. En este sentid en CABIMER se ha cnstruid y puest en funcinamient una Unidad de Prducción Celular que cumple cn ls criteris GMP. Labratri de Diferenciación Celular El estudi de las células trncales es de gran interés en la actualidad. Debid a su carácter pluriptente, la aplicación de prtcls adecuads de diferenciación permite derivar una gran diversidad de células especializadas a partir de las células trncales. Este ptencial resulta de enrme interés en la aplicación de terapias celulares en el ámbit de la medicina regenerativa. Para la elabración de prtcls específics de diferenciación, así cm para la desprgramación y reprgramación celular se necesita un cncimient prfund a nivel mlecular y genétic de ls prcess de prliferación y diferenciación celular. En nuestr grup estams interesads en el estudi de la crdinación entre ambs prcess. El desarrll embrinari cnstituye el mdel ideal para el estudi de ests prcess y de la crdinación entre ells. Una parte imprtante de nuestra investigación se centra en la diferenciación neurnal. Además del embrión de ratón y de pll, utilizams cm mdel de investigación líneas celulares susceptibles de diferenciación in vitr, especialmente células trncales. Desarrll y Regeneración de Isltes Pancreátics La hmestasis de glucsa en sangre se cnsigue cn la regulación de la secreción de insulina y glucagón de las β de isltes pancreátics y células α-. La Diabetes Mellitus, que cmprende un grup hetergéne de trastrns hiperglucémics, se debe principalmente a la masa inadecuada y la función de ls isltes β-células. La destrucción autinmune de las células β causa la diabetes tip 1 mientras que el tip 2 se caracteriza pr la secreción de insulina -14-
alterada y se ascia a menud cn la disminución de la acción de la insulina en ls tejids. Al igual que la diabetes tip 1 una pérdida gradual de la masa de células β se bserva también en la diabetes tip 2, requiriend a menud terapia cn insulina. La cmprensión del mecanism mlecular que regula la supervivencia de las &β-células y la regeneración, así cm su función pueden prprcinar medis para desarrllar nuevas estrategias para el tratamient de la diabetes. Línea de Nuestra investigación se centra en la implicación de ls principales factres de transcripción del páncreas que juegan un papel imprtante n sól en el desarrll, sin también en el mantener madurs en ls isltes la función de β-células. Las mutacines de ests factres se han relacinad cn ambs, la diabetes tip 1 y tip 2. Ls animales transgénics también se están desarrlland cm sistema mdel para cmprender el papel de ests factres sbre la fisilgía del islte y determinar su impact sbre el metablism de la glucsa en td el rganism. Tecnlgías nvedsas, cm la imagen n invasiva en viv se aplican para evaluar las alteracines en la masa de células β en respuesta a las agresines del medi ambiente en que viven ls animales transgénics. Pryects de El impact funcinal de ls isltes pancreátics Pax4 en masa de células β. β-células expansión de la regulación epigenética. El papel de la β-pdx1 en función de la célula y la supervivencia. La implicación de Pax8 en la expansión de ls isltes durante el embaraz. LRH-1 y la fisilgía del islte. -15-
Departament de Terapia Celular y Medicina Regenerativa Durante el desarrll y la regeneración tisular, la prliferación y diferenciación celular junt cn la mrfgénesis, dan lugar a estructuras cmplejas. La regulación de ests prcess es función de la infrmación genética y de las instruccines epigenéticas. En cndicines fisilógicas las aves y ls mamífers aumentan su masa hasta alcanzar un determinad tamañ en el cual se estabilizan, per est n es así en tds ls vertebrads; muchs crustáces y peces cntinúan aumentand su pes a l larg de tda su vida. En ls mamífers adults existen numerss tejids que necesitan ser renvads cntinuamente, cm la sangre, la piel y el epiteli intestinal. Otrs órgans cm el hígad, pueden regenerarse en determinadas cndicines, pr ejempl, el hígad tras una hepatectmía parcial, el hues que está smetid a un prces de remdelación cntinua. etc. Allí dnde hay renvación de células y regeneración celular es prque las células pueden dividirse prque hay células trncales y/ prgenitras que van renvand las células que desaparecen. Además de la presencia de células madre y/ prgenitras cmprmetidas cn un tejid smetid a un prces de renvación cnstante cn cierta capacidad de regeneración de aument de masa, en ls últims añs se han encntrad células trncales en tejids que hasta entnces se cnsideraba que n pseían capacidad de dividirse (sistema nervis) y, sbre td, se ha descrit en estas u tras células una plasticidad hasta entnces descncida. En ensays clínics recientes se ha bservad que determinadas cmpsicines celulares prcedentes de médula ósea pueden activar prcess de regeneración de base aún descncida tras el infart de micardi. Este departament, liderad pr el Dr. Shmi Bhattacharya, asume la aplicación de ls resultads en terapia celular y medicina regenerativa así cm la transferencia de ests cncimients hacia el sistema sanitari, cn el bjetiv de mejrar la salud de ls ciudadans. La terapia celular tiene cm bjetiv la sustitución de las células dañadas pr tras nuevas. En este sentid, cbran una gran imprtancia las células madre (embrinarias, adultas y fetales) y su capacidad para desarrllarse en células de cualquier tip de tejid. Además, las células madre pseen tras aplicacines terapéuticas, cm el ensay txiclógic y farmaclógic y el estudi de las primeras fases en la aparición de determinadas enfermedades genéticas. -16-
Este departament plantea inicialmente líneas de investigación en ámbits cm la regeneración pancreática y terapia celular cntra la Diabetes Mellitus, la inmunlgía e inducción a la tlerancia, en nclgía y patlgía mlecular, en ingeniería tisular y bimateriales y en trasplantes y regeneración en vertebrads. Está cnstituid pr ls siguientes grups: Chairman: Shmi Bhattacharya Grup 1: Degeneración de la Retina: de la genética a la terapia (IP, Shmi Bhattacharya, Directr del Departament y Directr de CABIMER). Grup 2: Supervivencia de Isltes Pancreátics: Francisc J. Bedya Bergua (IP, Catedrátic de Universidad, Universidad Pabl de Olavide). Grup 3: Terapia Celular de Neurpatlgías (IP, científic titular Manuel Álvarez). Grup 4: Terapias Avanzadas en Neurprtección (IP, científic titular David Pz). Líneas de Degeneración de la Retina: de la genética a la terapia La genética mlecular define un camp de estudi en el que, en ausencia de un defect biquímic detectable (válid para la mayría de las enfermedades hereditarias), un enfque de la genética inversa permite la asignación crmsómica y el aislamient de ls genes que causan la enfermedad. El advenimient de la tecnlgía del ADN recmbinante permitió la clnación de marcadres crmsómics específics de ADN en la década de ls 80. La capacidad de detectar plimrfisms de lngitud de ls fragments de restricción (RFLP) en el genma human permite el us de ests marcadres cm herramientas para ls estudis de ligamient genétic en familias segregantes para un rasg particular de la enfermedad. Las enfermedades hereditarias que afectan la retina sn causa imprtante de ceguera incurable en el mund ccidental. Entre ellas, una prprción significativa se explica pr un grup clínicamente hetergéne de enfermedades cncidas clectivamente cm retininsis -17-
pigmentaria (RP). RP es inicialmente caracterizada pr ceguera ncturna y pérdida prgresiva de la visión periférica debid a la pérdida de las células de bastnes. Cnfrme avanza la enfermedad las células del cn en la retina central también están invlucrads, a menud cnduce a la ceguera ttal en etapas avanzadas de la enfermedad. Basad en el análisis de pedigrí se han verificad ls tres mds de herencia mendeliana (autsómica dminante, autsómica recesiva y ligada al crmsma X-). Décadas de investigación sbre las bases biquímicas de la enfermedad n pueden identificar ni un sl factr causal. A tal efect, clínicamente para este prgrama la caracterización de grandes linajes han sid esenciales al igual que una serie de servicis ftalmlógics a nivel nacinal e internacinal han sid fundamentales. La clnación psicinal ha cnducid psterirmente a la identificación y caracterización de muchs de ls genes de las enfermedades culares hereditarias. Supervivencia de ls Isltes de Langerhans La evidencia acumulada pr un númer cnsiderable de artículs experimentales y clínics indica que un descens relativ abslut de la masa de células β pancreáticas es el cmún denminadr de la diabetes tip 1 y tip 2. Las células β pseen un capacidad adaptativa apreciable que le permite hacer frente a situacines de demanda funcinal incrementada (embaraz, besidad) a situacines de escasa demanda (cm puede ser en el ayun) mduland su respuesta secretra y mdificand su masa celular. Esta plasticidad del sistema secretr de insulina y de la masa celular se ve cmprmetida en las diversas frmas de diabetes en el ser human. Una estrategia terapéutica eficiente debería cmbinar el cntrl de ls factres causales de la enfermedad junt cn la prtección de la masa de célula β residual y la atenuación de ls factres agravantes (cntrl glucémic, cntrl del sbrepes, etc). En la actualidad, se estudia el papel de cierts factres de crecimient y hrmnas gastrintestinales sbre la regulación de la masa de células β, tant en animales transgénics cn mutacines en receptres para alguns de ests factres cm en estudis in vitr en isltes aislads. Ls resultads que hems generad en nuestr labratri a l larg de ls últims 10 añs han mstrad una dble función del Óxid Nítric (NO) cm prtectr a bajas cncentracines y cm inductr de la apptsis a altas cncentracines en la hmestasis -18-
de la célula β pancreática. En ambas situacines, la regulación de la expresión de genes praptótics y antiapptótics es antagónica. Cn ls antecedentes anterirmente expuests, pensams que es interesante estudiar el papel del sistema del NO en la señalización prtectra de factres de crecimient del tip de la insulina, IGF-1, GLP-1, y su agnista la exendina, etc. Para ell ns fundamentams en tres ideas: 1) Se ha descrit en la literatura científica que la insulina estimula la prducción de NO pr las células endteliales y se ha prpuest que la resistencia a esta hrmna puede estar implicada en las alteracines vasculares que tienen lugar en la diabetes. 2) La célula β del páncreas tiene receptres para la insulina y respnde al IGF-1, así cm al GLP-1 y a su agnista la exendina. 3) El islte pancreátic es un micr órgan muy vascularizad y su fluj sanguíne está cntrlad pr nutrientes (glucsa) y pr factres hrmnales del tip de la angitensina II. Líneas de investigación Caracterización del efect prtectr de factres extracelulares cm la insulina, el IGF-1, el glucagón, el GLP-1, etc. frente a la apptsis de la célula beta pancreática. Papel del NO cm mediadr de la señalización prtectra en la célula beta Identificación de la señalización intracelular activada pr el NO. Caracterización de la acción del NO en el cntrl de ls prcess de autrrenvación y diferenciación de las células trncales. Terapia Celular de Neurpatlgías Nuestr labratri tiene cm bjetiv el estudi de diversas células madre (CM), tant adultas cm fetales, para su psible aplicación en Medicina Regenerativa. Estudiams ls mecanisms que emplean dichas CM para regenerar tejid dañad y desarrllams estrategias de trasplante que puedan ser útiles en el tratamient de distintas neurpatlgías, cm la ataxia, el ictus la epilepsia. -19-
La Ataxia es una enfermedad denminada rara al afectar a un reducid númer de persnas, per n pr ell mens imprtante. Ls enferms se caracterizan pr su incapacidad de crdinar mvimients debid a una degeneración prgresiva del cerebel. Cnlleva pérdida de la lcmción, habla y a larg plaz prblemas cardiacs y la muerte. Estams desarrlland un tratamient mediante trasplante de CM adultas derivadas de la MO que, a través de un mecanism de fusión celular de reciente descubrimient, pdría revertir las mutacines que causan alguns tips de Ataxia. Pr cntra, el accidente cerebr-vascular Ictus es una de las enfermedades más frecuentes en las sciedades mdernas. En ls últims añs, se ha empezad a usar células de la MO en el tratamient de mdels animales cn Ictus. Varis grups han bservad una mejra en ls síntmas pst-isquémics, que se ha asciad a la aparición de nuevs vass en la zna de penumbra y la secreción pr parte de las células de MO de una serie de factres trófics, prneurgénics y anti-apptótics. En el labratri estudiams el mecanism pr el que se frman ls nuevs vass y cmprbams si las CM derivadas de la MO pueden ser utilizadas cm vectres para el transprte de fármacs paliativs. La tercera patlgía que ns interesa es la Epilepsia, que afecta al 1% de la pblación y supne un trastrn crónic que impide el nrmal desarrll cerebral y psíquic del individu, dificultand enrmemente su plena integración scilabral. Afecta a sectres muy jóvenes, tiene tratamients muy cstss y una gran carga familiar. Actualmente existen tratamients farmaclógics cn una eficacia aceptable, per sól palian ls síntmas y en muchs cass se desarrllan farmacresistencias, pr l que se muestran inútiles. La terapia celular, mediante el us de precursres neurnales fetales, pdría curar definitivamente las crisis epilépticas y supne una alternativa terapéutica para ls pacientes fármac-resistentes. Líneas de Fusión Celular cm Mecanism Neurregenerativ. Terapia Celular para la Ataxia Mediante Células Madre Adultas de MO. Papel de la Fusión Celular en la Regeneración del Ictus. Trasplante de Precursres Neurnales de la MGE para el Tratamient de la Epilepsia. -20-
Terapias Avanzadas en Neurprtección Básica rientada a la Enfermedad de. Caracterización de ls mecanisms de regulación inmune, la neurprtección y la neurdegeneración de péptids biactivs en ls prcess inflamatris trastrns autinmunes. Expltación terapéutica de péptidfuncinalizad, sistemas de administración de medicaments basads en nanpartículas en ls inflamatrias/enfermedades autinmunes. La activación de células inmunitarias reguladras endógenas cm un enfque hacia la terapia celular. Inmunlógicas efects y mecanisms de agregación de la prteína de enfermedades vinculadas y la función chaperna. rientada al Paciente. Ls estudis en pacientes que sufren esclersis múltiple destinads a prducir resultads de la investigación en la descripción de ls estudis (pr ejempl, la metablómica, el gen del antígen matrices) para entender mecanisms de la enfermedad desde la perspectiva de la bilgía de sistemas cm un enfque n invasiv para diagnsticar y determinar las enfermedades neurdegenerativas cn una enfermedad autinmune / cmpnente inflamatri. Est pdría permitir la evaluación de nuevas terapias en ensays clínics, la identificación de pacientes cn riesg de desarrllar efects adverss durante el tratamient y la aplicación definitiva de las nuevas herramientas hacia una medicina más persnalizada. Inmunlgía Básica y de Traslacinal. Nuestr sistema inmunlógic interactúa cnstantemente cn nuestr entrn interir, ns prtege de nuestr medi ambiente extern y prprcina ls cncimients inherentes a sentir la diferencia entre amigs y enemigs. Pr l tant, el sistema inmune es un de ls cmpnentes de la carrcería más dinámica en la determinación de nuestr estad de salud enfermedad. La imprtancia de ls trastrns de base inmunlógica se destaca pr el hech de que las enfermedades inflamatrias mediadas inmunlógicamente se sabe que afectan a casi el 20 pr cient de la pblación de EE.UU. Estas cndicines, que incluyen la diabetes juvenil, la artritis reumatide, esclersis múltiple, asma, lupus eritemats sistémic y síndrme de inmundeficiencia adquirida, llevan a una -21-
debilitación crónica, enfermedad de pr vida, la mrbilidad prlngada y resultar en grandes gasts médics. El sistema inmune también tiene una participación imprtante en el rechaz pst-trasplante y en la capacidad del cuerp para cmbatir la invasión de las células cancersas. A pesar de estas enfermedades aparentemente incnexas, inmunólgs básics están en una psición destacada para aprehender a un panrama más ampli baj un paradigma cherente. Esta vanguardia de las futuras estrategias terapéuticas se basa en la aplicación exitsa de la inmunlgía genética, mlecular y celular para prevenir, tratar y curar ls prblemas causads pr trastrns del sistema inmune-basadas. Ls aspects de la investigación traslacinal que están directamente relacinads cn la atención de ls pacientes requieren integrada, las estrategias de participación de equips multidisciplinaris especializads en la bilgía básica e investigación clínica, la ética y las cuestines reglamentarias. Para aprvechar al máxim de ese enfque glbal, es esencial centrarse ls prgramas de investigación en un númer limitad de ls cncepts básics bien validads cmunes a la autinmunidad, la alergia y el trasplante de órgans. Pr l tant, cóm hacer cumplir mejr al final la respuesta inmune en benefici de ls pacientes es, prbablemente, el bjetiv mas emcinante para la terapia de hy. Líneas de investigación La mdulación de la inmunidad innata y adaptativa pr actividad dependiente de neurprtectras. Prteina (ADNP) y ls péptids derivads de ADNP. Químics de síntesis y caracterización bilógica de nanpartículas metálicas prtegidas- funcinalizads cn péptids biactivs. Inmunlógica efects y mecanisms de agregación de la prteína de enfermedades relacinadas. -22-
Prducción Científica Publicacines Revistas Científicas Internacinales Stimulatin f direct-repeat recmbinatin by RNA plymerase III transcriptin. M. C. de la Lza, R;. Wellinger, A. Aguilera. DNA Repair (Amst.) A. Vl. 8, 620-626 2009. Amsterdam. DNA duble-strand break repair: hw t fix a brken relatinship. B. Pard; B. Gómez-Gnzález; A. Aguilera. Cell Ml. Life Sci. R. Vl. 66. 1039-1056. 2009. Verlag, Basel. Transcriptin at the prximity f the nuclear pre: A rle fr the THP1-SAC3-SUS1-CDC31 (THSC) cmplex R. Luna; C. Gnzález-Aguilera; A. Aguilera. RNA Bilgy R. Vl. 6 (2). 145-148. 2009. USA. Genme-Wide Analysis f Factrs affecting Transcriptin Elngatin and DNA Repair: a New Rle fr PAF and Ccr4 nt in Transcriptin-Cupled Repair. H. Gaillard; C. Tus; J. Btet; C. Gnzález-Aguilera, M. J. Quinter; L. Viladevall; M. L. García-Rubi; A. Rdríguez-Gil; A. Marín; J. Ariñ; J. L. Revuelta; S. Chávez; A. Aguilera. PLs Genetics A. Vl. 5, e100036. 2009. USA. Methds t study transcriptin-cupled repair in chrmatin H. Gaillard; R. E. Wellinger.; A. Aguilera. Libr: Chrmatin Prtcls. Methds in Mlecular Bilgy Series (Ed. S.P. Chellapan). Humana Press CL Vl. 523141-159. 2009. EE. UU. -23-
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