115/75 135/85 155/95 175/105

Riesgo Cardiovascular: Estrategias en el Tratamiento Antihipertensivo para Modificarlo

En el paciente Hipertenso Descontrolado: Entre más rápido mejor?

Riesgo de Muerte Cardiovascular 8 6 4 2 0 Riesgo 1x Riesgo 2x Riesgo 4x Riesgo 8x 115/75 135/85 155/95 175/105 Presión Arterial Sistólica/Diastólica (mmhg) Lewington et al. Lancet 2002;360:1903 13

RENAHTA Presión < 140/90 en el Total México n: 13,067 RENAHTA TA < 130/80 en Diabéticos Control 19.2 % Control 1.7 % Rosas P.M. et al. Arch Cardiol Mex 2005; 75: 96-111

Varios estudios han demostrado que es importante lograr la meta rápidamente. VALUE ALLHAT ASCOT-BPLA SCOPE Syst-Eur trial El riesgo está significativamente influenciado por el tiempo que toma alcanzar las metas.

19,257 pacientes de alto riesgo CV quienes de manera aleatoria recibieron Amlodipino (mas Perindopril) o Atenolol(mas Bendroflumetiazida). La mayor reducción en la PA durante el primer año se asocio a una menor incidencia de eventos cardiovasculares.

EVC No Fatal Morbilidad Cardiovascular 16% 23% Mortalidad Cardiovascular Mortalidad Total 14% 11%

Seguimiento Reducción PA PAS Amlodipino vs. Valsartán 1 mes 6 meses 1 año 4.0 2.0 1.3 Julius et al. Lancet 2004;363:2022 31

La en la PAS con amlodipino vs. Valsartan, produjo una disminución dedesenlaces primarios y demostró el beneficio de reducir la PAS de manera temprana. Intervalo de Tiempo (meses) Estudio en General 0 30 3 6 6 12 12 24 24 36 36 48 Fin del Estudio Δ PAS (mmhg) 2.2 3.8 2.3 2.0 1.8 1.6 1.4 1.7 Criterio de Desenlaces Primarios Proporciones de Probabilidad y CI del 95% 0.25 0.5 Favorece a valsartan 1.0 2.0 Favorece a amlodipino 4.0 Julius S et al. Lancet 2004;363:2022 2031

Grupos de Tratamiento Combinados * Eventos cardiacos fatales/no fatales Accidente cerebrovascular fatal/no fatal ** Todas las causas de muerte ** Infarto al miocardio Hospitalización por insuficiencia cardiaca Probabilidad, 95% IC 0.88 (0.79 0.97) p<0.01 0.83 (0.71 0.98) p<0.05 0.90 (0.81 0.99) p<0.05 0.89 (0.76 1.04) 0.87 (0.75 1.01) Sin tratamiento previo PAS 10 mmhg al mes; Con tratamiento previo: PAS línea basal al mes. 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Pacientes que respondieron* de inmediato (n = 9336) Pacientes que no respondieron de inmediato (n = 5663) El descenso en la presión arterial al mes de tratamiento predijo eventos y sobrevida Weber MA et al. Lancet. 2004;363:2049 50.

n: 33,357 Los que recibieron Clortalidona tuvieron una reducción mayor y mas rápida de la PA vs los que recibieron Amlodipina o Lisinopril. Esto probablemente tuvo impacto en la reducción del riesgo con respecto a complicaciones como ICCV y EVC.

El hipertenso descontrolado tiene mayor tasa de complicaciones. La evidencia indica que es importante alcanzar rápidamente la meta del tratamiento.

Continuo CV Cual es el momento para modificarlo? Regresión Prevención Prevención Factores de Riesgo CV (Etapa 1) Daño a órgano blanco (asintomático) Retardando Daño a órgano blanco (sintomático) Regresión Muerte-ETR Retardando Modificado de Dzau & Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244 63

Incidencia de eventos cardiovasculares Siempre será proporcional al riesgo basal Eventos CV Mayores IAM todos EVC todos Mortalidad CV Totalidad Mortalidad Eventos por 1000 pacientes al año Riesgo Muy Alto Riesgo Alto Riesgo Medio La incidencia de eventos cardiovasculares mayores en el estudio HOT fue dos veces mayor en pacientes con una basal de riesgo alta vs, los de baja. La corrección de los factores de riesgo se espera en una disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares al nivel menor del riesgo residual.

Pacientes con RCV: Tienen un nivel de riesgo basal (que no puede ser reducido) más que un nivel de PA TOPE (por debajo del cual el riesgo no pueda ser reducido) Hipertensión No Complicada EVC Enfermedad CV previa Enf crónica Cardiaca Beneficio Diferencial PA Beneficio parcial No beneficio

Todos los pacientes de alto riesgo tienen un efecto tope para que el tratamiento antihipertensivoles de un beneficio. El retraso en la corrección terapéutica de los factores de riesgo hasta que estos alcanzan un nivel de riesgo elevado mengua los beneficio de la intervención. Alberto Zanchetti

A mayor inercia en el tratamiento, menores tasas de control. Okonofua, EC. et al. Hypertension 2006; 47: 345-351 Elliot, WJ. J Clin Hypertens 2008; 10: 20-26

Evita el sentimiento de frustración. Aumenta la confianza en el tratamiento. Aumenta la adherencia al tratamiento

Iniciar con la dosis adecuada o el número de fármacos necesario JNC 7 1 La mayoría de pacientes con hipertensión requerirán 2 ó más agentes antihipertensivos para logarar su meta de PA cuando la PA está 20 mmhg por encima de la meta sistólica ó 10 mmhg por encima de la meta diastólica, debe considerarse el inicio de la terapia con 2 fármacos, ya sea con prescripciones separadas o en combinaciones de dosis fija. ESH ESC 2007 2 Para alcanzar las metas de presión arterial, es probable que una gran proporción de pacientes requieran terapia con más de un medicamento. 1 Chobanian et al. JAMA 2003;289:2560 72 2 ESH ESC Guidelines. J Hypertens 2007;21:1011 53

Recomendaciones Guías Europeas 2009 Generalmente se requiere de más de 1 antihipertensivo para alcanzar el control. En la adición de antihipertensivos se deben de buscar clases terapéuticas diferentes. Se debe de usar combinaciones como terapia inicial en el paciente que lo requiera. La combinaciones en una tableta se deben preferir por los beneficios que ofrecen Bloqueo del SRAA + Diurético Bloqueo del SRAA + BCC BCC + Diurético

Guias UK NICE para el tratamiento de HTA recientemente diagnosticada Paso 1 < 55 años IECA (o ARA2) > 55 años o paciente negro ACC o diurético tiazida Paso 2 IECA o ARA 2 + ACC IECA o ARA 2 + Diurético tiazida Paso 3 IECA o ARA 2 + ACC + Diurético tiazida Paso 4 *If ACE inhibitor (ACEI) not tolerated Adicionar terapia diurética, α-bloqueador o β-bloqueador. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2006) Hypertension: management of hypertension in adults in primary care (Quick Reference Guide). London: NICE. Available from www.nice.org.uk/034. Reproduced with permission

Existe abundante evidencia de como activación crónica del SRAA contribuye al daño órgano terminal Ang II Aterosclerosis Vasoconstricción Hipertrofia Vascular Disfunción endotelial Hipertensión Hipertrofia Fibrosis Remodelamiento Muerte celular EVC Disfunción Endotelial Falla cardiaca IAM Muerte Tasa filtración glomerular Proteinuria Liberación Aldosterona Esclerosis glomerular Falla renal Adapted from Anderson; Goodfriend; and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.

Generalmente para alcanzar el control se requiere más de un antihipertensivo alcanzada ASCOT-BPLA (137 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) Del 23 UKPDS al 54 (144 mmhg) % de los pacientes requerirán 3 antihipertensivos para ABCD (132 mmhg) llegar al control PAS MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) 80% de los pacientes estaban con 3 o + antihipertensivos 3.2 antihipertensivos promedio para mantener la PA <140/90. AASK (128 mmhg) 1 2 3 4 Número de medicamentos 1 Presión arterial sistólica. Fuente: Bakris et al. Am J Med 2004; 116 (5A): 30S-8 Dahlof B. et al. Lancet 2005; 366: 895-906.

La presión arterial tiene varios mecanismos de regulación Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Sistema Nervioso Simpático Sistema Renina Angiotensina Aldosterona Sodio corporal total B. Waeber, March 2007, with kind permission

Tres mecanismos fisiopatologicos principales VALSARTAN VALUE ValHeft VALIANT MARVAL DROP JIKEI HEART KYOTO Val Marc SRA SNS Na Amlodipino PREVENT CAMELOT ASCOT-BPLA ASCOT-CAFÉ ALLHAT Diurético tiazídico Evidencia robusta reducción eventos CV El rol diabetogénico en dosis intermedias-bajas es difícil de discriminar ALLHAT soporta su uso Su sinergia incrementa la eficacia de otros antihipertensivos

ARA + Diurético: Valsartan/HCTZ Reducciónde de PA Dependiendodel del Gradode de Descontrol. Cambio desde la basal Al 3er mes de tratam miento (mmhg) 0-10 -20-30 -40-50 <140 (n=2,209) +0.1 140-149 150-159 160-169 170-179 180 (n=3,205) (n=3,746) (n=3,280) (n=1,394) (n=1,366) -10.8-17.2-23.9-31.6-43.6

ACCOMPLISH: La combinación de BSRAA/Amlodipino fue superior en puntos finales secundarios vs BSRAA/HCTZ Tasa cum mulativa de eventos 0.16 0.12 0.08 0.04 Benazepril/amlodipino (552 pacientes con eventos: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 pacientes con eventos: 11.8%) 20% Reducción Riesgo relativo HR 0.80 (95%CI 0.72 0.90); p<0.001 0 0 182 366 547 731 912 1,096 1,277 Tiempo a la primera comorbilidad (dias) Meses 0 6 12 18 24 30 36 42 Pacientes en riesgo(n) Benazepril/amlodipino 5,512 5,317 5,141 4,959 4,739 2,826 1,447 Benazepril/HCTZ 5,483 5,274 5,082 4,892 4,655 2,749 1,390 ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417 28

ARA + ACC: Valsartan/Amlodipino Sinérgia en la Reducción de Presión Arterial Promedio de cambio de la PAS desde los valores basales (mmhg) 0 10 PA sistólica HTA leve 1 HTA moderada 1 HTA severa 2 180 mmhg 2 n=69 n=140 n=64 n=15 20 30 40 20 30 36 50 43 1 Smith et al. J Clin Hypertens 2007, 9: 355-364 2 Datos de Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:279 89

Tratamiento Amlodipino/Valsartan/HCTZ : Diseño del estudio Diseño: 8 semanas, multicentrico, aleatorizadom en pacientes con hipertension de moderada a severa (MSDBP 100 <120 mmhg; MSSBP 145 < 200 mmhg) Objetivo primario: Investigar si la triple combinación es superior a cualquier combinación doble que se pueda lograr con los componentes en la reducción de la MSDBP or MSSBP Aleatorización HCTZ/amlodipino 12.5/5 mg HCTZ/amlodipino 25/10 mg Doble ciego Valsartan/HCTZ 160/12.5 mg Amlodipino/Valsartan 5/160 mg Valsartan/HCTZ 320/25 mg Amlodipino/Valsartan 10/320 mg Valsartan/HCTZ 160/12.5 mg Amlodipino/Valsartan/ HCTZ 5/160/12.5 mg Amlodipino/Valsartan/HCTZ 10/320/25 mg 4 sem 1 sem 1 sem 6 semanas HCTZ = hidroclorotiazida MSSBP = PA sistolica media sedente MSDBP = PA diastolica media sedente Calhoun et al. Hypertension 2009 [Epub ahead of print]

La Terapia con la Triple Combinación es superior a las terapias dobles en Pacientes con HTA Severa Reducción en PAS media (mmhg) 0 10 20 30 40 50 Amlodipino/ Valsartan/ HCTZ 10/320/25 mg Valsartan/ HCTZ 320/25 mg Amlodipino/ Valsartan 10/320 mg n=168 n=155 n=155 49.6* p<0.0001 39.9 p=0.0009 post-hoc analisis HCTZ/ amlodipine 25/10 mg n=168 43.6 42.5 p<0.0001 Definida como SBP 180 mmhg en la basal Calhoun et al. Hypertension 2009 Lacourciere et.al. J Hypertens 2009;27(Suppl 4):S119 [Abstract]

Cambio medio en PAS desde la basal por semana en pacientes con hipertensión sistólica severa ( 180 mmhg) Sem 2 Sem 3 Sem 5 Sem 7 Sem 9 Week 2: patients received lower doses of Aml/Val/HCTZ 5/160/12.5 mg, Val/HCTZ 160/12.5 mg, Aml/Val 5/160 mg, Aml/HCTZ 5/12.5 mg; Week 3: patients were forced titrated to maximum doses of Aml/Val/HCTZ 10/320/25 mg, Val/HCTZ 320/25 mg, Aml/Val 10/320 mg, Aml/HCTZ 10/25 mg

Tasa de control en PAS (<140 mmhg) al final del estudio según los subgrupos o categorias de PAS # # # # * * * * p-value < 0.0001 versus Aml/Val/HCTZ; # p-value < 0.05 versus Aml/Val/HCTZ

Reducción de PA según la EDAD <65 Años 65 Años Sistólica Diastolica Sistólica Diastolica n= 491 477 484 473 491 477 484 473 80 76 74 81 80 76 74 81 P<0.0233 P<0.0055

Reducción de PA según el Género Masculino Femenino Sistólica Diastólica Sistólica Diastólica n= 312 298 312 312 312 298 312 312 259 255 246 242 259 255 246 242 P<0.0005

Reducción de PA según la Raza Hispanos No Hispanos n= Sistólica Diastólica Sistólica Diastólica 150 141 145 144 150 141 145 144 421 412 413 410 421 412 413 410 P<0.0017 P<0.0016 Data presented are least square mean changes, Aml indicates amlodipine; Val, valsartan; HCTZ, hydrochlorothiazide

Porcentaje de pacientes alcanzando valores de Presión Arterial <140, <130, and <120 mmhg en el punto final <140 <130 <120 Criterio de PAS

Reducción de PA dependiente de la basal 19 0 188.2 187.1 187.4 187.6 180 174.5 174.7 174.4 174.3 MSSBP (m mmhg) 170 160 150 140 130 120 147.7-19.1 128.6 147.7-21.0 126.7 147.1-19.9 127.3 147.4-26.2 121.3 155.3 155.0 155.1 155.0-20.9 * -26.7-25.7-28.1 134.4 129.4 128.3 126.9 164.6-27.3 * 137.3 164.9 164.7 164.9-29.6 * -29.2 * -37.5 135.3 135.5 127.4-35.2 * 139.3-32.3 * 142.5-36.1 * 138.4-44 4.6 129.7-42.5 * 144.8-39.9 * 146.9-43.6 143.3-49.6 137.3 110 145-<150 150-<160 160-<170 170-<180 180 Aml/HCTZ 10/25 mg Baseline MSSBP (mmhg) Val/HCTZ 320/25 mg Aml/Val 10/320 mg Aml/Val/HCTZ 10/320/25 mg

La triple combinación es bien tolerada EAs, % Amlodipine/Valsartan/ HCTZ Valsartan/ HCTZ Amlodipine/ Valsartan HCTZ/ amlodipine Todos 45.2 45.3 44.9 48.3 Mareo 7.7 7.0 2.3 3.9 Edema periférico 4.5 0.9 8.5 8.9 Cefalea 4.3 5.4 4.9 7.0 Dispepsia 2.2 0.9 1.1 0.4 Fatiga 2.2 2.7 2.1 1.4 Espasmos musculares 2.2 1.3 1.2 0.9 Dolor Espalda 2.1 2.3 0.9 2.1 Nasofaringitis 2.1 2.3 2.3 2.1 Nausea 2.1 1.3 1.8 2.1 EASs 0.9 1.3 0.7 0.9 EAs desencadenantes del retiro del farmaco AEs were as expected for this population and classes of drug Mostly mild and transient, with no indication of target organ toxicity 4.0 2.9 1.6 3.4 Calhoun-DA et al., Hypertension. 2009; 54:32-39.

Eventos adversos posiblemente asociados a presión baja Val/HCTZ/Amlo Val/HCTZ Val/Amlo HCTZ/Amlo Mareo 7.7 7.0 2.3 3.9 Hipotensión 1.5 1.4 0.4 0.0 Síncope 0.5 0.9 0.4 0.0 Mareo Postural 0.3 0.4 0.2 0.2 Hipotensión Ortostática Mareo de Esfuerzo 0.2 0.4 0.0 0.2 0.2 0.0 0.0 0.0 Calhoun-DA et al., Hypertension. 2009; 54:32-39.

Estudio CICERO : Triple combinación de Val/Amlo/HCTZ en pacientes HTA no controlados con terapia dual con valsartan + HCTZ Reducción de PA de amlo 5mg adicionado a Val/HCTZ 160/25 mg 10.8 mmhg; p<0.0001 5.2 mmhg; p<0.0001 148.5 137.6 86.3 140 90 81.1 PA (mmhg) PA (mmhg) Sem 8 Sem 12 Sem 8 Sem 12 PA Sistólica Media PA Diastólica Media Braun-N et al., J Hypertens 2009

Estudio CICERO : Triple combinación de Val/Amlo/HCTZ en pacientes HTA no controlados con terapia dual con valsartan + Amlo BP reduction by HCTZ 12.5 mg on top of Val/Amlo 160/10 mg 10.5 mmhg; p<0.0001 6.6 mmhg; p<0.0001 147.4 136.9 140 90 93.9 87.2 PA (mmhg) PA (mmhg) Sem 8 Sem 12 Sem 8 Sem 12 PA Sistólica Media PA Diastólica Media Braun-N et al., J Hypertens 2009

Las guías establecen el inicio con dos fármacos en pacientes en estadio 2. Evidencia de que las combinaciones en una tableta vs. la administración individual generan una mayor adherencia. El alcanzar rápidamente las metas disminuye el riesgo cardiovascular y genera efectos positivos en la visión del paciente sobre su enfermedad. La experiencia en la investigación clínica habla de que un gran número de pacientes necesitaran 2 o más fármacos para llegar al control. Usar combinaciones con mecanismo de acción diferentes y sinérgicos. Entre más rápido mejor, entre más temprano mejor.