Como ya se había anticipado desde. Evolución del anexo 1 de la gmp europea. 76 Pharmaceutical Technology. Información general

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1 76 Pharmaceutical Technology Ing. Giovanni Bini y Dr. Leandro Mbarak Evolución del anexo 1 de la gmp europea El nuevo Annex 1 de la Eudralex volumen 4 representa un esfuerzo continuo de EMEA de revisar la legislación comunitaria, con el objetivo de mantener un enfoque risk-based. Ing. Giovanni Bini General Manager, CTP SYSTEM ( Dr. Leandro Mbarak Site Manager, Latino América Consultores ( Como ya se había anticipado desde el inicio del 2008, después de la publicación de la revisión del año 2003 del Annex 1 del vol. 4 de la Eudralex, el texto base de las cgmp a nivel europeo para la producción de medicamentos estériles, ha sido modificado nuevamente. Esta actualización forma parte de un importante esfuerzo de revisión de la legislación europea en el ámbito farmacéutico por parte de la EMEA, iniciada ya hace algunos años y fuertemente orientada a un enfoque risk-based. Si la edición del año 2003 del Annex 1 introdujo pequeños cambios, además de ser fuente de notables discusiones y críticas, la nueva versión, fechada el 14 de febrero de 2008, conlleva varios cambios significativos que requieren una adecuada comprensión e interpretación por parte de la industria farmacéutica. En el presente artículo se presentará la interpretación de algunos de los puntos claves del nuevo texto, basadas también en las discusiones surgidas en algunas convenciones europeas recientes (presentaciones en los congresos PDA de Budapest y Berlín de Mr. Hargreaves, Technical Manager del MHRA, o bien del Ministerio de la Salud Británico). TABLA 1 Límite de contaminación por partículas aerotransportadas (n. Part/m 3 ) Información general El Nuevo Anexo 1 entró en vigencia a partir del 1 de marzo 2009, con excepción de los nuevos requisitos para el cierre de viales que contengan líquidos o polvos estériles que serán vigentes desde el 1 de marzo 2010; el mayor tiempo concedido a este último aspecto deriva del impacto, para nada Clase Estado at rest Estado en operacion Partículas Partículas Partículas Partículas > 0,5 µm > 5 µm > 0,5 µm > 5 µm A (3.500) (1) (3.500) (1) B (3.500) (1) ( ) (2.000) C ( ) (2.000) ( ) (20.000) D ( ) (20.000) No definido No definido ( ) Entre paréntesis los límites previstos en la revisión 2003 del Annex 1

2 78 Pharmaceutical Technology indiferente, que el nuevo texto tendrá para la industria. Uno de los objetivos de la revisión es continuar con el camino de armonización de la legislación europea con la normativa estadounidense [3] en materia de productos estériles y con la principal referencia internacional en materia de cleanroom, de la normativa ISO 14644, reconocida universalmente. Se resalta, tal como es la intención de los legisladores, que el texto es considerado un documento vivo que se adapta a la evolución tecnológica, es por esto que no nos deben sorprender las frecuentes revisiones. A continuación se analizarán los cuatro puntos fundamentales sujetos a revisión: Clasificación de las cleanrooms La guía ha sido profundamente reestructurada en la sección relativa a la clasificación de las cleanrooms, al punto de pasar de 6 párrafos en el 2003 a los 20 actuales. El texto ha sido modificado sobre todo en la estructura, diferenciando los requisitos para la clasificación inicial (cualificación) de ambientes de los monitoreos de rutina de las mismas (controles durante la operatividad), subsanando algunos vicios interpretativos pasados. Está claramente expresado que los límites especificados son válidos para cleanroom y clean air device (aisladores, flujos laminares, etc). Han sido sustancialmente modificados los requisitos de partículas para las distintas clases, convergiendo casi completamente con las correspondientes de la ISO , a la cual se remite para los métodos de cálculo de volumen, número de puntos de muestreo y procedimientos de testeo. En este punto en el que algunas empresas (principalmente estadounidenses) esperaban una revisión, el Annex 1 en cambio, ha conservado firmemente su postura: la obligación de controlar las partículas de dimensiones >5,0 µm ha permanecido inalterada, en contraste con la legislación estadounidense que no lo tiene previsto ([3]). A los ojos del legislador europeo la teoría es clara, no sin fundamento, por el cual las partículas >5,0 µm son un

3 Pharmaceutical Technology 79 elemento válido de diagnóstico para monitorear la pérdida de performance de la cleanroom y para señalar la incidencia de situaciones anómalas no fácilmente detectables a través de otros parámetros. Aunque el límite para ese tamaño de partículas para la clase A, anteriormente aceptado como <1 part/m 3, ha sido modificado a 20 part/m 3, ya que se reconoció que los viejos requisitos no tenían un significado estadístico y podían inducir a desviaciones causadas por errores de medición y no por situaciones reales de contaminación (no se estaban considerando el ruido de fondo y los errores de lectura del equipo contador de partículas) y, en última instancia, no permitían definir los límites válidos de alerta y de acción. Análoga modificación se realizó para los límites de partículas para la clase B at-rest, que pasó a <29 part/ m 3. Naturalmente es deseable que la contaminación de clase A y B se mantuvieran bien por debajo de tales límites, teniendo en cuenta la tolerancia de errores instrumentales. TABLA 2 Comparación entre las clasificaciones según Annex 1 e iso C Clase Correspondencia con clase iso At-rest en operación A ISO 4.8 ISO 4.8 B ISO 5 ISO 7 C ISO 7 ISO 8 D ISO 8 No definido En la Tabla 1 están indicados los límites de contaminación para partículas para las diferentes clases, con la comparación entre la revisión actual y la precedente del Annex 1. La Tabla 2 muestra la comparación con la ISO Es interesante destacar que, mientras la clase B at-rest es similar a la clase ISO 5, la clase A es equiparable a una clase teórica ISO 4.8 (cfr. [2] por método de cálculo de clase). El motivo de esta elección, permite dar respuesta a uno de los problemas del viejo texto; en efecto, de este modo resulta que el volumen de muestreo calculado, para cualquier sampling location sea exactamente igual a 1m 3, eliminando la duda existente (en efecto, con el límite de 1 part/m 3 para dimensiones >5,0 µm el volumen teórico de la muestra hubiera sido de 20 m 3 ). Subsiste alguna duda interpretativa en el límite para la clase B at-rest que conduciría a un volumen de muestreo de aproximadamente 0,7 m 3, sería lógico interpretar este requisito en el sentido de utilizar un volumen de muestra de 1 m 3 también para la clase B. Para las clases C y D, en cambio, dada la clara referencia a la ISO , nada impide tomar un volumen de 1 ft 3 para un punto de muestreo, valor que satisface el cálculo descripto en [2]. En cuanto a lo concerniente al monitoreo de rutina, se destacan entre las novedades más importantes: Se requiere que los puntos que serán sometidos a monitoreo in operation sean determinados sobre la base de un análisis de riesgos y de los resultados de la cualificación; Se aconseja implícitamente el uso de muestreadores de partículas del tipo manifold, debido a que una excesiva longitud y muchas curvas del tubo de muestreo provocan una disminución de la eficiencia de la captación de las partículas más grandes; Se acepta que el volumen de

4 80 Pharmaceutical Technology muestreo sea distinto al utilizado para la clasificación, fomentando a utilizar una frecuencia de muestreo adecuada, capaz de indicar picos de contaminación transitorios (entonces es imaginable no muestrear 1 m 3 en clase A y B, pero utilizar volúmenes menores, también del orden de 1 ft 3 ); Mientras que en la clase A se supone que exista un muestreo continuo durante toda la fase crítica de producción, en la clase B se admite un control menos frecuente, basado en la ventaja de la segregación de la zona de clase A respecto de la B; Se tolera que en clase A el monitoreo pueda ser interrumpido en el caso de fases de procesos en los cuales estén presentes contaminantes peligrosos (por ejemplo radio fármacos, organismos vivos, virus); Se admite que el muestreo cerca del punto de llenado de viales pueda exhibir valores fuera de especificación para partículas >5.0 µm, aunque la tendencia regulatoria es sugerir soluciones de ingeniería adecuadas para evitar este problema y se espera que la industria disponga de las mismas; Finalmente se corrobora la exigencia de definir un tiempo de recuperación de clase después del cumplimento de las operaciones que permita volver a tener, en lo relativo a las partículas, las condiciones indicadas at rest después de un tiempo de minutos. Ninguna novedad relevante surge en cambio para la contaminación de origen microbiológico. Los límites permanecen invariables y no se ha dado ninguna aclaración ya que éstos son entendidos como valores medios, importante punto de diferencia con la legislación estadounidense. Media fill Los párrafos relativos al manejo de Media Fill, o bien la prueba de simulación del proceso aséptico con la utilización de caldo de cultivo, se han incrementado y armonizado con los requisitos expresados por la FDA en guía [3]. Particularmente, está definido el límite del número de unidades contaminadas en función del número total de unidades producidas por lote (hasta 5.000, entre y , más de ). Es importante destacar que se solicita una investigación de eventos de contaminación microbiológica para cualquier tamaño de media fill realizado. En el caso de bajos niveles (no nulos), de contaminación detectados deben ser justificados. En cambio, en el caso que el media fill evidencie problemas de contaminación importantes (por ejemplo superar los límites especificados), se solicita la realización de un análisis de impacto sobre la esterilidad de los lotes de producto elaborados hasta ese momento, a partir del último media fill con resultado exitoso. Bioburden En el párrafo 80 se evidencian importantes consideraciones concernientes a la carga microbiológica antes de las operaciones de esterilización. Se confirma la necesidad de monitorear el bioburden antes de la esterilización, definiendo los límites máximos apropiados, para cada lote de producto y no sólo para las elaboraciones en asepsia sino también para las elaboraciones vía esterilización terminal. Sólo para productos fabricados con esterilización terminal del tipo overkill se admite monitorear el biobourden en manera menos frecuente. En el caso de liberación paramétrica se supone que el bioburden sea monitoreado en cada lote y que constituya uno de los paramentos de liberación como in process test. Donde aplique, se requiere también monitorear el nivel de endotoxinas presentes. A nivel regulatorio, se señala el fuerte estímulo en el empleo de métodos microbiológicos rápidos, sin los cuales los prerrequisitos anteriores constituirían una carga aún mayor. Requisitos para el cerrado de viales La más relevante de las variaciones introducidas en el nuevo Annex 1, considerando el impacto para los productos farmacéuticos, se refiere a la clasificación de las zonas en las que se efectúa la colocación de la cápsula de aluminio en los viales (sea para productos liofilizados, sea para líquidos). La idea-guía de esta revisión es que el vial con el stopper introducido no está considerado cerrado, y por lo tanto la esterilidad del producto puede verse comprometida por una contaminación potencial del ambiente en el cual es elaborado hasta el momento del sellado final. Desde hace ya un tiempo los inspectores europeos consideraban que el cerrado de los viales es integral, y para poderlo exponer al ambiente no controlado, sin peligro, son necesarias dos condiciones: el tapón de goma completamente introducido y la cápsula de aluminio correctamente sellada; en el caso de que alguna de estas condiciones no fuera satisfecha el vial se considera parcialmente cerrado. Hasta la revisión anterior, el Annex 1 no solicitaba que la colocación de la cápsula de aluminio se efectuara en una clase específica; la práctica industrial era la que se efectuaba en clase D o C con una eventual protección LAF local sobre la máquina y tal vez sobre la cinta de transporte. Ahora se requiere que los viales parcialmente cerrados se mantengan en clase A hasta el momento que el cierre sea completo. Este requisito se puede llevar a cabo de dos maneras según el Annex 1: a. la colocación de la cápsula de aluminio se puede realizar en el interior del área estéril como un proceso aséptico hasta el momento en que los viales estén cerrados; hay que resaltar que en este caso también la cápsula de aluminio debe ser estéril y manipulada en consecuencia. Se resalta también, lo expresado en el párrafo 119, considerando que esta operación genera una importante cantidad de partículas de aluminio, por lo que este equipo debería estar físicamente separado del punto de llenado aséptico y estar dotado de un adecuado sistema de extracción de aire (para evitar la acumulación de partículas). b. La colocación de la cápsula de aluminio se puede realizar como un proceso limpio pero no aséptico; en este caso, los viales deben ser protegidos en una zona clase A durante todo el trayecto desde la llenadora, hasta el momento en que sean efectivamente cerrados. Se admite así que el equipo pueda ser instalado fuera del área estéril, pero tanto la cinta de transporte de los viales, o la máquina misma, deben estar completamente inmersas en una zona de clase A; sin embargo no se

5 Pharmaceutical Technology 81 pide explícitamente un background de clase B, como para la clásica elaboración aséptica. El párrafo 122 sugiere algunas de las posibilidades, entre las cuales se mencionan RABS y aisladores como dispositivos para asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervención humana. Cuál es la correcta interpretación del párrafo 122?, está todavía por determinarse y será indudablemente objeto de grandes discusiones. Lo que sí parece cierto, por las recomendaciones de los inspectores, es que no será suficiente instalar la cerradora de viales debajo de un flujo unidireccional de aire, sino que será necesario asegurarse de haber tomado las medidas adecuadas para prevenir la contaminación de los viales, separando oportunamente los operadores del producto (por ejemplo con la utilización de sistemas barrera) y seleccionando una clasificación del ambiente en función de los resultados de un risk assessment específico para cada aplicación. Otro problema evidenciado en el nuevo Annex 1 es la posibilidad que se desarrollen operaciones manuales no lícitas en los viales parcialmente cerrados, por ejemplo el reposicionamiento o la sustitución de los tapones mal colocados que puedan llevar a un peligro de contaminación para el producto. De aquí nace el pedido (párrafo 121 y 122) de dotar a las máquinas de sistemas de identificación y descarte automático de los viales que tengan tapas faltantes o mal posicionadas antes de ser cerradas, además de prever adecuados sistemas de minimización de la contaminación microbiológica en caso de necesidad de intervención humana, a través de algún sistema de barrera o aislamiento. Queda implícito que, en todo caso, la intervención humana debería reducirse al mínimo. Como acotación final con respecto a este tema, se menciona la sorpresa expresada por muchos operadores europeos (ya sean productores de fármacos como constructores de equipos de envasado) con respecto a la posibilidad de tener que cumplir plenamente con los requisitos en un tiempo inferior a los dos años, debido a la necesidad de inversiones considerables y las dificultades tecnológicas. Conclusiones El nuevo Annex 1 ha introducido importantes novedades, claramente esperadas y nuevos desafíos para la industria que seguramente serán objeto de intensas discusiones. El punto nodal para una correcta interpretación es el enérgico estímulo a continuar con el enfoque risk based como parte importante de la legislación farmacéutica. Como se esperaba, el nuevo texto ha sido sometido a la armonización con los estándares internacionales, y aunque no está completa todavía, es un avance sumamente importante n Bibliografía [1] European Commission, EU Guidelines to Good Manufacturing Practices Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Eudralex volume 4 [2] ISO Cleanrooms and associated controlled environments, part 1 classification of air cleanliness, 1999 [3] FDA, Guidance for Industry Sterile drug products produced by aseptic processing Current Good Manufacturing Practices, 2004 [4] Actas de los congresos PDA llevadas a cabo en Budapest y Berlin en el 2008.

6 82 Pharmaceutical Technology Ernesto Pablo Bauer Depósitos caóticos También para PyMEs? El Ing. Ernesto P. Bauer es Profesor Regular Asociado de Organización Industrial de la Facultad de Ingeniería Universidad de Buenos Aires. FLEXOFT Soluciones Informáticas Integrales El título no alude precisamente a un depósito desordenado sino a un sistema de administración informatizado, mediante el cual se optimiza integralmente la gestión de almacenamiento y recuperación así como el aprovechamiento del espacio de estiba disponible. El depósito tradicional orientado a la carga y recuperación por inspección visual suele organizarse por posiciones fijas. Esto significa que cada ítem del inventario tiene pre-asignada una ubicación, la que puede definirse mediante algún sistema de coordenadas codificadas que referencien la misma. Un caso sencillo consiste en indicar Sector - pasillo columna estante. Así la posición B corresponderá al sector B, pasillo 14, columna 5 y estante 2. Los depósitos organizados por posiciones fijas suelen sectorizarse, con el fin de agrupar items semejantes. Se tendrán así sectores correspondientes a Activos, Excipientes, Material de embalaje, etc. En otros casos esta sectorización refleja el estado de los materiales almacenados. Tal sería el caso de Cuarentena o Pendientes de re-test. Y por último puede sectorizarse según las condiciones físicas o ambientales o necesidades de aislamiento requeridas por el material: Refrigerados, Residuos peligrosos. La operación de este tipo de depósito exige o bien un conocimiento detallado de las ubicaciones de cada uno de los items de stock por parte del personal, o bien la consulta tanto en la carga como en la extracción de alguna tabla de ubicaciones por material. Los mayores inconvenientes de este tipo de almacenamiento pueden resumirse en: 1. Cada casillero o ubicación pre-asignada a un ítem de stock debe dimensionarse para la máxima existencia prevista. Puede demostrarse que el factor de ocupación promedio suele ser levemente superior al 50 %. 2. También los sectores deberán dimensionarse para la máxima existencia prevista, con lo que el problema del punto anterior suele agravarse aún más. 3. El cambio de estado de un material obliga a una re-ubicación. Al aprobarse, debe realizarse un movimiento del sector de cuarentena al correspondiente sector de aprobados. Con los costos y riesgos que conlleva este tipo de manipulación.