Ranibizumab, Bevacizumab y Aflibercept para Degeneración Macular asociada a la edad

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1 Ranibizumab, Bevacizumab y Aflibercept para Degeneración Macular asociada a la edad DOCUMENTO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Nro. 88 Esta es una Actualización del Documento de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 17 de julio 2012 PROGRAMA DE ASISTENCIA TÉCNICA CONVENIO ENTRE LA FACULTAD DE MEDICINA U.B.A. Y EL INSTITUTO NACIONAL DE SERVICIOS SOCIALES PARA LOS JUBILADOS Y PENSIONADOS (INSSJP) Febrero 2015 Documento técnico

2 Equipo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Prof. Dr. Andrés Pichon-Riviere Prof. Dr. Federico Augustovski Dr. Sebastián García-Martí Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dr. Agustín Ciapponi Lic. Daniel Comandé Dra. Virginia Meza Dra. Analía Lopez Dra. Lucila Rey Ares Dra. Cecilia Mengarelli Conflicto de interés: los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este documento. Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Esta evaluación fue realizada por Docentes e Investigadores de la Maestría en Efectividad Clínica y del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), en el contexto del Programa de Asistencia Técnica incluido en el Convenio Específico entre la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (Maestría en Efectividad Clínica) y el Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados (INSSJP). Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 2 de 21

3 RESUMEN Ranibizumab, Bevacizumab y Aflibercept para Degeneración Macular asociada a la edad Introducción La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) constituye una causa frecuente de ceguera. Afecta al 4% de la población mayor de 55 años y su incidencia aumenta con la edad, alcanzando una prevalencia del 8% a partir de los 75 años. Existen dos tipos diferentes: una forma seca y otra húmeda o exudativa. La forma húmeda (neovascularización) constituye el 10% de los casos, aunque es la responsable del 90% de las pérdidas graves de la visión. Para esta variante la fotocoagulación láser y la terapia fotodinámica con verteporfina son útiles sólo cuando la fóvea no está comprometida (20% de los casos). Para el 80% restante, el tratamiento de primera línea lo constituyen los fármacos inhibidores de la angiogénesis (anti-fcev) como ranibizumab, bevacizumab y afilbercept. Tecnología Los fármacos inhibidores de la angiogénesis son anticuerpos monoclonales que poseen la capacidad de inhibir el endotelio vascular. El ranibizumab y el afilbercept se encuentran aprobados por ANMAT y las principales agencias regulatorias para el tratamiento de DMAE, mientras que el bevacizumab, a pesar de usarse ampliamente, no se encuentra aprobado para esta indicación. Objetivo Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso ranibizumab, bevacizumab y aflibercept para la degeneración macular asociada a la edad. Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas DARE, NHS EED en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se realizó un esfuerzo adicional para rescatar aquellos estudios que se focalizan en los pacientes mayores de 65 años. Resultados Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (una sobre efectividad y dos sobre seguridad) que evaluaban el ranibizumab vs bevacizumab, dos ECAs para el aflibercept, seis guías de práctica clínica, dos evaluaciones de tecnología sanitaria y veinte políticas de cobertura. Ranibizumab y bevacizumab Una revisión sistemática evaluó el tratamiento con ranibizumab y bevacizumab vs placebo y comparó la efectividad cabeza a cabeza de los diferentes anti-fcev entre sí. El objetivo primario de la revisión fue la mejoría en la agudeza visual. La revisión incluyó pacientes con una edad promedio de 50 años con neovascularización coroidea subfoveal. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 3 de 21

4 Ranibizumab vs placebo: Tres ECAs (n= 323) comparaban dos dosis de ranibizumab intravítrea (0,3 o 0,5 mg) vs placebo con un tiempo de seguimiento de un año. El RR de ganancia de agudeza visual fue de 6,79 (IC95%: 3,41-13,52). Bevacizumab vs placebo: Dos ECAs (n=159) comparaban el uso de tres inyecciones de bevacizumab vs placebo con un seguimiento de 54 semanas. El RR de mejoría de agudeza visual al año fue de 7,80 (IC95%: 2,44 24,98). Bevacizumab vs ranibizumab: Seis ECAs de no inferioridad (n: 2806) compararon bevacizumab (1,25 mg) vs ranibizumab (0,5 mg) tres dosis mensuales seguidas de subsecuentes dosis según evaluaciones oftalmológicas. La ganancia de agudeza visual no mostró diferencias estadísticas entre ambos tratamientos (RR: 0,90 IC95% 0,73-1,11) al año. Dos RS sobre seguridad sobre el bevacizumab vs ranibizumab no mostraron diferencias significativas en muerte por todas las causas, en eventos cardiovasculares ni en sangrados no oculares (n= sujetos). Aflibercept Un ECA comparó el uso de aflibercept vs ranibizumab con un seguimiento a las 52 semanas y luego hasta la semana 96 (n= 2400). No se observaron diferencias significativas: la proporción de pacientes que mantuvieron su agudeza visual fue de 94,4% para el aflibercept y 96,1% para el ranibizumab a la semana 52, y de 91,5% y 92,4 % en la semana 96. La media de incremento de capacidad visual fue de 8,3 y 9,3 a la semana 52; de 6,6 y 7,9 en la semana 96. Aunque las GCP coinciden en que el ranibizumab o el aflibercept deben ser considerados como fármacos de primera elección en el tratamiento de DMAE, contemplan el uso de bevacizumab fuera de indicación (del inglés off- label ). La mayoría de los financiadores de salud de Estados Unidos, Argentina, Brasil y Colombia dan cobertura a ranibizumab y/o aflibercept, como así también al bevacizumab con consentimiento del paciente acerca de su uso off-label. Conclusiones Existe evidencia de alta calidad que muestra que los fármacos inhibidores de la angiogénesis (ranibizumab, bevacizumab y afilbercept) mejoran la agudeza visual así como los cambios morfológicos en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad. En al caso del bevacizumab, a pesar de ser un uso off-label no aprobado por las agencias regulatorias, es sustentado por la evidencia y ampliamente utilizado dado su similar efecto y menor costo. También se encuentra avalado por diversas sociedades científicas y financiadores de salud. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 4 de 21

5 1. CONTEXTO CLÍNICO La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) o maculopatía senil es una patología de la retina caracterizada por provocar una serie de alteraciones a nivel de la mácula, la zona de mejor visión, que conlleva frecuentemente a una disminución importante de la agudeza visual, pudiendo llegar a la ceguera. 1 Independientemente del grado de afectación de la agudeza visual, el diagnóstico de DMAE se realiza indefectiblemente a través de la visualización de signos característicos en la región macular. El envejecimiento de la población hace que esta patología tenga un impacto importante, ya que afecta al 4% de la población mayor de 55 años y su incidencia aumenta con la edad, de tal forma que a partir de los 75 años la prevalencia es del 8% 1. A pesar de que se ha reportado una mayor susceptibilidad de las mujeres a padecer DMAE, luego de corregir por edad y expectativa de vida, la diferencia de género no es significativa. 2 Aunque el componente genético es fundamental para su desarrollo, otros factores medioambientales como el tabaquismo se encuentran asociados a esta condición. 1 Las formas precoces de degeneración macular se caracterizan por la presencia de drusen o geodas (manchas amarillentas en el fondo de ojo que son el producto de depósito de glicoproteínas entre la retina y la coroides, a nivel de la membrana de Bruch), así como áreas de híper o hipopigmentación a nivel del epitelio pigmentario retinal. Estos cambios son benignos y no implican necesariamente un paso a estadios más avanzados, aunque sí aumentan el riesgo de padecerlos. Entre las formas avanzadas existen dos tipos diferentes, según surge del examen oftalmoscópico: una forma seca que constituye el 90% de los casos, y otra húmeda o exudativa, que da cuenta del 10% restante. Si bien ambas pueden coexistir en un mismo paciente, o evolucionar de una a otra, el significado fisiopatológico de cada una difiere significativamente. La primera se caracteriza por la existencia de áreas atróficas sobre la retina, pudiendo tardar varios años en evolucionar a la ceguera. En cambio, en la segunda, el proceso central es el de neovascularización o neoangiogénesis a nivel de la coroides. Estos nuevos vasos sanguíneos son responsables de la aparición de edema (exudados) y aumentan el riesgo de sangrados subretinales. Tanto el sangrado como los exudados inducen una respuesta cicatrizal asociada a una alteración de la arquitectura de la mácula, llevando a disminución de la agudeza visual. La DMAE de forma húmeda en general progresa de una lesión localizada a una lesión terminal que involucra a toda la mácula, con una pérdida completa o casi completa de la visión central. Se estima que el 70% de los ojos con signos de neovascularización tendrán una pérdida severa de la visión a los dos años Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 5 de 21

6 del diagnóstico. 3 De hecho, si bien la forma seca es la más frecuente, el 90% de los casos asociados a pérdida grave de la visión corresponden a la forma húmeda. 1 La neovascularización a su vez puede subdividirse en la forma clásica u oculta según su apariencia al ser investigada con la angiografía con fluoresceína. Las membranas clásicas se delinean claramente y puede ser vistas en el tiempo temprano de la angiografía, mientras que las ocultas se presentan como pérdidas tardías o desprendimientos fibrovasculares del epitelio pigmentario. La mayoría de las lesiones presenta tanto componentes clásicos como ocultos, determinando los subtipos posibles: Clásico sin neovascularización oculta; Predominantemente clásico ( 50% del área de la lesión muestra signos de neovascularización clásica, aunque coexiste con formas ocultas); Minimamente Clásico (menos del 50% de la lesión corresponde a la forma clásica); y Neovascularización Oculta sin Componente Clásico. 4 La mayoría de los pacientes con DMAE se manejan en forma conservadora, y ocasionalmente con rehabilitación visual. En las formas húmedas, la destrucción de los vasos sanguíneos neoformados puede prevenir la formación de exudados o sangrados subretinales y la aparición subsecuente de cicatrices, retardando el deterioro de la agudeza visual. Hacia este objetivo se han orientado los tratamientos. La fotocoagulación láser es útil cuando la neovascularización se encuentra por fuera de la fóvea (la zona responsable de la visión central), dado que daña irreversiblemente la retina, dejando un área de escotoma o de pérdida de la visión. 2, 5 Esto hace que este tratamiento sea considerado sólo para una pequeña proporción de pacientes con forma húmeda de DMAE, ya que en general la fóvea se encuentra comprometida 6, 7. Otro tratamiento disponible es la terapia fotodinámica con verteporfina (TFD). 8 La misma consiste en la administración endovenosa de un compuesto inerte (la verteporfina) el cual es activado por la aplicación de una luz láser de bajo poder sobre las áreas neovascularizadas. Tras la activación del compuesto, se produce la liberación de radicales libres que desencadenan una serie de fenómenos vasculares que lleva a la oclusión de los vasos neoformados. Su uso está recomendado principalmente para las formas con componente clásico mayor al 50% de la lesión y diámetro total de la lesión inferior a micras. La asociación con la inyección intravítrea de triamcinolona permite obtener mejores resultados,2,8. No obstante, su efectividad es limitada. En los mejores casos, el tratamiento con TFD sólo retarda el deterioro visual y nunca consigue disminuirlo, por lo que frente a los resultados obtenidos con nuevas opciones terapéuticas, no se considera como tratamiento de primera elección y sólo se considera ante la imposibilidad de la aplicación del tratamiento intravítreo antiangiogénico 2-5. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 6 de 21

7 En la actualidad, el tratamiento de primera línea lo constituyen los fármacos inhibidores de la angiogénesis como el pegaptanib el ranibizumab y aflibercept.. Existe un tercer fármaco de este tipo, el bevacizumab, que no se encuentra aprobado para el uso intravítreo, pero cuya utilización off-label se encuentra muy extendida. Estos compuestos están dirigidos a inhibir la acción del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano (FCEV), el cual se encuentra aumentado a nivel de estas lesiones, y se cree que es responsable de estimular el crecimiento de los nuevos vasos sanguíneos. Los cuatro compuestos mencionados tienen la capacidad bioquímica de unirse al FCEV inhibiendo su acción estimulante sobre la neovascularización. El pegaptanib fue el primer antagonista de FCEV aprobado por la FDA para el tratamiento de DMAE en En el estudio VISION 6 (acrónimo en inglés de VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization trials ), pegaptanib en inyección intravítrea a dosis de 0,3 mg como tratamiento de lesiones subfoveales activas con componente neovascular mayor del 50% de la lesión, demostró un perfil de seguridad favorable y efectividad en la prevención de pérdida severa de visión en pacientes con DMAE. La principal ventaja frente a la TFD es que el pegaptanib puede usarse para todo tipo de lesiones, y la terapia fotodinámica únicamente en las lesiones ya comentadas. Sin embargo, los pacientes con DMAE tratados con pegaptanib continúan experimentando deterioro en su agudeza visual y el esquema de dosis de inyecciones cada seis semanas es más frecuente que el régimen trimestral de TFD, con una baja probabilidad de obtener mejoras significativas en la visión (6%) 3,4,7. El pegaptanib no se enuentra comercializado en la argentina. 8 El ranibizumab es una fracción de la molécula de bevacizumab, especialmente diseñado para uso oftálmico, que posee mayor afinidad que este para unirse al FCEV. Y representó un gran avance para los pacientes con DMAE. Mientras que los tratamientos previos, incluido pegaptanib, sólo podían demostrar una disminución de la tasa de deterioro visual, dos ECAs 2,9 demostraron que ranibizumab podía estabilizar o mejorar la agudeza visual en la mayoría de los pacientes con DMAE. A partir de entonces, fue aprobado para el tratamiento de DMAE por la FDA (del inglés: Food and Drug Administration) en 2006, por la EMA en 2007 y por la agencia regulatoria japonesa en El bevacizumab, en cambio, no fue desarrollado para el tratamiento de DMAE y por ende, no cuenta con la aprobación para este uso. Bevacizumab se encuentra aprobado para el tratamiento de cánceres específicos, como metástasis de cáncer de colon y de recto. Incluso antes de que ranibizumab obtuviera la aprobación, bevacizumab ya era usado para el tratamiento de DMAE sin autorización. El primer reporte del uso de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 7 de 21

8 bevacizumab intravítreo para DMAE fue publicado en Desde este reporte inicial, numerosas series de casos respaldando este uso fueron publicadas. El costo anual de las inyecciones intravítreas de ranibizumab es aproximadamente 38 veces mayor que el del bevacizumab. 7,10 El aflibercept 10 es otro inhibidor de la angiogénesis aprobado para el tratamiento de DMAE por la FDA en el año LA TECNOLOGÍA El ranibizumab es elaborado por medio de tecnología recombinante, y es el resultado del desarrollo de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el FCEV. Estos anticuerpos son posteriormente fraccionados, obteniéndose como producto final la porción Fab del anticuerpo. A diferencia del pegaptanib, el ranibuzumab se une a todas las formas de FCEV. 6 Suele administrarse en forma de inyecciones intravítreas mensuales. 6, 10 Al igual que el ranibizumab, el bevacizumab es el resultado del desarrollo de anticuerpos monoclonales contra el FCEV, pero a diferencia de aquél, el producto final corresponde a la molécula de anticuerpo completa (porciones Fab + Fc). 11 De esta manera, es capaz de unirse a todas las isoformas del FCEV, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Por tal motivo, este fármaco ha sido utilizado para el tratamiento de diversos tumores como pulmón, colon y riñón, dado que permite reducir el aporte sanguíneo de estos, disminuyendo el crecimiento tumoral 12. A pesar de que el bevacizumab y el ranibizumab presenten similitudes en cuanto al origen del compuesto, así como a su capacidad para unirse e inhibir todas las isoformas del FCEV, los resultados clínicos obtenidos con un compuesto no son extrapolables al otro. Como mencionáramos, el ranibizumab es una molécula mucho más pequeña que el bevacizumab, debido a que está conformada por una fracción de la molécula de anticuerpo 7, 10. Esto hace que ambos compuestos puedan tener capacidades diferentes para llegar al sitio de acción (a nivel de la coroides) atravesando las distintas capas del ojo cuando son administrados en forma intravítrea. 7 Esto podría ser un punto a favor tanto para el ranibizumab (dado que podría llegar mejor al sitio de acción) como para el bevacizumab (dado que podría permanecer más tiempo en el humor vítreo, y por lo tanto requerir inyecciones menos frecuentes). 10 Por otra parte, el ranibizumab ha sido desarrollado mediante un proceso de mutación selectiva, mostrando una afinidad por el FCEV mucho mayor que el que muestra el bevacizumab, y esto puede ser de relevancia en relación con la cantidad de fármaco que puede administrarse, dado que el ojo es capaz de recibir inyecciones de volúmenes Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 8 de 21

9 pequeños. 10 Es importante tener en cuenta que el uso intravítreo de bevacizumab requiere la preparación en farmacias con capacidad para realizar preparados. Partículas de gran tamaño en los preparados de algunas farmacias potencialmente pueden conducir a una obstrucción transitoria en la salida del humor acuoso y un aumento de la presión intraocular 4. El ranibizumab debe administrarse mediante inyecciones intravítreas de dosis de 0,5 mg. El tratamiento comienza con una fase de carga de una inyección por mes durante los primeros 3 meses, seguida por una fase de mantenimiento durante la cual se monitorea la agudeza visual de los pacientes. Si el paciente experimentara una pérdida mayor a cinco letras de agudeza visual en la escala ETDRS (del inglés, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) o el equivalente a una línea en la escala Snellen durante la fase de mantenimiento, se debería administrar una nueva dosis. El intervalo de las dosis nunca debería ser menor a un mes 5. El aflibercept es una molécula soluble es capaz de unirse a todas las isoformas del FCEV, inhibiendo parcialmente la angiogénesis. Tiene mayor afinidad a los receptores vítreos por lo que su efecto es más prolongado que el bevacizumab o ranibizumab. La dosis recomendada para el tratamiento de DMAE son inyecciones intravítreas de 2 mg cada 4 semanas durante los primeros tres meses seguidos de inyecciones de 2 mg cada dos meses OBJETIVO Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de ranibizumab, bevacizumab y aflibercept intravítreo en el tratamiento de la degeneración macular de la retina asociada a la edad. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 9 de 21

10 4. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: : (((bevacizumab [Supplementary Concept] OR bevacizumab[all] OR Avastin[tiab] OR Ranibizumab[Supplementary Concept] OR Lucentis[tiab] OR Ranibizumab[all]) AND (Macular Degeneration[Mesh] OR Maculopath*[tiab] OR Dystroph*[tiab] OR Macular Degenerat*[tiab])) AND intravit*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. Se realizó un esfuerzo adicional para rescatar aquellos estudios que se focalizan en los pacientes mayores de 65 años. 5. RESULTADOS Se incluyeron tres revisiones sistemáticas (una sobre efectividad y dos sobre seguridad que evaluaban Ranibizumab vs Bevacizumab), dos ensayos clínicos aleatorizados para el aflibercept, seis guías de práctica clínica, dos evaluaciones de tecnología sanitaria, veinte políticas de coberturas de los financiadores de servicios de salud relevados. Se describen los principales resultados: a- Ranibizumab y Bevacizumab Solomon y col 10 publicaron en el año 2014 una revisión sistemática para evaluar el tratamiento de drogas anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano (pegaptanib, ranibizumab y bevacizumab) vs placebo y comparar la efectividad cabeza a cabeza de los diferentes tratamientos con drogas anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (anti-fcev) humano entre sí. El objetivo primario de la revisión fue la mejoría en la agudeza visual (proporción de pacientes que ganaban 15 o más letras en la agudeza visual) y cambios morfológicos (reducción de la neovascularización coroidea). La revisión incluyo 12 ECAs (5496 pacientes) que incluían pacientes con una edad promedio de 50 años con neovascularización coroidea subfoveal secundaria a degeneración macular de la retina asociada a la edad. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 10 de 21

11 Se describen los resultados más importantes por droga vs placebo y luego entre drogas: Pegaptanib vs placebo: Un estudio comparó tres dosis de pegaptanib (0, mg) intravítreas vs placebo. Incluyeron 1208 adultos mayores de 50 años (904 en grupo pegaptanib vs 304 en grupo placebo) con un tiempo de seguimiento de un año. El RR de la mejoría de la agudeza visual (ganancia de 15 o más letras) fue de 2,83 (IC95% 1,13-6,52) al año. El RR de perdida de agudeza visual (perdida de 15 letras) fue de 1,24 (IC95%: 1,11-1,39). Con respecto a cambios morfológicos el tratamiento con pegaptanib mostró una reducción de la neovascularización coroidea cuando se comparaba con placebo al año (diferencias de medias 0,92 IC95% 0,42-1,42) y en una disminución de la lesión subfoveal (diferencias de medias: 0,86 IC95% 0,35-1,37) Ranibizumab vs placebo Tres ECAs que incluían 1323 sujetos comparaban dos dosis de ranibizumab intravítrea (0,3 0 5 mg) vs placebo con un tiempo de seguimiento de un año. El RR de ganancia de agudeza visual fue de 6,79 (IC95% 3,41-13,52). Los estudios mostraron una heterogenicidad estadísticamente significativa que podría ser atribuida, según los autores, a los diferentes esquemas terapéuticos de cada estudio (en un estudio se aplicaban inyecciones mensuales durante los primeros tres meses vs inyecciones mensuales en los otros dos estudios). A los dos años de seguimiento los estudios mostraban menos heterogeneidad y el RR de ganancia visual era de 5,77 (IC95%: 3,38-9,84). El RR de pérdida visual al año cuando se comparaba ranibizumab vs placebo fue de 1,53 (IC95%: 1,14-1,64). Con respecto a los cambios morfológicos se observó una reducción de las lesiones (Diferencia de medias de 2,34 mm; IC95%: 1,88-2,81) entre los participantes en tratamiento con ranibizumab vs controles. Bevacizumab vs placebo Dos ECAs que incluían 159 pacientes comparaban el uso de tres inyecciones intravítreas de bevacizumab vs placebo. El RR de mejoría de agudeza visual (más de 15 letras) al año fue de 7,80 (IC95%: 2,44 24,98) y el RR de pérdida de agudeza visual fue de 1,28 (IC95%: ,50). La media de cambios morfológicos medido por la disminución del tamaño de la neovascularización coroidea fue de 4,08 mm en el grupo Bevacizumab vs 0,27 mm en el grupo control a las 54 semanas de seguimiento. La disminución de la lesión subfoveal fue de 0,03 mm 2 en el grupo bevacizumab vs un incremento de 2,33 mm 2 en el grupo control. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 11 de 21

12 Pegaptanib vs otros anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano: No se encontraron ECAs que los comparen. Bevacizumab vs ranibizumab Seis ECAs de no inferioridad comparaban el uso de inyecciones intravítreas de bevacizumab vs ranibizumab en 2806 sujetos que recibieron 1,25 mg de bevacizumab o 0,5 mg de ranibizumab mensuales o tres dosis mensuales con aplicaciones posteriores según evaluaciones oftalmológicas. La ganancia de agudeza visual y la pérdida de agudeza no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos al año (RR: 0,90; IC95% 0,73-1,11 y RR 0,98 IC95%: 0,94-1,01 respectivamente). Dos estudios describieron no haber encontrado diferencias estadísticamente significativas en el tamaño de la neovascularización coroidea (diferencias de medias; 0,20; IC95%: -0,009-0,49) Los autores concluyen que los estudios encontrados presentaban una calidad metodológica adecuada y que el uso de cualquiera de los agentes anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano mejora la agudeza visual al año cuando se los compara contra placebo. En la comparación cabeza a cabeza del bevacizumab vs ranibizumab, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en mejoría de la agudeza visual. Moja y col 12 publicaron en el año 2014 una revisión sistemática sobre seguridad del uso de inyecciones intravítreas de bevacizumab vs inyecciones intravítreas de ranibizumab en pacientes con neovascularización coroidea subfoveal secundaria a degeneración macular de la retina asociada a la edad (n: 3338 sujetos). Los objetivos fueron evaluar mortalidad y todos los eventos adversos serios según la definición de las guías de práctica clínica en ensayos clínicos (del inglés: ICH GCP -The International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice) con un tiempo de seguimiento de un año. Los datos se extrajeron de seis ECAs publicados y tres no publicados. El RR de muerte cuando se comparaba bevacizumab vs ranibizumab fue de 1,10 (IC95%: 0,78-1,57) y el RR de eventos adversos serios fue de 1,08 (IC: 95%: 0,90-1,31). La tasa de eventos gastrointestinales (dolor abdominal, colitis ulcerosa, ulcera duodenal, vómitos, etc.) fue de 1,6% para ranibizumab y de 2,9% para bevacizumab. Thulliez y col 13 publicaron en el año 2014 una revisión sistemática para evaluar el riesgo cardiovascular y el riesgo de sangrado no ocular asociado al tratamiento intravitreo con ranibizumab y bevacizumab en pacientes con degeneración macular de la retina asociada a la edad, edema macular asociado a diabetes mellitus y oclusión de vena central de la retina. Se incluyeron 22 ECAs (12 para degeneración macular Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 12 de 21

13 sujetos-, siete para edema macular asociado a diabetes mellitus sujetos- y dos para oclusión de vena central de la retina -789 sujetos-). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo cardiovascular cuando se trataban a los pacientes con ranibizumab o bevacizumab comparados con el grupo control (OR: 1,18; IC95%: 0,81-1,71) ni en los eventos hemorrágicos no oculares (OR: 1,42; IC95%: 0,95-2,13). Tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas en mortalidad total (OR: 1,53; IC95%: 0,92-2,56), mortalidad cardiovascular (OR: 1,29; IC95%: 0,70-2,37), o infarto de miocardio (OR: 0,92 IC95%: 0,54-1,59). b- Aflibercept Para el aflibercept, droga no incluida en ninguna revisión sistemática, se encontró un ECA y su estudio de extensión: Heier y col 14 publicaron en el año 2012 un ECA y Schmidt-Erfurth y col 15 en el año 2014 un estudio de extensión en donde comparan el uso de aflibercept en diferentes dosis vs ranibizumab para el tratamiento de la degeneración macular de la retina asociada a la edad. Se aleatorizaron 2400 pacientes a uno de los siguientes cuatro regímenes de tratamiento en un solo ojo: ranibizumab intravítreo 0,5 mg cada cuatro semanas, aflibercept intravítreo 2 mg cada cuatro semanas, aflibercept intravítreo 0,5 mg cada 4 semanas, o aflibercept intravítreo 2mg cada 8 semanas después de recibir tres meses consecutivos de tratamiento previo. Se evaluó la agudeza visual (pérdida de más de 15 letras) con un tiempo de seguimiento de 52 semanas. En el estudio de extensión los pacientes continuaron recibiendo hasta la semana 96 la misma dosis a intervalos de 12 semanas con controles clínicos oftalmológicos mensuales. La proporción de pacientes que mantuvieron su capacidad visual osciló entre 94,4% a 96,1% a la semana 52 y de 91,5 a 92,4 % en la semana 96. La media de incremento de capacidad visual (medida en letras ganadas) fue de 8,3 a 9,3 a la semana 52 y de 6,6 a 7,9 en la semana 96 en los cuatro esquemas de tratamiento, no encontrándose diferencias significativas. Los eventos adversos oculares (hemorragia conjuntival, dolor de ojo, hemorragia retiniana, etc.) ocurrieron en un 10 % de los pacientes, no encontrándose diferencias significativas entre los diferentes esquemas. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 13 de 21

14 5.1 Guías de práctica clínica Se encontraron seis GPC de los siguientes países España 16, Inglaterra 17-19, Estados Unidos 20, Canadá 21,México Australia 21. No se encontraron recomendaciones en Argentina. Las guías de práctica clínica coinciden en que las drogas anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (ranibizumab o el aflibercept) son la primer línea de tratamiento de DMAE. La duración del tratamiento se basa en evaluar la evolución de la enfermedad con controles oftalmológicos periódicos. Algunas guías no recomiendan el uso de pegaptanib. Con respecto al bevacizumab la mayoría de las guías reconocen el uso offlabel a pesar de no haber información en cuanto a la dosis y frecuencia óptimas así como a la seguridad y eficacia a largo plazo. Refieren que el costo anual del tratamiento del bevacizumab es muy inferior al del ranibizumab, y que ello hace que pueda facilitar, por razones socioeconómicas, el tratamiento a un número mayor de pacientes. La Sociedad Española de Oftalmología y la Sociedad de Retina y Vítreo publicaron en enero de 2011 la guía de práctica clínica de tratamiento de la degeneración macular exudativa asociada a la edad Recomienda al ranibizumab (0,5 mg) en inyección intravítrea como el fármaco de primera elección en el tratamiento de DMAE. Con respecto al uso de bevacizumab, fármaco no aprobado para el tratamiento de la DMAE húmeda, especifica que teniendo en cuenta la experiencia acumulada con miles de pacientes en los últimos años, y los resultados de múltiples series, podría ser una buena opción de tratamiento. El Colegio de oftalmólogos de Inglaterra (del inglés: Royal College of Ophthalmologists) publicó en 2011 una actualización de la Guía de Práctica Clínica de DMAE 20. En la misma, recomienda el uso ranibizumab como primera opción de tratamiento. Respecto de bevacizumab, destaca que aún no hay información suficiente en cuanto a la dosis y frecuencia óptimas como a la seguridad y eficacia a largo plazo; no recomendando su uso. El organismo de evaluación de tecnologías del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Clinical Excellence) en su guía ranibizumab y pegaptanib 19 y en su guía de aflibercept 18 para el tratamiento de DMAE, recomiendan el uso de ranibizumab como terapia de primer línea y que la duración del tratamiento va depender de la evolución de la enfermedad según controles oftalmológicos para detectar nuevos cambios morfológicos. No recomiendan el uso de pegaptanib. Con respecto al aflibercept recomiendan una dosis de 2 mg durante los primeros tres meses, seguidos de una inyección intravitrea cada 2 meses durante un año. Se deben realizar Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 14 de 21

15 evaluaciones oftalmológicas para definir si se debe continuar con el tratamiento. 18 Concluyen que esta droga posee la ventaja de requerí menos dosis con los mismos resultados clínicos pero que la terapia de primera línea debe realizarse con ranibizumab. La Academia Americana de Oftalmología (del inglés: American Academy of Oftalmology) de Estados Unidos también actualizó su guía 23 en el 2014 recomendando tanto el uso de ranibizumab, bevacizumab o aflibercept como tratamientos de primera línea, dado que son bien tolerados sin eventos adversos. Recomiendan que para el uso de bevacizumab los pacientes deben firmar un consentimiento informado en donde se les explique los riesgos de su uso intravítreo así como que es una medicación que no posee aprobación para su uso en el tratamiento de DMAE. No hay recomendaciones sobre la frecuencia de aplicación de estas terapias ni la duración del tratamiento. Debe estar basada en evaluaciones clínicas oftalmológicas periódicas en busca de detectar edema retiniano. Los pacientes deben ser instruidos para detectar precozmente síntomas de endo-oftalmitis y desprendimiento de retina. La guía mexicana del año 2009 recomienda el uso de inyecciones intravítreas de ranibizumab (0,5 mg por mes durante tres meses, seguido de evaluaciones oftalmológicas para determinar el progreso de la enfermedad). No hacen mención sobre el uso de bevacizumab. 24 El consenso de expertos de la Fundación de angiogénesis de Australia publicó un documento en el año 2012 en donde hacen mención a la necesidad de realizar una guía de práctica clínica sobre el tratamiento de DMAE, debido la alta prevalencia de esta enfermedad en este país. 21 Así como definir el uso de los diferentes anti -Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular humano y un análisis de costos debido al elevado gasto en el uso de ranibizumab o aflibercept (aprobadas para la DMAE) vs bevacizumab (uso fuera de prospecto). 5.2 Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia publicó en diciembre del 2014 una evaluación a pedido del Ministerio de salud sobre efectividad y seguridad de ranibizumab concluyendo que el ranibizumab, bevacizumab o aflibercept tienen alta probabilidad de presentar cambios en la mejoría de la agudeza visual comparado con placebo y terapia fotodinámica. Al realizar la comparación cabeza a cabeza entre ranibizumab y bevacizumab para estos desenlaces encontró que no hay diferencias estadísticamente significativas. Este país posee solamente registrado el ranibizumab. 25 La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía realizó una evaluación de tecnología sanitaria sobre eficacia y seguridad de los fármacos Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 15 de 21

16 ranibizumab y bevacizumab en la degeneración macular asociada a la edad en el año En la evaluación de los estudios encontrados concluyen que tanto el tratamientos con bevacizumab vs ranibizumab mejoran de forma similar la agudeza visual (ganancia de >15 letras de visión) y la reducción de pérdida visual (pérdida de <15 letras de visión) a un año de seguimiento con un nivel de seguridad aceptable. Hacen referencia a la controversia existente sobre la utilización del bevacizumab (no aprobada para esta indicación por las agencias regulatorias) y las implicaciones económicas que lleva asociadas la utilización de tratamiento con ranibizumab. 5.3 Políticas de cobertura Se encontraron 20 políticas de cobertura. La mayoría de los financiadores de salud cubren el ranibizumab y el aflibercept para el tratamiento de DMAE. Con respecto al bevacizumab especialmente en Estados Unidos dan su cobertura teniendo políticas de cobertura específicas. El plan médico Obligatorio de la Argentina cubre sólo el ranibizumab para el tratamiento de la DMAE, no posee reintegro por el Sistema Único de Reintegro (SUR). 27 El fondo Nacional de recursos de Uruguay no tiene incluido en su listado de medicamentos a cubrir ninguna de las drogas anti Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular para el tratamiento de DMAE. Comisión Nacional de Incorporación de Tecnología (CONITEC) y la agencia nacional de vigilancia sanitaria (ANVISA) Brasil cubren el ranibizumab y no cubriendo el aflibercept ni bevacizumab, pero aceptan el uso off label de este último. 28 El Scottish Medicines Consortium 17,29 cubre el tratamiento con ranibizumab o aflibercept para quienes tengan diagnóstico de DMAE sin mayores especificaciones o requisitos. La agencia de tecnología y drogas de Canadá ( del inglés:canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) 30 tampoco exige mayores requisitos pero solo cubre hasta 15 viales por año. En el caso del NICE 5, solo autoriza el tratamiento si el paciente posee diagnóstico de DMAE y agudeza visual entre 6/12 y 6/96 y no hay daño permanente de la fóvea y hay evidencia de progresión reciente de la enfermedad 5. Medicare y Medicaid 31 no poseen cobertura nacional de bevacizumab, ranibizumab y aflibercept para DMAE. Pero algunos financiadores de salud de USA poseen políticas locales específicas: Anthem 32,Blue Cross of Alabama 33 y Blue Shield of Misisipi 34, Blue Cross and Blue Shield Association of North Carolina 35, Capital Blue 36 Cigna 37, Health Advantage 38 39,Regence 40, Ucare 41 y UnitedHealthcare 42 cubren el uso de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 16 de 21

17 bevacizumab, ranibizumab y aflibercept para DMAE sin requerir de ninguna autorización previa y aceptando el uso fuera de prospecto del bevacizumab. Humana 43 solamente cubre el uso de ranibizumab.. Blue Cross considera el uso de pegaptanib es investigacional.first Caroline Care insurance 44,Harvard Pilgrim Health Care 45, Health plan of Nevada 46, cubren el uso bevacizumab para el tratamiento de DMAE con una política de cobertura específica para esta droga. Blue Cross and Blue Shield of Alabama no menciona el uso de bevacizumab para el DMAE en su política de cobertura de esta droga para el cáncer. 33 Haute Autorité de Santé 47,48 de Francia cubre el uso de ranibizumab y aflibercept para DMAE. 5.4 Costos La agencia de tecnología y drogas de Canadá en su evaluación de los tratamientos de la DMAE concluyen que bevacizumab y ranibizumab poseen la misma efectividad clínica con respecto a la agudeza visual. Los estudios de costo efectividad demuestran que el bevacizumab es más costo efectivo. El bevacizumab no tiene una indicación del ministerio Salud de Canadá para el tratamiento de la DMAE. 49 El organismo de evaluación de tecnologías del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Clinical Excellence) en su guía aflibercept para el tratamiento de DMAE describen un análisis de costo efectividad del tratamiento de aflibercept y ranibizumab. 18 Concluyen que el aflibercept posee una aceptable razón de costo-efectividad ( 20,000 por QUALY ganado). Por lo cual recomiendan una alternativa para el tratamiento de DMAE. A continuación se menciona el costo aproximado de los distintos fármacos en Argentina: -Ranibizumab: AR$22.390,46 por ampolla (pesos argentinos feb/2015) equivalentes a aproximadamente U$S 2586 (dólares estadounidenses feb/2015). El costo del tratamiento inicial de una ampolla por mes durante tres meses es de AR$67171,68 equivalentes a aproximadamente U$S Aflibercept: AR$11.778,45 por ampolla (pesos argentinos feb/2015) equivalentes a aproximadamente U$S1360 (dólares estadounidenses feb/2015). El costo del tratamiento inicial de una ampolla por mes durante tres meses es de: AR$ equivalentes a aproximadamente U$S Bevacizumab: AR$9.768,42 por ampolla de 100mg/4ml (pesos argentinos feb/2015) equivalentes a aproximadamente U$S1.127 (dólares estadounidenses feb/2015). El Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 17 de 21

18 costo del tratamiento inicial de una ampolla fraccionada (dosis 1,25 mg) por mes durante tres meses es de: AR$720 equivalentes a aproximadamente U$S CONCLUSIONES Existe evidencia de alta calidad que muestra que los fármacos inhibidores de la angiogénesis (ranibizumab, bevacizumab y afilbercept) mejoran la agudeza visual así como los cambios morfológicos en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad. En al caso del bevacizumab, a pesar de ser un uso off-label no aprobado por las agencias regulatorias, es sustentado por la evidencia y ampliamente utilizado dado su similar efecto y menor costo. También se encuentra avalado por diversas sociedades científicas y financiadores de salud. Evaluación de Tecnologías Sanitarias Pág. 18 de 21

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