Lupe Gómez Olga Julià. grup de recerca en anàlisi estadística de la supervivència. Klaus Langohr. grass

Transcripción

1 Lupe Gómez Olga Julià grup de recerca en anàlisi estadística de la supervivència Klaus Langohr ^ grass

2 Cuestiones de supervivencia: de la curva Kaplan-Meier al modelo de Cox

3 Quienes somos y el GRASS GRASS: Grup de Recerca en Anàlisis estadístic de la Supervivència grass grup de recerca en anàlisi estadística de la supervivència ^ Grupo de bioestadísticos formado en 1995 por investigadores de la UPC, la UB, la UAB, ULleida y la UVic. Interés: Estudio y aplicación de la estadística, principalmente en el ámbito de la salud. Colaboraciones: Fund. Lluita contra la SIDA, Instituto Guttmann, HIVCAT, Hospital Bellvitge, AZTI-Tecnalia, CNIO, ICO,...

4 OBJETIVOS DEL CURSO Qué es un estudio de supervivencia? Qué son los datos censurados? Por qué aparecen? Qué explica una curva de supervivencia? Qué es la función de riesgo? Porqué es útil? Qué es el estimador de Kaplan-Meier? Cómo comparamos dos tratamientos? Prueba log-rank Son los riesgos proporcionales? Modelo de regresión de Cox

5 Estudio cáncer de mama Fuente: 2982 diagnósticos de primer tumor mamario detectado entre 1978 y 1993 en Rotterdam (Holanda) (Sauerbrei et al.,2007) Respuesta: Meses desde la primera intervención quirúrgica por el tumor hasta (el primer evento que acontezca): recurrencia locorregional o distante o tumor contralateral o secundario o muerte por cáncer de mama Eventos 1518 (50,9 %) Seguimiento (Follow-up) Tiempo Mediana: 5,7 años; Mín: 0,1 años; Máx: 19,3 años.

6 Características de las mujeres Variables continuas Mediana Mín Q1 Q3 Máx Edad Núm. nodos linfáticos Variables categóricas Menopausia Pre (44 %) Post (56 %) Grado del tumor Grados 1 o 2 (27 %) Grado 3 (73 %) Tamaño del tumor 20mm (47 %) entre 21 y 50mm (43 %) > 50mm (10 %) Tratamiento con Tamoxifen SI (11 %) NO (89 %) Quimioterapia SI (19 %) NO (81 %) OBJETIVO Diferencias en la supervivencia segun factor Variables pronósticas de la supervivencia

7 Qué medimos? T : Tiempo desde... hasta... Tiempo desde una intervención hasta la muerte Tiempo desde el alta hasta la rehospitalización Tiempo desde la cirugía hasta la recaída Tiempo desde la aleatorización hasta la remisión de un cáncer Meses desde el inicio de la adicción hasta la infección con VIH en pacientes usuarios de drogas Cuáles son las dificultades? 1 Los tiempos no se observan completamente = Censura 2 El histograma de los datos no es simétrico = El modelo normal no es apropiado

8 El fenómeno de la Censura Información incompleta sobre la supervivencia de algunos individuos. La mas común: censura por la derecha: Tipos de observaciones Muertes: Pacientes 2,3,5,7,8 Finalización del estudio antes de que hayan ocurrido todos los sucesos: Pacientes 1,6 Individuos no observados o perdidos durante el períodod de estudio (lost to follow-up): Paciente 4

9 Cómo actuar con tiempos censurados? El tiempo hasta el evento de interés se mide de forma secuencial Distribución asimétrica y presencia de censura. No debemos Calcular medias y desviaciones estándar Dibujar histogramas o nubes de puntos Basar la inferencia en la prueba de la t-student, en análisis de la varianza o en pruebas de rangos Debemos Tener en cuenta la censura y calcular su porcentaje Usar medianas y percentiles Emplear técnicas que tengan en cuenta la censura y proporcionen estimadores insesgados de la supervivencia

10 Curva de supervivencia y función de riesgo

11 Función de supervivencia (teórica) T tiempo hasta evento de interés Función de supervivencia S(t): la probabilidad de que el evento de interés suceda después de t S(t) = Prob(T > t) S(t) Años Primer cuartil: 3.5, Mediana: 8.4, Tercer cuartil: 16.8 (en años)

12 Estimando la función de supervivencia Estimador de Kaplan y Meier Y i : d i : n i : d i /n i : 1/ /5 1/4 0 1/2 1 d i : número de muertes en Y i n i : número de individuos a riesgo justo antes de Y i d i n i : riesgo en Y i Estimamos la función de supervivencia por Ŝ(t) = ( 1 d ) i n i i:y i t

13 Estimador de Kaplan y Meier Gráfico escalonado Ŝ 1 (0) = 1 Ŝ 1 (13) = (1 1 8 ) = 0,778 Ŝ 1 (16) = Ŝ1(13)(1 1 5 ) = 0,622 Ŝ 1 (20) = Ŝ 1 (16)(1 1 4 ) = 0,467 Ŝ 1 (28) = Ŝ 1 (20)(1 1 2 ) = 0,233 Ŝ 1 (34) = Ŝ 1 (28)(1 1) = 0 S^(x) Función de supervivencia Meses

14 El análisis de supervivencia estudia el tiempo entre dos eventos cualesquiera. La función de supervivencia indica la probabilidad de que un paciente supere cierto tiempo de vida. La función de riesgo (hazard function) representa la probabilidad, por unidad de tiempo, de presentar el evento en el lapso subsiguiente, condicionado a que éste no se había presentado antes. El método estadístico más usual para calcular las funciones de supervivencia y de riesgo es el del producto (Kaplan-Meier y el de tablas de vida (actuarial). La prueba de hipótesis sobre si varias curvas provienen de la misma población puede realizarse con los métodos de log-rank y de Gehan. El modelo de riesgos proporcionales de Cox es el equivalente a la regresión lineal múltiple en el análisis de supervivencia. Curva de Kaplan y Meier Àxel Oliveres Pictóricamente se distinguen los pacientes que 51 GH CONTINUADA. JULIO-AGOSTO VOL. 3 N. o han tenido el evento de interés (muerte) han caído y han hecho bajar la curva, los que siguen vivos agarrándose fuerte a la vida y sin que la curva baje los censurados y perdidos en el seguimiento (lost-to follow-up) salen corriendo

15 Función de riesgo (teórica) Función de riesgo: Es una cantidad instantánea que representa el riesgo de que se produzca el evento de interés. Formalmente, λ(t) = ĺım t 0 = ĺım t 0 1 Prob[t T < t + t T t] t S(t) S(t + t) t S(t) Numerador dentro del ĺımite: probabilidad de que el evento de interés suceda entre T = t y T = t + t dado que no ha sucedido antes de t Dividiendo esta probabilidad por t lo transformamos en una razón Tomando el ĺımite cuando t se hace muy pequeño, estamos calculando una razón instantánea a la que el evento ocurre en cada tiempo

16 Formas de la función de riesgo Posibles formas de funciones de riesgo Riesgo en forma de bañera λ(x) 1.0 Riesgo creciente Riesgo constante 0.5 Riesgo decreciente Años

17 Estimando la función de riesgo Gráficamente Años λ^(x) Grados 1 o 2 Grado 3

18 Comparando las curvas de supervivencia

19 Comparación de dos grupos Función de supervivencia según grado S^(x) 0.5 Grados 1 o Grado Años Mediana Grado 3=6.3 años Mediana Grados 1,2=13.6 años

20 Comparación de dos grupos Formando tablas 2x2 Propósito: Valorar si la diferencia entre las supervivencias de los dos grupos es notable y poder afirmar que son diferentes. Establecer la eficacia de un nuevo tratamiento con respecto al tratamiento control en un ensayo cĺınico. Valorar si hay asociación entre la presencia de un factor y la supervivencia. 1 Ordenar los D tiempos hasta el evento (muerte, por ejemplo): t 1,, t D y formar intervalos (t i 1, t i ]. 2 En el tiempo t i hay n i individuos a riesgo (n i1 del Grupo 1, n i2 del Grupo 2) y d i muertes (d i1 y d i2 ) 3 Crear una tabla 2x2 para cada tiempo t i Grupo 1 Grupo 2 Total muertes en t i d i1 d i2 d i individuos vivos en t i n i1 d i1 n i2 d i2 n i d i individuos a riesgo n i1 n i2 n i

21 Comparación de dos grupos Prueba Logrank 4 Para cada tabla se calcula el número de muertes estimado como si el tratamiento no tuviese efecto en la supervivencia (hipótesis nula) Grupo 1 Grupo 2 Total muertes en t i d i1 d i2 d i muertes esperadas si no hay efecto n i1 d i /n i n i2 d i /n i d i 5 La prueba Logrank resume la asociación entre el efecto del tratamiento y la supervivencia mediante la comparación del número de eventos observados con los esperados si no hubiera efecto tratamiento. LR = ( (Obs i Esp i )) 2 Var. Num. ( D ) 2 i=1 (d i1 n i1d i n i ) ( )) χ 2 d i1 n i1d i n i = ( D Var i=1

22 Supervivencia cáncer de mama Prueba Logrank Pruebas sobre la diferencia entre las supervivencias según tratamiento con tamoxifen, o con quimioterapia, estén o no menopáusicas y según el grado y el tamaño del tumor. Variable χ 2 gl Valor p Terapia hormonal Quimioterapia Menopausia Grado <0.001 Tamaño <0.001 Diferencias estadísticas según hayan o no recibido tamoxifen, quimioterapia, según el grado y el tamaño del tumor. No encontramos diferencias según estén o no menopáusicas

23 Supervivencia según tamaño de tumor Gráficamente 1.0 Prueba logrank: p < 0, Tamaño < 20 mm S^(x) 0.4 Tamaño > 50 mm 20< Tamaño <50 mm Tamaño < 20 mm < Tamaño <50 mm Tamaño > 50 mm Años El número de mujeres a riesgo se indica para cada tamaño del tumor cada 4 años

24 Modelo de regresión de riesgos proporcionales

25 Modelo de Cox: paso a paso Z = 0 Grupo de referencia Mujeres con tumor en Grados 1 o 2. En ensayos cĺınicos: Grupo control o standard of care λ(t Z = 0) función de riesgo para grupo Z = 0 Z = 1 Grupo alternativo Mujeres con tumor en Grado 3. En ensayos cĺınicos: Grupo con tratamiento alternativo λ(t Z = 1) función de riesgo para grupo Z = 1 Modelo de Cox con una sola variable Z λ(t Z = 1) = e β λ(t Z = 0) RR = e β Riesgo Relativo o Razón de Riesgos (Hazard Ratio) de un individuo del Grupo alternativo respecto un individuo del Grupo de referencia. Se supone constante a lo largo del tiempo

26 Supervivencia cáncer de mama Según grado de tumor Funciones de Supervivencia Logaritmo funciones de riesgo (hasta 12 años) Grado 3 S^(x) Grados 1 o 2 log(λ^(x)) Grado Grados 1 o Años Años Mediana Grado 3=6.3 años Mediana Grados 1,2=13.6 años RR = λ(t Grado 3) λ(t Grados 1, 2) = eβ = 1,4 log(rr) = β = 0, 366

27 Modelo de Cox para dos variables Z y X Z = 0 Tumor en Grado 1, 2 y Z = 1 Tumor en Grado 3 X = 0 Pre Menopausia y X = 1 Post Menopausia Modelo de Cox para dos variables Z y X λ(t Z, X ) = λ 0 (t)e β 1Z+β 2 X λ 0 (t) = λ(t Z = 0, X = 0) Supervivencia según grado de tumor ajustada por menopausia λ(t Z = 1, X = 0)/λ 0 (t) = e β 1 λ(t Z = 0, X = 1)/λ 0 (t) = e β 2 λ(t Z = 1, X = 1)/λ 0 (t) = e β 1+β 2

28 Modelo de Cox Variables pronósticas El modelo de Cox es un modelo de regresión lineal entre el logaritmo de la razón de riesgos y las variables explicativas Z que permite comparar dos grupos teniendo en cuenta el efecto de las otras variables. ( ) λ(t Z) log = β 1 Z β p Z p, o de forma equivalente λ 0 (t) λ(t Z) = exp{β Z}λ 0 (t) = exp{β 1 Z β p Z p }λ 0 (t) HR= Hazard Ratio o RR=Razón de Riesgo RR = λ(t Z) λ(t Z = 0) = exp(β Z) Para cada variable que se incluya en el modelo se debe validar que la relación entre los riesgos es proporcional

29 Modelo de Cox para cáncer de mama con todas las variables Grupo de referencia Z = 0: Edad: 0 años; Meno: Pre Menopausia; Grado: Tumor en Grados 1 o 2; Nodos: 0 Nodos; Quimio: Sin quimio; Tamaño 20mm. Variable β s.e.(β) RR = e β IC(RR; 95 %) p Edad 0,014 0,003 0, <0.001 Meno 0,18 0,088 1, Grado 0,366 0,064 1, <0.001 Nodos 0,077 0,005 1, <0.001 Quimio 0,116 0,071 0, Tamaño <0.001 T2 0,369 0,058 1, <0.001 T3 0,642 0,088 1, <0.001

30 Supervivencia según grado ajustada por tamaño Grado 2, <=20mm Grado 2, 20 50mm Grado 2, >50mm Grado 3, <=20mm Grado 3, 20 50mm Grado 3, >50mm S^(x) Años El comportamiento de las supervivencias de los 6 grupos es significativamente diferente

31 Variables pronósticas para cáncer de mama. Interpretando El riesgo de recurrencia, tumor o muerte 1 disminuye con la edad. Una mujer 10 años más mayor tiene un riesgo reducido en un 87 % (e 0, = 0,87) 2 de las mujeres postmenopáusicas es un 19 % más elevado que el de las mujeres premenopáusicas 3 de las mujeres con tumor en grado 3 es un 44 % más elevado que el de las mujeres con tumor en grados 1 o 2 4 de las mujeres con el tumor entre 21 y 50mm es un 44 % más elevado que el de las mujeres con tumor de tamaño 20 mm 5 de las mujeres con tumor mayor que 50mm es un 90 % más elevado que el de las mujeres con tumor de tamaño 20 mm, si la comparación se hace manteniendo inalteradas el resto de las covariables, y después de haber validado que la razón entre los riesgos es constante.

32 The Rotterdam Breast Cancer Data. Much more to say... Los datos de cáncer de mama del estudio de Rotterdam se han usado en esta presentación con fines exclusivamente didácticos. Más información sobre la base de datos en Foekens et al (2000), Cancer Research 60, Sauerbrei et al. (2007). Biometrical Journal 49, analiza los datos com profundidad teniendo en cuenta entre otras cosas: estrategia de seleción de variables más influyentes determinación de la mejor forma funcional para las variables continuas (aplicado al número de nodos positivos) necesidad de un modelo que incorpore variables que dependen del tiempo (aplicado al tratamiento hormonal y a la quimioterapia) La presentación solo ha pretendido dar una visión intuitiva del complejo mundo del análisis de la supervivencia.

33 Recapitulando Tiempos +censura Análisis de la supervivencia Curvas de Supervivencia Kaplan-Meier Comparación tratamientos Logrank Variables pronóstico Modelo de Cox

34 En el tintero... Otras censuras: Censura doble, en intervalo, etc. Truncamiento en los datos Otras pruebas de comparación Modelo de Cox estratificado Modelo de Cox con covariantes cambiantes en el tiempo Validación del modelo de Cox. Comprobación de la proporcionalidad de los riesgos Otros modelos de regresión Riesgos competitivos

35 Referencias G.Gómez (2002). Técnicas Estadísticas en Análisis de Supervivencia. ICB digital 5. G.Gómez y E. Cobo (2004). Hablemos de... Análisis de Supervivencia. Gastroentereología y Hepatología continuada 3 (4), Klein, J.P. y Moeschberger, M.L. (2003). Survival Analysis. Techniques for Censored and Truncated Data. Springer. Selvin, S. (2008). Survival Analysis for Epidemiological and Medical Research. Cambridge University Press. Sauerbrei, W., Royston, P. and Look, M. (2007). A new proposal for multivariable modelling of time-varying effects in survival data based on fractional polynomial time-transfor-mation, Biometrical Journal 49,