Ginecología. Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia

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1 Práctica Clínica P R O G R E S O S D E y Obstetricia Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia Ginecología Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia Prog Obstet Ginecol 2018;61(4): Detección y manejo del brote lúpico en el embarazo Detection and management of lupus flares during pregnancy Melanie Cristine Alonzo Martínez, Eduardo Cazorla Amorós, Ana María Serrano, Carmen Laura Martínez y Katarzyna Anniuk Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario de Torrevieja. Alicante Palabras clave: Lupus eritematoso. Embarazo. Trombocitopenia. Complemento. Prednisona. Resumen El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune que afecta a mujeres en edad fértil y su evolución se ve influida por los cambios hormonales a lo largo de la vida. Las gestantes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo muy alto de complicaciones obstétricas que pueden repercutir gravemente en la vida de la madre y el feto, por lo que es necesario saber reconocer sus manifestaciones y detectar sus brotes a tiempo. Presentamos un caso clínico de un brote lúpico intra con hemorragia profusa resistente a uterotónicos tras instrumental, deterioro analítico importante con plaquetopenia y anemia grave, disminución del complemento y alteración de la coagulación. El cuadro remite tras perfusión de corticoides intravenosos y transfusión múltiple de hemoderivados. El consejo pregestacional es fundamental y se precisa de 6 meses de buen control de la enfermedad previo a la concepción para disminuir el riesgo de brotes durante el embarazo. Key words: Systemic lupus erythematosus. Pregnancies. Thrombocytopenia. Complement. Prednisone. Abstract Systemic Lupus Erythematosus is an autoimmune disease that affects women of childbearing age and its development is affected by hormonal changes throughout life. Pregnant women with systemic lupus erythematosus have a very high risk of obstetric complications that can seriously affect the mother s and fetus s life, so it is necessary to recognize its manifestations and detect their disease outbreak early. We report a case of a lupus flare intrapartum with heavy bleeding resistant to uterotonics after instrumental delivery, important analytical deterioration with thrombocytopenia, severe anemia, decreased complement and coagulation disorder. The episode yields after infusion of intravenous corticosteroids and multiple blood transfusions. The preconception counseling is essential and the patient should have 6 months of good control of the disease prior the time of conception to reduce the risk of outbreaks during pregnancy. Recibido: 27/03/2018 Aceptado: 22/05/2018 Alonzo MC, Cazorla E, Serrano AM, Anniuk K, Martínez CL. Detección y manejo del brote lúpico en el embarazo. Prog Obstet Ginecol 2018;61(4): Correspondencia: Melanie Cristine Alonzo Martínez. Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario de Torrevieja. Ctra. Torrevieja a San Miguel de Salinas. CV-95-Partida La Ceñuela Torrevieja, Alicante melaniealonzo@gmail.com

2 366 M. C. Alonzo Martínez et al. INTRODUCCIÓN El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que afecta a mujeres en edad fértil y su evolución se ve influida por los cambios hormonales a lo largo de la vida de la mujer (1). El embarazo representa una época de alta susceptibilidad para las pacientes con lupus. Generalmente, esto se debe al aumento de los niveles de estrógenos y el consecuente incremento de la reactividad inmunológica que ocurre a lo largo del embarazo (2). A continuación se presenta un caso de un brote lúpico intra con hemorragia profusa resistente a uterotónicos y deterioro analítico importante que mejora con la administración de corticoides. CASO CLÍNICO Primigesta de 37 años que acude por rotura prematura de membranas en la semana 39+5 de gestación. Antecedentes de LES bien controlado de 4 años de evolución, síndrome Sjögren secundario, síndrome de Raynaud, ANA positivo, anticuerpos Anti-Ro positivo, Anti-La positivo, factor reumatoide positivo, anticuerpos antifosfolipídicos negativos y gammapatía monoclonal de significado incierto de cadenas ligeras lambda diagnosticada 6 meses antes de la gestación, la cual se encuentra estable y no precisa tratamiento. La paciente ha estado en seguimiento estrecho preconcepcional y durante la gestación bimensualmente por reumatología y la unidad de alto riesgo obstétrico. Antes y durante el embarazo, la paciente ha seguido un tratamiento con prednisona oral (2,5 mg/día), hidroxicloroquina oral (200 mg/12h), aspirina 100 mg/día y bemiparina sódica 2500 UI/día. La gestación evoluciona sin incidencias con excepción de un brote cutáneo leve en la semana 30, con VSG y complemento normal, que mejora con aumento de prednisona oral a 5 mg/día. En la evolución de los parámetros de laboratorio durante la gestación, se observa una disminución progresiva del recuento plaquetario y el valor de VSG se mantiene elevado. Además se aprecia una disminución del complemento dos semanas previas al y en el pos inmediato de forma significativa (Tabla I), (Fig. 1).Los anticuerpos antifosfolipídicos fueron negativos. Después de su ingreso, el transcurre con normalidad. Tras un periodo de dilatación de 8 horas, se observa registro cardiotocográfico no tranquilizador y se realiza un instrumental mediante espátulas de Thierry. Nace recién nacido mujer g, índice de Apgar 9/10/10, ph arterial 7,40. En el pos inmediato, la paciente presenta una hemorragia intensa resistente a uterotónicos, trombocitopenia (76x10³ µl y 43x10³ µl tras 7 horas), anemia severa (hemoglobina 6.2 g/dl), alteración de los parámetros de coagulación, disminución del C3 y C4 (respecto a la última determinación dos semanas pre), proteinuria e hiponatremia (Tabla I), (Fig. 1). Ante la sospecha de una coagulopatía asociada a brote lúpico intra con importante deterioro analítico se decide traslado a UCI para tratamiento. Se transfunden 6 concentrados de hematíes, 2 de plaquetas, 1 de fibrinógeno y se inicia infusión intravenosa de corticoides y oxitocina durante 3 días. Finalmente se consigue estabilizar el cuadro y la paciente se traslada a la planta de maternidad. El neonato presenta únicamente máculas eritematosas en las primeras 36 horas que se resuelven espontáneamente (madre Anti- Ro/La positivo). A los 8 meses la paciente se encuentra asintomática y no ha sufrido brotes lúpicos posteriores. DISCUSIÓN El LES es una enfermedad autoinmune que puede causar graves complicaciones obstétricas. En los embarazos de madres con LES se ha observado un aumento de morbi-mortalidad fetal significativa con respecto a gestantes sanas, debido al aumento de pretérmino, retraso del crecimiento intrauterino, aborto, muerte fetal intrauterina y neonatal (1,3). Además, las gestantes con lupus tienen un riesgo aumentado por 20 de mortalidad, así como aumento significativo de complicaciones obstétricas que no disminuyen en gestaciones posteriores, incluyendo mayor incidencia de cesáreas, preeclampsia, trombosis y hemorragia pos que pueden poner en peligro tanto al feto como a la madre (1,4). Durante el embarazo, se ha observado un aumento de exacerbaciones de la enfermedad hasta en un 60 % de los casos, sobre todo en pacientes con enfermedad activa en el momento de la concepción (5). Por esta razón, se recomienda que hayan transcurrido por lo menos 6 meses libres de actividad lúpica (1,2,6). En un estudio del 2014 se observó una incidencia de brotes de la enfermedad de forma similar en los tres trimestres del embarazo, pudiendo ser más graves durante la gestación con afectación cutánea, articular, daño renal y hematológico (2,6). Su detección puede ser muy difícil debido a su capacidad para simular síntomas atribuibles a un embarazo normal y otros similares a patologías propias del embarazo. Una de las entidades a tener en cuenta en su diagnóstico diferencial es la preeclampsia-eclampsia, ya que igual que en la exacerbación lúpica podemos observar la presencia de alteraciones analíticas como anemia, trombocitopenia, proteinuria, edemas, hipertensión arterial, fallo renal y convulsiones (7). Se considera más característico de una preeclampsia el hallazgo de hiperuricemia, hipocalciuria, aumento de enzimas hepáticas y aparición de hipertensión arterial tras la semana 20 (1). Analíticamente, en el brote lúpico se observa una disminución del complemento C3, C4 o CH50 mayor del 25% (aunque permanezcan dentro de los valores normales), incremento

3 DETECCIÓN Y MANEJO DEL BROTE LÚPICO EN EL EMBARAZO 367 Figura 1. Evolución de recuento plaquetario y complemento a lo largo del embarazo, y puerperio. Parámetros analíticos Hemoglobina (11,7-16,1 g/dl) Plaquetas ( x10³ µl) Linfocitos (1,0-6,5 x10³ µl) VSG ( 0-20 mm/h) Complemento C3 ( mg/dl) Complemento C4 (10-40 mg/dl) Anticuerpos Anti- ADN doble cadena (0-10 UI/ml) Otros anticuerpos Proteinuria mg/dl Albumina plasmática (3,5-5,3g/dl) Tabla I. Evolución de los parámetros analíticos durante la gestación y pos inmediato s 30+2 s 34 s 37 s Ingreso 39+3 s Pre 39+4 s (9:35h) Pos inmediato 39+4 s (22:17h) 1º tras (1:20h) 2º tras (5:48h) 10,8 11,3 12,4 12,7 13,2 12,8 6,2 5,9 6,8 8, ,01 0,88 0,9 0,93 1,0 0,84 0,69 0, C3: CH 50: 70 3º tras 112,7 99, , , Negativo Negativo Negativo Negativo ANTI-Ro y ANTI-La Negativo ANA + 1/1280 Indicios ANTI-Sm Negativo 3,3 3,5 3,2 2,5 Coagulación Normal Normal Normal Normal Normal Normal -TP 15,6 -Indice de Quick 56,1 -INR 1,40 -TTPA 55,4 -INR 1,20 -TTPA 46,7 -RESTO NORMAL

4 368 M. C. Alonzo Martínez et al. de anticuerpos Anti-ADN de doble cadena, trombocitopenia menor de 95 x 10³ µl, anticuerpos antiplaquetarios, anemia hemolítica autoinmune, cilindros eritrocitarios en orina, hematuria y proteinuria mayor de 300 mg/día, entre otros (2,7). Clínicamente, veremos síntomas constitucionales que se confunden fácilmente con los síntomas normales del embarazo, tales como astenia, artralgias, mialgias, edema en miembros, disnea leve en reposo, eritema palmar y malar (1,2,7). Sin embargo, es más sugestivo de brote lúpico el rash activo típico (eritematoso, sobreelevado, bien delimitado en alas de mariposa), artritis inflamatoria, linfadenopatías, fiebre, pleuritis y pericarditis. Existen varios factores que propician nuevos brotes lúpicos durante el embarazo, pero uno de los más importantes es la presencia de exacerbaciones de la enfermedad o alteraciones analíticas en los 6 meses previos a la concepción, sobre todo si existe enfermedad renal grave o nefritis activa (1,3). Otros factores asociados a peores resultados obstétricos son la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos, parámetros serológicos de brote lúpico, proteinuria, abandono del tratamiento con hidroxicloroquina, hiperuricemia a mitad del embarazo, pérdida fetal previa, hipertensión arterial, historia de preeclampsia severa, síndrome de HELLP y en primigestas (1,5). Se debe desaconsejar el embarazo en caso de hipertensión pulmonar grave, enfermedad pulmonar restrictiva grave, insuficiencia cardiaca, fracaso renal crónico, ictus o brote grave en los 6 meses previos (1,5). En nuestro caso, la paciente presenta una analítica preconcepcional con valores de complemento C3 bajos pero estables, ausencia de anticuerpos Anti-ADN nativo, VSG levemente aumentada y recuento plaquetario normal. Sin embargo, cuatro meses previos a la concepción se observa un brote cutáneo con lesiones equimóticas en miembros inferiores y artralgias en tobillos y rodillas que se trata con aumento de prednisona 2,5 mg a 5-7,5 mg a días alternos. Como mencionamos anteriormente, la existencia de brotes de la enfermedad en los 6 meses previos a la concepción, al igual que una analítica preconcepcional con aumento de actividad lúpica es un factor de riesgo importante para los brotes durante el embarazo y peores resultados obstétricos. Lo normal durante el embarazo es el aumento del complemento (2,7). Sin embargo, en nuestro caso se observa una disminución progresiva del complemento desde la semana 30 de embarazo hasta disminuir un % los valores de C4 y C3 respectivamente en el pos inmediato en relación al control analítico realizado 2 semanas antes (Tabla I), (Fig. 1). La determinación de anticuerpos Anti-ADN de doble cadena es altamente específica para el diagnóstico de lupus. No obstante, en el caso descrito estos anticuerpos resultan negativos (Tabla I). En gestantes con LES, se debe realizar una determinación de plaquetas mensualmente. Una trombocitopenia leve (hasta x 10³ µl), se puede considerar normal y se observa hasta en un 8% de los embarazos normales (2,7). Aparte del brote lúpico, existen patologías obstétricas que cursan con trombocitopenia y con las que es de fundamental importancia realizar un correcto diagnóstico diferencial ya que el tratamiento variará dependiendo de la etiología. Entre estas podemos encontrar la preeclampsia, síndrome de HELLP, púrpura trombocitopénica trombótica o idiopática, desprendimiento de placenta normalmente inserta y preeclampsia (2,6). En el caso que presentamos, se observa una disminución progresiva desde la semana 26 de gestación (Tabla I), (Fig. 1). En estas pacientes, se precisa de un seguimiento multidisciplinar por parte de la unidad de alto riesgo obstétrico, reumatología, hematología y nefrología si es preciso. No hay estudios que demuestren cuál es la pauta más adecuada en cuanto al seguimiento en gestantes con LES, pero se recomienda un control mensual inicialmente, cada 2 semanas en el tercer trimestre y de forma semanal desde la con monitorización cardiotocográfica fetal, mientras que otros autores recomiendan controles semanales ecográficos con Doppler de arteria umbilical fetal durante todo el tercer trimestre (1,5). Las pacientes asintomáticas con aumento de los parámetros serológicos precisan de un seguimiento más estrecho (5). Al inicio de cada trimestre se debe realizar una exploración física y toma de tensión arterial, ecografía con Doppler de las arterias uterinas, analítica de sangre completa (hemograma, función renal, hepática y tiroidea, ácido úrico, anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos Anti-Ro y Anti-La, Anti-ADN de doble cadena, determinación del complemento), estudio de trombofilias si precisa y examen de orina para la detección de proteinuria (1,5). Es importante un control estrecho en el puerperio por parte de reumatología por el riesgo incrementado de exacerbaciones de la enfermedad. Las pacientes con anticuerpos Anti-Ro y Anti-LA positivo, tienen un riesgo aumentado de lupus neonatal y bloqueo auriculoventricular fetal (BAV). El hallazgo precoz de esta patología permite un seguimiento más estrecho, a pesar de que no existen medidas claras para evitar su progresión (5). Por esta razón, se deben realizar controles ecocardiográficos fetales semanales desde la semana hasta la semana 26 y posteriormente cada dos semanas (1,7). Los medicamentos empleados para el tratamiento de mantenimiento y brotes del LES pueden atravesar la placenta y en algunas circunstancias, ocasionar daño en el feto. Por esta razón, se deben medir los posibles riesgos y beneficios de cada medicación de forma personalizada. El tratamiento de mantenimiento desde la concepción y durante el embarazo de las pacientes con LES consta principalmente de hidroxicloroquina y corticoides orales. La hidroxicloroquina disminuye los brotes durante el embarazo y la posibilidad de lupus neonatal en pacientes con anticuerpos Anti-Ro y Anti-La (8). Se recomienda el empleo de corticoides orales a la dosis más baja posible (menos de 10 mg/día) (5). En el tratamiento de mantenimiento y de crisis

5 DETECCIÓN Y MANEJO DEL BROTE LÚPICO EN EL EMBARAZO 369 lúpicas leves no se debe sobrepasar la dosis de 20 mg/día de prednisona (1,2) ya que aumenta el riesgo de prematuridad, feto pequeño para la edad gestacional, rotura prematura de membranas, diabetes gestacional, mayor número de cesáreas y aumento del riesgo de paladar hendido (1,2,7). Recientemente se ha descrito riesgo de trastorno hipertensivo del embarazo de forma precoz y grave con dosis mayores de 14 mg/día de prednisona (9). Se recomiendan 100 mg/día de aspirina desde el inicio del embarazo especialmente si hay antecedente de enfermedad renal, preeclampsia o hipertensión arterial, anticuerpos antifosfolipídicos o en caso de una hiperfunción plaquetaria (5,7). Según resultados de los estudios de coagulación, se debe emplear heparina de bajo peso molecular durante todo el embarazo, suspenderla antes del y reanudar su administración si es preciso, sobre todo en casos de síndrome antifosfolipídico, obesidad, trombosis, tabaquismo, entre otros factores de riesgo (7). Deguchi et al. recomiendan el empleo de aspirina y heparina no fraccionada en pacientes con positividad para dos anticuerpos antifosfolipídicos aunque no cumplan criterios para dicho síndrome debido al riesgo asociado a pretérmino por debajo de la semana 34 (9). Los inmunosupresores se emplean en casos de LES moderado-severo a la menor dosis posible y solo si es necesario, principalmente ante la presencia de nefritis lúpica (7). Entre ellos, la azatioprina es la que ha mostrado mejores resultados durante el embarazo en dosis no superiores a 2 mg/kg/ día, aunque existen estudios que muestran mayor retraso del crecimiento intrauterino, prematuridad, distrés respiratorio, entre otros (2,10). La ciclosporina y el tacrolimus se consideran de seguridad probable para el feto y se pueden emplear a la menor dosis posible para la enfermedad renal lúpica, realizando controles analíticos de función renal y determinaciones de presión arterial de forma periódica (2,10). La ciclofosfamida, metotrexate y micofenolato mofetil deben evitarse varios meses previos a la concepción por su asociación a teratogenicidad y cambiarse por alternativas más seguras (1,7,10). La leflunomida debe ser descontinuada 2 años antes de iniciar una nueva gestación (1,10). Se debe evitar el uso de AINEs por riesgo de cierre del ductus arterioso después de la semana 32 (1). Igualmente, se deben suspender los IECAs y cambiarlos por aquellos antihipertensivos seguros en el embarazo. Actualmente, no hay suficientes estudios para establecer una evidencia clara de seguridad de los agentes biológicos como rituximab o belimumab, por lo que se deben evitar durante el embarazo y meses previos a la concepción (5,10), excepto en casos de pacientes con enfermedad refractaria a los tratamientos habituales. El tratamiento del brote lúpico leve se realiza con hidroxicloroquina de mantenimiento, esteroides tópicos en manifestaciones cutáneas, paracetamol, prednisona si precisa y controles semanales. Administrar hasta mg/día de prednisona en caso de enfermedad activa y en situaciones de estrés como el (1,2). Los casos moderados-graves requieren ingreso y administración de pulsos intravenosos de metilprednisolona a dosis altas (1,2), azatioprina en ocasiones (2), transfusión de hemoderivados y finalización del embarazo si precisa. Las gestantes con LES tienen un riesgo muy alto de complicaciones obstétricas que pueden repercutir gravemente tanto en la vida de la madre como del feto, por lo que es necesario saber reconocer sus manifestaciones y detectar sus brotes a tiempo. El consejo pregestacional de las pacientes con LES es fundamental. Se debe recalcar la importancia de contar con 6 meses de buen control de la enfermedad previo al momento de la concepción, ya que de lo contrario, el riesgo de brote lúpico gestacional aumenta exponencialmente. Además se debe realizar un ajuste de medicación, con cambio a fármacos no teratógenos y asegurar una adhesión correcta al tratamiento de mantenimiento. Posteriormente, se deben realizar controles estrechos multidisciplinares para permanecer alerta ante cualquier eventualidad y distinguir entre un síntoma normal del embarazo, una exacerbación de la enfermedad y la patología puramente obstétrica para así realizar el abordaje terapéutico correspondiente. BIBLIOGRAFÍA 1. 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