UNg ERSgPAP ERACRUZANA

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1 UNg ERSgPAP ERACRUZANA FACULTAD DE MEDICINA QUÉ D EBEM O S S A B E R DE LA INFECCIÓN POR VIRUS D EL PAPILO M A HUM ANO? MONOGRAFÍA QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: MEDICO CIRUJANO Presenta: Ricardo Armando Reynoso León Xalapa-Enríquez, Ver. J u lio 2001

2 A Dios: Gracias por las enseñanzas que me has dado a través de mi corta vida y hacerme valorar el verdadero significado de las cosas como lo es la pobreza. Espero y me sigas escuchando. BIBLIOTECA U.C.S. X a ta p a A mis padres: Eduardo Reynoso Guillaumin y Rosa Maria León de Reynoso. Se que siempre han deseado lo mejor para sus hijos y nos han tratado de apoyar y entender a su capacidad. Gracias por brindamos la oportunidad de terminar una carrera universitaria que es la mejor herencia de su parte. A mis hermanos: Eduardo, Antonio, Rosa María, Maria del Carmen y Efraín Alfredo. Ustedes son mi gran motivación ya que me han enseñado más de lo que se imaginan y espero nunca nos separemos.

3 Semiramis... gracias por estar conmigo en Jos buenos y maios momentos y compartir tu vida a mi lado. Te Amo. A mis amigos: A todos ellos por apoyarme y regañarme también cuando me lo merecía, gracias por estar ahí que nunca los voy a olvidar. Agradecimiento a todos mis maestros de la facultad por las enseñanzas brindadas durante los cinco años de mi formación universitaria. Y de manera especial a mis maestros: La Dra. Berta Cocotle, gracias por abrirme los ojos y enseñarme que en esta carrera se es médico a base de esfuerzo y dedicación. El Dr. Víctor Alvarado González, por sus enseñanzas en traumatología y por brindarme' la oportunidad de trabajar en su equipo. Al Dr. Pedro Nieto Riande, por haber aceptado ser nuestro padrino de Grupo y excelente maestro. Gracias por su asesoría en este trabajo que ha sido muy importante para mí.

4 INDICE Introducción Historia Capitulo I. E! Virus del Papiloma Humano 1. Definición 2. Etiología 3. Epidemiología 4. Transmisión 5. Patogenia a) Periodo de Incubación b) Histología e Inmunología Capitulo II. Clínica del VPH 1. Manifestaciones Clínicas a) Verrugas Comunes b) Verrugas plantares c) Verrugas Planas d) Verrugas Anogenitales e) Epidermodisplasia Verruciforme í) Papilomatosis Respiratoria Recurrente g) Otras Lesiones h) VPH y CaCu i) VPH y Embarazo Capitulo III. Diagnóstico y Tratamiento del VPH 1. Diagnóstico a) Anamnesis b) Diagnóstico Clínico c) Auxiliares de diagnóstico 2. Tratamiento a) Tratamientos Tópicos b) Tratamientos Quirúrgicos c) Tratamientos Farmacológicos d) Nuevos Tratamientos? e) Medidas Preventivas Conclusiones Bibliografía BIBLIOTECA a a s. xasopa'

5 Introducción j? UJ En la actualidad, el conocimiento sobre ciertos tipos de enferm predominantes en cada área geográfica, región, país o continente no compete a los profesionales de la salud; la población en general empieza a poco a tomar un papel importante en el conocimiento de ciertas patologías como el cáncer, el VIH/SIDA, la hipertensión, la diabetes, etc., sin embargo, aun existe un camino demasiado amplio para llenar estas deficiencias, viviéndose aún de noticias sensacionalistas que en ocasiones solo se encargan de levantar preocupaciones infundadas. Por tal motivo, nosotros como servidores de la salud, es nuestra obligación informar de manera sencilla y concreta a cada paciente que tenemos en la consulta diaria sobre las medidas preventivas que se deberán tomar para evitar el desarrollo de enfermedades como lo son en este caso la infección del virus del papiloma humano, papilomavirus o VPH el cual se encuentra clasificado dentro del grupo de enfermedades venéreas o de transmisión sexual. La infección puede ser ocasionada por una de las más de cien cepas (tipos) diferentes de VPH que existen. El VPH puede permanecer latente en células estables sin presentar cambios en el crecimiento o en la función celular. Sin embargo, la presencia de ciertos factores ambientales, traumáticos, hormonales y otros, puede inducir transformaciones de la fase de latencia hacia la fase productiva, que es cuando se produce la descarga viral que en algunos casos puede llegar a malignizar las células. De hecho, el Virus de Papiloma Humano está asociado con frecuencia al cáncer de cuello uterino. La infección por el VPH es la más frecuente de todas las enfermedades de transmisión sexual, pudiendo cursar con un cuadro subclínico y por lo tanto no mostrar síntomas, haciendo que el paciente no tenga conocimiento a menos que aparezcan alteraciones en la prueba de Papanicolaou o en la colposcopia. Gracias a las técnicas de biología molecular, inmunología e ingeniería genética se ha cambiado su clasificación y patogenia. La historia natural varía según el tipo del VPH, así como los factores pronósticos relacionados con neoplasias o degeneraciones tisulares. El tratamiento es difícil de evaluar en su efectividad, pero se han propuesto el empleo de técnicas quirúrgicas, el uso de medicamentos tópicos o sistémicos y las aplicaciones de rayos láser.

6 AI tratarse de una infección incurable, es positivo que la infección desaparezca de forma espontánea en los primeros seis meses evitando que cronifique, fenómeno que ocurre en casi todos los procesos. Cabe destacar que las infecciones por papiloma se presentan en ambos sexos, pero existen parejas de alto riesgo, como es el caso de los homosexuales, donde la capacidad de transmitir todo el potencial infeccioso del cual son portadores es mucho mayor. En los últimos tiempos la incidencia de casos se ha incrementado, posiblemente debido a cambios en los hábitos sexuales y la creciente promiscuidad. Cada vez se diagnostica con mayor frecuencia la presencia del virus en lesiones benignas, premalignas y malignas en cuello uterino, vulva, vagina, cavidad oral, ano-rectal, esófago y laringe, entre otros órganos. El reconocimiento del sitio tan destacado que ocupa el VPH en el cáncer cervical ha rebasado en mucho las implicaciones de la prevención primaria y secundaria de este padecimiento. Hoy en día se están desarrollando vacunas terapéuticas y profilácticas contra el VPH y su tipificación se está integrando a los programas de detección en estudios piloto de algunos países desarrollados. En las naciones en desarrollo, los programas de detección convencionales y que cuentan con un buen manejo siguen siendo el mejor enfoque para controlar el cáncer del cérvix hasta que pueda utilizarse una vacuna segura y eficaz contra el VPH en la población en general.

7 Historia Desde el siglo 25 D.C., en los escritos de Celso se habla de la verru genital. Siglos después, escritos de médicos griegos y romanos, determinanb\ül su posible transmisión por vía sexual. Durante los años posteriores hui^.c-^ pocos avances en el conocimiento de este padecimiento, quizás algunas lesiones referidas por Lanfrenac en 1306 pudieron ser condilomas acuminados. La sífilis domina el mundo médico durante siglos, no diferenciando a la verruga genital de esta. Fue hasta 1793 que Bell reconoce que las verrugas genitales consistían en una enfermedad no relacionada con la sífilis ya que en esa época se le atribuían estas manifestaciones a tal padecimiento.. En 1872 Martín relaciona a la Verruga genital con la gonorrea denominándola verruga gonorréica. En 1879 se descubre el origen de la gonorrea y se considera como agentes causales de la verruga genital a elementos irritantes como las secreciones genitales, el polvo o el esmegma. En 1893 Gemy postula un origen único de la verruga común y de la verruga genital. Certificando Payne en su articulo "La naturaleza infecciosa de la verruga". En 1907 Ciuffo postula por primera vez el origen viral de la verruga, y fue que en 1917 que Waelsh demuestra la infectividad de la verruga genital al inocular material no filtrado de condilomas penianos en voluntarios humanos; posteriormente es confirmado el origen viral por Serra en Al introducirse en 1940 la microscopía electrónica se observaron partículas virales de manera directa en tejido contaminado por papiloma, demostrando una vez más el origen viral de las lesiones verrucosas. Strauss y Cois. Identifican en 1949 el causante del papiloma cutáneo. Borret y Cois., en 1956 demuestran epidemiológicamente la transmisión del condiloma genital considerándolo como venéreo. Hasta los últimos años dei decenio de 1960, se creía que la verruga vulgar, la verruga plana juvenil y la verruga genital eran causadas por el mismo tipo de virus del papiloma. En 1968, Dunn y Ogilvie demuestran las partículas virales del condiloma genital, siendo Almeida en 1969 quien señalaría la heterogeneidad de los tipos de virus del papiloma humano al observar diferente reactividad al suero humano

8 de individuos con lesión verrucosa genital en comparación con la verruga cutánea. Zur Hausen en 1970, sugirió que el virus del papiloma humano era un agente transmitido por vía sexual, emplea técnicas de hibridación de ácidos nucleicos para estudiar al virus del papiloma y su participación en la carcinogénesis. En 1974 los primeros dalos de hibridación, sugieren que más de un tipo de virus del papiloma producía el condiloma acuminado. Howlvy en 1979, utiliza la hibridación de bajo rigor con DNA marcado radiactivamente con tipos virales conocidos como sondas, en este mismo año en Movile, Alabama, durante una reunión sobre VPH, se aceptó designar a un nuevo virus del papiloma como diferente tipo, si tenía menos del 50% de homología en su secuencia con otro virus del mismo grupo. En 1980 el Dr. Meisel describe una lesión condilomatosa del cuello uterino inducida por el virus del papiloma humano, misma que se consideró precursora de neoplasia cervical. En 1983 se relaciona al virus del papiloma humano con la presencia del cáncer cuando Durst y cois., identificaron DNA viral en cánceres cervicales encontrando a los más relacionados con la presencia de displasia y carcinoma a los tipos 16 y 18. El conocimiento de la biología del virus del papiloma humano se debe en gran parte al fenómeno de los 80's. Hoy en nuestros días se utilizan técnicas sofisticadas para detección y tipificación de los subtipos del VPH siendo utilizadas la biología molecular, la microscopía electrónica, la inmunohistoquímica serológica y técnicas de hibridación, de inmunoperoxidasas y la Reacción en Cadena de la Polimerasa o PCR, capaces de identificar el virus del papiloma humano aun con cantidades mínimas de DNA ya que tienen una sensibilidad y especificidad del 92-95%. Actualmente se han identificado mas de 100 subtipos de virus del papiloma humano, de los cuales han sido aislados en la actualidad alrededor de 30 subtipos capaces de afectar el tracto ano-genital; y que basados en su comportamiento biológico se han dividido en serotipos de Bajo Riesgo (6,11,40,42,43,44,57.), y de Alto Riesgo (16,18,30,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66.).

9 CAPITULO 1. El Virus del Papiloma Humano I. Definición El Virus del papiloma Humano o VPH es un DNA virus capaz de infectar al hombre, atacando selectivamente el epitelio de la piel y de las mucosas, creando lesiones tan características como lo son las Verrugas Genitales o Condilomas Acuminados, pudiendo tomar un curso benigno o maligno dependiendo del subtipo viral adquirido, ya sea de bajo o de alto grado de oncogenicidad. Así mismo, se ha corroborado en la actualidad la presencia y participación de este virus en aproximadamente un 90% de los casos de NIC y desarrollo de Carcinoma Cervicouterino. 2. Etiología El Virus del Papiloma Humano pertenece al género Páptfamávzms los cuales constituyen el género A de la Familia Papovaviridae. Son virus sin envoltura o cubierta, de aproximadamente 50 a 55 nm de diámetro y una cápside icosaédríca formada por 72 capsómeros que encierran un genoma de DNA circular bicatenario con 7900 pares de bases aproximadamente. Este virus es termoestable, resiste la desecación, propiedad que le permite la aparición de la infección en algunos casos en que no ha habido contacto directo entre individuos. Las partículas del virión contienen como mínimo dos proteínas de la cápside (codificadas por las regiones L1 y L2 del genoma vírico), que se comportan como antígenos e inducen la formación de anticuerpos, de las cuales la proteína mayor* constituye- el 80% de la masa del virión con peso- de 56,000 daltones, siendo esta proteína común en el genero papilomavirus y la proteína menor de la cápside con un peso molecular de 76,000 daltones. La inmunización con partículas víricas integras, producen un anticuerpo de reacción cruzada con todos los papilomavirus humanos o animales. Este anticuerpo reconoce un lugar antihigiénico normalmente oculto dentro de la estructura vírica y es utilizado en técnicas de tinción inmunohistoquímicas para determinar la proteína principal de la cápside en muestras de biopsias. La organización del genoma de todos los papilomavirus es similar, compuesto por una molécula de DNA en forma de cadena doble circular, la cual contiene aproximadamente 8,000 pares de bases (dp) o nucleótidos ( La

10 secuencia de 3 nucleótidos representan un aminoácido y se denomina codón. Un número indeterminado de codones constituye un gen.). Las técnicas de DNA recombínante han permitido el análisis de la secuencia de nucleótidos del genoma vírico en el cual se han identificado fragmentos de DNA con características de genes estructurales; los ORF (open reading frames), EAL (encuadres abiertos de lectura) o también llamados Pautas de lectura abierta, están dispuestos en una cadena de DNA del genoma viral y de estos se derivan productos proteicos específicos. Sin embargo, los análisis de transcriptos de RNA mensajero (mrna) viral sugieren que la mayoría de las proteínas virales derivan del empalme de más de un mrna específico de los ORF. Aunque con ligeras variaciones todos los papilomavirus tienen por lo menos diez ORF o genes. Funcionalmente el genoma está dividido en tres regiones, una región temprana E (earíy), identificando 7 genes tempranos denominados E1-E7 y que representan aproximadamente un 68% del material genético; una región tardía L (late),con dos genes tardíos L1-L2 y una región larga de control o LCR (long control región), no codificadora, contribuye al control de la replicación del-dna y la transcripción de los genes tempranos y tardíos. La denominación de tempranos y tardíos no es estricta y es posible que puedan expresarse en diferentes etapas de la infección. Las proteínas E 1 y E2 modulan la replicación del ADN viral y regulan la expresión de los genes; las proteínas E4 forman redes citoplasmáticas filamentosas y poseen la misma distribución celular que los filamentos intermedios de citoqueratina, con los que.pueden interactuar. La proteína ES esta localizada en la membrana celular y puede estimular la actividad transformadora del factor de crecimiento epidérmico. Las proteínas E6 y E7 son otras dos proteínas que tienen importantes propiedades transformadoras. La proteína E6 de los papilomavirus oncogénicos, medía la degradación de la proteína p53 la cual es supresora de tumores, y la proteína E7 también se une a un producto genético supresor tumoral, la proteína del retinoblastoma (Rb), así como a una proteína relacionada, p l07, inhibiendo asi sus funciones. El gen L1 codifica la proteína principal de la cápside, que como se comentó anteriormente, constituye hasta el 80% de la masa del virión. El gen L2 codifica una proteína secundaria de la cápside. En la superficie del virión están situados determinantes antigénicos conformacionaíes específicos de tipo.

11 Aunque los genomas de varios papilomavirus pueden transformar ciertas líneas celulares en cultivo tisular, todavía no se ha duplicado in vitro el ciclo replicativo completo del VPH. Sin embargo se pueden recuperar viriones de VPH de queratinocitos con infección natural induciendo diferenciación termninal de las células. Además, los VPH tipos 1, 6, 11, 16 han sido propagados en tejidos humanos implantados en el ratón atímico (desnudo), o en el ratón con inmunodefíciencia combinada grave. Los injertos infectados por VPH recuperados de estos animales pueden mantener la producción de partículas virales in vitro. Los viriones de la mayoría de los tipos de VPH no pueden ser purificados de lesiones naturales en cantidades importantes y no se encuentran ampliamente disponibles antígenos específicos de tipo bien caracterizados. Por lo tanto, los tipos se determinan de acuerdo con el grado de homología de las secuencias de ácidos nucleicos y no por técnicas serológicas. Distintos tipos de VPH comparten menos del 90% de sus secuencias de ADN en E6, E7 y L l. En la actualidad se han identificado más de 100 tipos de Virus del papiloma humano, y los tipos concretos se asocian a manifestaciones clínicas específicas. (Figura 1)

12 Correspondencia enlre el tipo de virus del papiloma humano (VPH) y la enfermedad que produce Enfermedad Asociación Frecuente Asociación menos frecuente Verrugas Plantares 1,2 4,63 Verrugas Comunes 1,2 4,26,27,29,41+,57,65,77 Verrugas comunes en 2,7 1,3,4,10,28 los manipuladores de carnes, aves y pescado Verrugas Planas 3,10 27,38,41+,49,75,76 Verrugas Intermedias 10 26,28 Epidermodisplasia 2,3,5+,8+, 9,10,12,14+, 15,17+ 19,20+,21,22,23,24,25,36,37,38+,47,50 Verruciforme Condilomas 6,11 30+,42,43,44,45+,51+,54,55,70 Acuminados Neoplasia 30+,34,39+,40,53,57,59,61,62,64,66+ Intraepitelial no 67,68,69,70,71,74 especificada Bajo Grado 6,11 16+,18+,31 +t33+,35+,42,43, Alto Grado ,11,31 +,33+,35+,39+,42,44, ,52+,56+,58+,66+ Enfermedad de ,34 Bowen Papulosis Bowenoide ,39+,42,45+,55 Carcinoma de Cervix ,33+,35+^9+,45+,51+,52+, ,66+ Papilomas Laríngeos 6,11 Hiperplasia epitelial 13,32 local de Heck Papilomas Conjun ti vales 6,11,16+ Otros* 6,11,16+n, ,36,37, ,60,72,73 + Alto potencial maligno * Incluye quistes epidermoides, queratoacantoma, carcinoma laríngeo y melanoma maligno. nrelacionado con Sarcoma de Kaposi y tejidos prostéticos normal y neoplásico. (Figura 1)

13 La epidemiología de las infecciones por VPH no se conoce en forma completa, existiendo pocos estudios adecuados sobre la incidencia y la frecuencia de las verrugas en grupos bien definidos de población. Además, actualmente las técnicas de investigación seroepidemiológica siguen siendo insuficientes y los diagnósticos de infecciones no genitales se han basado principalmente sobre el examen físico solo. Sin embargo, pueden hacerse generalizaciones referentes a la epidemiología de algunas de las infecciones por Virus del papiloma Humano. La infección por VPH representa solamente en los EUA un número de 1.2 millones de visitas por año. Actualmente la incidencia en nuestro país y en general en el mundo entero va de un 30 a un 90% en mujeres y hombres en edad sexual activa. En unión a la infección por Chlamydia es la enfermedad de trasmisión sexual mas común en el mundo entero. Se estima en a 1 millón de nuevas infecciones de VPH por año solo en los Estados Unidos de Norteamérica (promedio al año). Tres tipos de infecciones cutáneas por VPH se encuentran diseminadas en toda la población general. Las verrugas comunes, que representan hasta el 71% de todas las verrugas cutáneas, se producen con frecuencia en niños en edad escolar encontrando una tasa de prevalencia del 25% aproximadamente. Las verrugas plantares también son muy frecuentes observándose con mayor incidencia entre adolescentes y adultos jóvenes. Las verrugas juveniles o planas constituyen el tipo menos frecuente con un 4% apareciendo predominantemente en niños. Otros grupos de alto riesgo para el desarrollo de verrugas cutáneas incluyen carniceros, empacadores de carne y manipuladores de pescado. La epidermodisplasia verruciforme es un trastorno raro, probablemente autosómico recesivo, caracterizado por la aparición al comienzo de la vida de verrugas cutáneas diseminadas y transformación maligna frecuente, en particular cuando aparecen en zonas expuestas al sol. La incidencia de las verrugas venéreas o condilomas acuminados se ha elevado espectacularmente en los últimos 15 a 20 años y constituyen la enfermedad de transmisión sexual viral más común en los Estados Unidos. Se calcula que alrededor de 500,000 individuos por año adquieren verrugas genitales sintomáticas. La infección del cuello uterino por VPH produce las alteraciones de las células escamosas que se observan con más

14 frecuencia en los frotis de Papanicolao. Se estima que la incidencia de la papilomatosis respiratoria recurrente, en especial la enfermedad de la laringe es de aproximadamente 1:40,000 para la forma de inicio juvenil de la enfermedad. Actualmente a nivel mundial se consideran ciertos factores como predisponentes a una mayor facilidad de contraer el virus del papiloma humano, y debido a que este virus esta relacionado con el desarrollo de procesos neoplásicos se enumerarán los de mayor importancia para el clínico: 1. Inicio de relaciones sexuales a edad temprana: Se acepta actualmente como factor de riesgo elevado de contraer el VPH, padecer lesiones premalignas y cáncer de cuello uterino el inicio de relaciones sexuales antes de los 20 años. 2. Primer embarazo a edad temprana. Aparentemente debido a inmadurez de las células del cuello, durante el trauma obstétrico tienden a reactivarse lesiones que involucionaron ante una infección por VPH previa y que debido a la baja inmunitaria que se observa en el embarazo vuelven a presentarse. 3. Promiscuidad sexual de alguno de los cónyuges: El individuo promiscuo está más expuesto a adquirir infecciones de transmisión sexual (VPH), las que a su vez parecen jugar papel importante en la transformación neoplásica cervical. 4. Cigarrillo: Existen elevadas concentraciones de nicotina en moco cervical y disminución de células de Langerhans en tejido cervical en pacientes fumadoras. El antecedente de tabaquismo incrementa el riesgo de infección por V.P.H. 5. Ingesta de anticonceptivos orales: En algunos estudios epidemiológicos se ha encontrado un riesgo mayor en quienes toman anticonceptivos orales, al controlar por la presencia del Virus del Papiloma Humano. 7. Edad: La prevalencia de las lesiones intraepiteliales ocurren en el grupo de edad entre los años con un pico de Incidencia a los 30 años de edad. 8. Raza: Existe mayor predisposición por la raza negra a desarrollas lesiones precancerosas relacionadas a la infección por tipos de VPH oncógenos. 9. Nivel socioeconómico: A menor nivel socioeconómico menor, cultura médica y mayor tendencia a la adquisición de enfermedades transmitidas sexualmente.

15 10. Alcoholismo y drogadicción: Estos factores en un momento determinado conducen a cambios conductuales a veces transitorios que orillan a modificar el comportamiento sexual y la precaución sanitaria. 4. Transmisión La mayoría de la infecciones genitales por Virus del papiloma humano se transmiten por contacto directo con lesiones infecciosas. La evidencia de que las verrugas ano genitales se transmiten por contacto sexual, incluyen las observaciones de que la edad de inicio es similar a la de otras enfermedades de transmisión sexual y que aproximadamente dos tercios de los contactos sexuales de pacientes con verrugas ano genitales desarrollan con posterioridad la enfermedad. Se sabe en la actualidad que puede existir el riesgo de infección con la primera relación sexual hasta de un 60%. También es útil saber que la gran mayoría de las infecciones por VPH son subclínicas o latentes, es decir el paciente no demostrará ningún signo físico de infección, por lo cual serán pesquisados por su médico o especialista solamente en caso de que la pareja muestre signos de infección por VPH. Además, los pacientes con verrugas anogenitales muchas veces tienen otras enfermedades de transmisión sexual simultáneas o antecedentes de esas infecciones. Se acepta también que el contacto directo con fómites desempeña un papel en la transmisión de las verrugas cutáneas no genitales. También los pequeños traumatismos en el lugar de inoculación facilita la transmisión, según lo sugiere la alta frecuencia de enfermedad entre los manipuladores de carne. Parece ser que los niños pequeños también pueden adquirir verrugas genitales por el contacto con lesiones no genitales. Aproximadamente el 20% de los niños prepúberes con condilomas acuminados tiene VPH tipos 1 y 2 en sus lesiones. Por el contrario, se ha identificado DNA de VPH-6 en verrugas cutáneas de contactos familiares de niños con verrugas anogenitales. La papilomatosis respiratoria recidivante de los niños pequeños es una enfermedad infrecuente que se contagia por el pasaje a través de un canal de parto infectado. Muchos niños con este padecimiento son los primeros hijos de madres jóvenes (a menudo

16 adolescentes), que nacieron por vía vaginal. Aun que la edad promedio de aparición de la papilomatosis respiratoria recurrente son a los 3 años, se han documentado casos al nacimiento, aún después de una intervención cesárea. Esta observación sugiere que la enfermedad puede adquirirse in útero, probablemente por infección ascendente desde el tracto genital de la madre. Así mismo, no esta bien claro el beneficio de la operación cesárea, si es que lo tiene, en la prevención de la transmisión de la infección por VPH al recién nacido y no se recomienda la intervención cesárea para este propósito.; la enfermedad en los adultos puede ser una complicación tardía de la infección perinatal o puede transmitirse por contacto sexual orogenital. Se ha descubierto una estrecha relación entre la infección por Virus del papiloma humano y el desarrollo de displasia y cáncer del cuello uterino. Más del 90% de los cánceres del cuello uterino contienen ADN de los tipos de VPH oncógenos (de alto riesgo) como los tipos 16,18 y 31; la observación de que estos mismos tipos de VPH se encuentran también en las lesiones precursoras o en neoplasias intraepiteliales cervicales (NIC). El ADN del VPH se transcribe en los tejidos tumorales, y muchas investigaciones epidemiológicas demuestran una relación estrecha entre la infección por VPH y cáncer del cuello uterino, comprobándose que cuando contienen ADN de los tipos virales oncogénicos, que de los de bajo riesgo (6 y 11), existe una probabilidad mayor a que posteriormente desarrollen cáncer del cuello uterino. La infección por tipos específicos de VPH se ha relacionado también con carcinomas de células escamosas, displasias de pene, ano, vagina, vulva, esófago, laringe y mucosa oral. En pacientes con epidermodisplasia verruciforme, se desarrollan cánceres de células escamosas en localizaciones infectadas por tipos específicos de VPH como el 5 y el 8. Estudios serológicos recientes que utilizan como antígenos partículas análogas al virus han demostrado una discreta prevalencia de anticuerpos en los pacientes con infecciones del aparato genital por VPH.

17 a) Periodo de Incubación El periodo de incubación de la enfermedad por VPH fue establecido experimentalmente por inoculación de seres humanos con extractos de verrugas cutáneas. Con mayor frecuencia, las verrugas se desarrollaron en 3-4 meses, aún que ocasionalmente crecieron verrugas tan solo a las 6 semanas o hasta dos años después de la inoculación. Se observó un período similar de inoculación para las verrugas genitales entre esposas de soldados americanos que regresaron de la Guerra de Corea. b) Histología e Inmunología Todos los tipos de epitelio escamoso pueden infectarse de VPH, pero otros tejidos parecen ser relativamente resistentes. Los aspectos macroscópicos e histológicos de las lesiones varía según la localización y el tipo de virus adquirido. Aunque poco se sabe acerca del primer estadio de la infección por VPH, se acepta que el ciclo replicativo viral comienza con la entrada de las partículas al estrato germinativo por medio de abrasiones microscópicas o pequeñas que producen la transformación de una o más células básales, ya que se ha detectado DNA viral en los núcleos de estas células. A medida que estas células se diferencian y progresan hasta la superficie del epitelio, el DNA del VPH se replica y transcribe, y las partículas virales se unen en el núcleo. Finalmente los viriones se ensamblan en el núcleo y se liberan completos con la descamación de los queratinocitos muertos. Este proceso se acompaña de proliferación excesiva de todas las capas de la epidermis con excepción de la capa basai, produciéndose acantosis (aumento del grosor de la capa espinosa), paraqueratosis (Persistencia de los núcleos de los queratinocitos en la capa córnea), e hiperqueratosis (aumento del grosor de la capa córnea). Algunas células infectadas sufren la transformación característica de la coilocitosis. Histológicamente, los coilocitos (del griego kodoi que significa eeyidad), son células pavimentosas grandes, habitualmente poligonales, con un núcleo retraído alojado dentro de una gran vacuola citoplasmàtica de queratohialina. Es importante destacar que el epitelio de aspecto histológico normal puede contener DNA de VPH, y que

18 la presencia de DNA residual después del tratamiento de las verrugas puede conducir a una enfermedad recurrente. En las lesiones benignas causadas por VPH, el DNA viral se localiza fuera del cromosoma en los núcleos de las células infectadas. Sin embargo, en las displasias graves y los cánceres, el ADN del VPH esta generalmente integrado; esta integración puede producirse en sitios preferenciaies en los cromosomas de las células huésped e interrumpe específicamente los encuadres de lectura abierta(eal) E1/E2. La interrupción de E1/E2 desempeña un papel importante en la patogenia del desarrollo del proceso maligno, debido a que la expresión de estos EAL normalmente conducen a la regulación positiva de las genes E6 y E7, que como se comentó con anterioridad sus productos interfieren con las proteínas supresoras de tumores p53 y del retinoblastoma. Existen otros mecanismos los cuales se han considerado potenciales de oncogenicidad del VPH como lo son la inducción de inestabilidad cromosómica, cooperación de oncogenes activados, metilación de sitios de DNA virales y celulares, y factores hormonales e inmunogenéticos. El conocimiento de las reacciones de defensa del organismo a la infección por VPH aun no se encuentran totalmente esclarecidas. No obstante, varias observaciones clínicas sugieren que un sistema inmune eficaz es importante para la resolución de la infección. Las enfermedades por VPH son frecuentes y a menudo graves en los pacientes con inmunodeficiencias primarias o secundarias. Estos pacientes incluyen los que tienen síndrome de Wiskott-Aldrich e inmunodeficiencia variable común. También se observa enfermedad frecuente y grave por VPH en los pacientes con trastornos linfoproliferativos y en los que tienen infección por el virus de la inmunodeficiencia humana(hiv). La gama de enfermedades relacionadas con el VPH en la infección por HIV incluyen verrugas anogenitales, NIC en mujeres, neoplasia, y cáncer intraepitelial anal en los hombre homosexuales. El tratamiento inmunosupresor, en especial en receptores de aioinjertos renales, también se ha relacionado con tasas elevadas de infección extensa por VPH. Observaciones clínicas recientes indican la importancia del sistema inmune celular en la resolución de la enfermedad por VPH es que la regresión de una verruga es seguida con frecuencia por regresión de otras. Aunque la inmunosupresión relativa del embarazo parece estar asociada con la incidencia elevada y con la gravedad de la enfermedad

19 por VPH, no está claro que las tasas de infección por este virus sean mayores en esta población. En pacientes con infección por VPH se han descrito distintas alteraciones inespecíficas del sistema inmune. Sin embargo, excepto por la, inmunidad celular local disminuida de los pacientes con epidermodisplasia verruciforme, la mayoría tiene una importancia incierta. En pocos estudios se ha investigado la inmunidad celular inespecífica del VPH en seres humanos, ya que en los pacientes infectados ocurren reacciones de hipersensibilidad retardada respuestas proliferativas linfocíticas a los antígenos del virus, aun que se han observado en forma inconstante. Estudios histológicos de lesiones por VPH han demostrado alteraciones en el grado de activación inmunológica de los queratinocitos y las células natural killer, y en el número de células de Langerhans y T helper. Más aún, en las verrugas en resolución se presenta un infiltrado linfomonocítico. También la infección puede desencadenar una respuesta serológica, ya que en pacientes con verrugas cutáneas, condilomas acuminados o papilomatosis respiratoria recurrente, se han detectado anticuerpos dirigidos contra la cápside viral. En las enfermedades asociadas al VPH-16, incluido el carcinoma de cuello uterino, los pacientes desarrollan anticuerpos contra distintos antígenos derivados de los encuadres de lectura abiertos (EAL) tempranos, principalmente E-7, destacando que estos anticuerpos presentes durante la enfermedad desaparecen con la resolución de la misma

20 CAPITULO SI. Clínica del Virus del Papiloma Humano I. M anifestaciones Clínicas Las manifestaciones de la infección por VPH dependen de la localización de las lesiones y del tipo de virus involucrado. Las verrugas cutáneas pueden ser comunes(vulgares), plantares y planas. Suelen ser asintomáticas, aunque pueden sangrar y doler cuando se localizan sobre superficies que sostienen peso o puntos de fricción. Muy rara vez pueden degenerar en carcinomas verrucosos y puede ocurrir una resolución espontánea en el 50% al 90% de los niños entre 1 y 5 años, respectivamente. a) Verrugas Comunes (V*t*uca* vufaatu): Son pápulas hiperqueratósicas exofíticas bien demarcadas, con una superficie áspera, de color carne o pardo. Pueden aparecer en el dorso de la mano, entre los dedos, alrededor de una uña (verrugas periungulares), sobre palmas o plantas y, rara vez, en las mucosas. Las verrugas pueden coalescer y alcanzar un diámetro de Icm. Las variantes morfológicas de las verrugas vulgares incluyen la posición en mosaico, que es como un parche empedrado que mide varios centímetros cuadrados de diámetro y se elevan apenas por encima de una base indurada. También aparecen verrugas filiformes en la cabeza o hiperproliferativas vegetantes en las manos de carniceros o empacadores de carne. b) Verrugas Plantares (fy&s&ieam anta***): También denominadas mirmecias (palabra griega que significa hormiguero), afectan principalmente a los adolescentes y adultos jóvenes. Las lesiones características aparecen como manojos elevados de fibras queratósicas de 2mm a 1 cm de diámetro y el rasurado pone de manifiesto vasos sanguíneos sangrantes y puntiformes pudiéndose diferenciar de una callosidad. Estas lesiones a menudo son dolorosas y también pueden localizarse en las palmas de las manos. c) Verrugas Planas (<y«t«uca«piona). Son más frecuentes en los niños y se presentan como pápulas múltiples ligeramente elevadas, con un contorno y una distribución irregulares, bajo una superficie lisa. Se observan con frecuencia en el cara, cuello, tórax, manos y superficies de flexión de

21 antebrazos y piernas. Cuando estas lesiones son más protuberantes se denominan verrugas intermedias d) Verrugas Anogenitales: Las Verrugas anogenitales, llamadas también condilomas acuminados o verrugas venéreas, aparecen con mayor frecuencia en la piel y mucosas de los genitales externos y región perianai. Son pápulas exofíticas, hiperqueratósicas, grises, ya sea sésiles sobre la piel o, con mayor frecuencia, fijadas por un pedúnculo corto y ancho. Las lesiones varían desde pápulas perladas lisas hasta excrecencias acuminadas más dentadas. Varían en tamaño desde menos de un milímetro de diámetro hasta varios centímetros cuadrados cuando se fusionan en placas. En los varones, la localización más frecuente de las verrugas es el frenillo o el surco balanoprepucial, aunque pueden afectar a cualquier parte del pene. En los hombres no circuncidados, la cavidad prepucial esta afectada en el 85-90% de los casos. En los estados unidos, donde alrededor del 85% de la población masculina esta circuncidada, el cuerpo del pene es el sitio más frecuente de las lesiones; el meato uretral también está afectado en el l%-25% de los pacientes, siendo claramente las verrugas uretrales al everíir ei meato o con eí uso de un espéculo nasal pediátrico, limitándose principalmente a la fosa navicular o, con menor frecuencia, a los 3 centímetros distales de la uretra. La afectación de la vejiga o de la uretra proximal es extremadamente rara. El compromiso del área perianai varía según la práctica sexual, desde muy elevada entre los hombres homosexuales hasta baja entre los heterosexuales y ocasionalmente se observan lesiones en el escroto, perineo, ingle y área pubiana. En las mujeres la gran mayoría de las lesiones se encuentran localizadas en la parte posterior del introito, la zona contigua de los labios y el clítoris, diseminándose en algunas ocasiones a otras partes de la vulva, y es frecuente que afecten a la vagina y el cérvix, observándose estas lesiones sin que existan verrugas externas. En orden decreciente de frecuencia, el perineo, la vagina, el ano, el cuello uterino y la uretra representan cada uno menos del 25% de los sitios de afectación. Actualmente y con el uso del colposcopio y el lavado previo de los tejidos examinados con ácido acético al 3%-5% se ha expandido el espectro clínico de las verrugas anogenitales, particularmente las producidas por los tipos 16 y 18 respectivamente. Esta técnica inicialmente demostró la

22 existencia de condilomas planos en el cuello uterino, observándose lesiones blanco brillantes típicos, con bordes mal definidos y una superficie irregular que contiene asas capilares características. La presencia de verrugas genitales externas puede indicar la existencia de condilomas planos cervicales que muchas veces acompañan a la NIC. Más aún no es confiable la diferenciación morfológica entre las dos y para hacer el diagnóstico se recomienda firmemente la biopsia. En la vagina, además de los condilomas planos, se han descrito pequeñas nodosidades blancas, centradas en un asa capilar, denominadas condilomas en espiga. El introito vulvar puede mostrar papilas sobresalientes, a veces dolorosas, cuya relación con la infección por \T H es controversial. La infección de la vulva por VPH también puede aparecer como placas blancas que se ponen de manifiesto o se acentúan con la aplicación de ácido acético. Existe un síndrome relacionado con la infección por VPH, la vestibulitis vulvar, el cual se puede encontrar hasta en un 15% de las mujeres y esta caracterizado por: 1) dolor grave al tocar el vestíbulo; 2) sensibilidad a la palpación limitada al vestíbulo y 3) eritema vestibular, ya sea focal o difuso, de extensión e intensidad variables. En los hombres, el lavado con ácido acético o el examen con un colposcopio han mostrado que las pápulas y máculas infectadas por VPH son hasta dos veces más frecuentes que los condilomas exofiticos, en particular en el prepucio y el escroto. Se hallan pápulas sésiles redondeadas que varían de tamaño desde minúsculas hasta 1 cm de diámetro, con pigmentación parda o azul pizarra en los genitales externos masculinos y femeninos. Es importante reconocer estas lesiones, como también las máculas de color similar, por que pueden representar condilomas benignos infectados por los tipos 6 u 11, queratosis seborreicas o neoplasia intraepitelial asociada con infección por VPH tipo 16 o 18. Alrededor del 75% délos pacientes con verrugas anogenitales están asintomáticos, sin. embargo, se encuentran con frecuencia prurito y ardor, así como dolor y sensibilidad a la palpación, teniendo en ocasiones repercusiones psicológicas graves en los pacientes que las padecen. La historia natural de las verrugas genitales, aun se desconoce en su totalidad, en particular de la infección subclínica por VPH, pudiendo ocurrir una remisión espontánea, según lo demuestran los resultados de ensayos terapéuticos al azar y

23 controlados con placebo, que indican una tasa de remisión espontánea del 10%-20% en las lesiones no tratadas en un periodo de 3 a 4 meses. Las verrugas perianaies son frecuentes entre los hombres homosexuales, y hasta dos tercios de los pacientes con verrugas anales externas también tienen lesiones internas. Aunque se ha descrito transformación maligna de los condiiomas anales, solo en años recientes se ha reconocido la asociación entre displasia o cáncer anorrectal e infecciones por VPH en hombres homosexuales. El coito anal pasivo acarrea un riesgo de cáncer anal en los hombres homosexuales, los hombres y las mujeres heterosexuales con antecedentes de verrugas anogenitales tienen un riesgo 30 veces mayor de enfermedad en comparación con las poblaciones controles. Durante el embarazo, los condiiomas pueden volverse tan grandes como para deteriorar mecánicamente el parto normal. Las verrugas anogenitales en niños pequeños plantea firmemente la posibilidad de abuso sexual. e) Epidermodisplasia verruciforme: es una rara enfermedad de origen autosómico recesivo, caracterizada por incapacidad de controlar la infección por VPH, relacionándose las lesiones con un gran conjunto de tipos de este virus, la mayoría de los cuales son específicos de este transtomo. Las lesiones pueden asemejarse a verrugas planas, pero con mayor frecuencia parecen lesiones de pitiriasis versicolor, que cubren el torso y las extremidades superiores. Sobre las superficies extensoras, estas verrugas pueden tornarse hipertróficas y coalescentes. En la mayoría de los pacientes, las verrugas aparecen en la pimera década de la vida, comenzando en la vida adulta joven, en alrededor de un tercio de los pacientes, las lesiones sufren transformación maligna en áreas expuestas al sol; aunque estos pacientes pudieran tener probablemente una respuesta inmune celular disminuida, tienen resistencia normal a otras infecciones virales y bacterianas. Las complicaciones de las verrugas son picores, y a veces hemorragia; las verrugas voluminosas pueden conllevar a problemas mecánicos, como la obstrucción del canal del parto en las mujeres embarazadas. Cabe destacar que estas lesiones de epidermodisplasia verruciforme no parecen ser contagiosas para los contactos normales. f) Papilomatosis respiratoria recurrente: Es un padecimiento que afecta con mayor frecuencia a los menores de 5 años como consecuencia de un

24 Canal de parto contaminado por lesiones condilomatosas o infectado por el virus del papiloma en forma sub-clínica. Los pacientes se presentan con disfonía o, en los laclantes, con un llanto alterado, pudiéndose presentar también dificultad o estridor respiratorio. La enfermedad pude extenderse asta la tráquea y los pulmones, lo que conduce a obstrucción, infección e insuficiencia respiratoria. En los niños pequeños, el rápido crecimiento de lesiones a menudo amenaza el tracto respiratorio superior y con frecuencia requiere de escisión quirúrgica para evitar la asfixia. En los adultos, la evolución de la enfermedad suele ser menos agresiva, sin embargo, las lesiones pueden sufrir transformación maligna en particular en los pacientes que han recibido radioterapia. En enfermos inmunodeprimidos, en especial los sometidos a un transplante, aparecen con frecuencia lesiones similares a la pitiriasis versicolor, de las cuales se han obtenido ADN de varios tipos de VPH. A veces, tales lesiones parecen sufrir una transformación maligna. En los pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las manifestaciones clínicas son con frecuencia más graves y parece que el riesgo de desarrollar neoplasias malignas cervicales y anales es mayor. La enfermedad por VPH es difícil de tratar y a menudo recidiva en enfermos con infección por VIH. El diagnóstico diferencial de las verrugas anogenitales debe hacerse con los condilomas planos de la sífilis secundaria, molusco contagioso, pápulas peneanas perladas (papilomatosis hirsutoide), fíbroepiteliomas y diversas neoplasias mucocutáneas benignas y malignas. g) Otras lesiones Cuando los grandes condilomas ponen de manifiesto características histológicas de invasión destructiva local sin metástasis, pueden denominarse tumores de Buschke-Loewenstein, carcinomas condilomatosos o condilomas gigantes. Las infecciones genitales por VPH también pueden pertenecer al espectro de las neoplasias intraepiteliales penianas, vulvares, vaginales y cervicales (PIN,VIN,VAIN y CIN, respectivamente).

25 Las pápulas pigmentadas de los genitales externos pueden presentar histológicamente citoarquitectura condilomatosa con evidencia de neoplasia intraepitelial denominándose a esta entidad clinicopatológica papulosis bowenoide. La papulosis bowenoide puede evolucionar hasta la enfermedad de Bowen, la cual se presenta como una placa roja a parda plana con bordes bien demarcados y una superficie irregular escamosa. En el glande del pene se conoce como eritroplasia de Queyrat. Histológicamente, se presenta carcinoma in situ y se han recuperado virus tipos 16 y 18 del VPH de la papulosis bowenoide y la enfermedad de Bowen. Está claro que el pronóstico es sumamente variable y depende del grado histológico del tumor, el tipo de VPH y el método de diagnóstico empleado. h) VPH y su relación con el Cáncer cervicouterino En México el cáncer ocupa el segundo lugar como causa de muerte. Se sabe que aproximadamente el 30% de las neoplasias malignas en la mujer mexicana pertenecen al carcinoma cervico-uterino (CaCu) siendo una de las más altas en todo el mundo con una incidencia de 50 casos por Cada 100,000 mujeres, incrementándose en el periodo de edad entre 20 y 39 años a más de 1 por 1000 mujeres, reportándose cada año 16,000 nuevos casos y una muerte cada hora por CaCu. En los países subdesarrollados el carcinoma cervicouterino es la causa más frecuente de mortalidad por cáncer. El Carcinoma cervico-uterino (CaCu) sigue siendo una enfermedad de alta morbilidad en la población de nuestro país y en otras poblaciones del mundo, a pesar de que en sus estadios iniciales puede ser erradicado totalmente antes de que invada por debajo de la membrana basal y tenga posibilidades de diseminarse a otros territorios vecinos o al tejido linfoide. Actualmente se ha comprobado que el agente involucrado en la génesis del CaCu es el VPH en más del 95% de los casos a nivel mundial. Este agente puede permanecer por un periodo de latencia que va desde 20 a 25 años. De acuerdo con la frecuencia con la que las lesiones por VPH progresan a carcinoma son : de bajo riesgo y de alto riesgo. Los VPHs 6 y 11 se han encontrado más asociados a lesiones que rara vez progresan a la malignidad (bajo riesgo), mientras que los VPHs 16 y 18 se encuentran frecuentemente involucrados con las neoplasias que progresan a cáncer (alto riesgo). Un estudio internacional de tipos de VPH en cáncer cervical en 22 países alrededor del mundo reveló que el VPH 16 es responsable del 54% de los cánceres asociados a tipos de VPH, seguido del VPH 18 (15%), VPH 45

26 (9%) y VPH 31(6%) (6). Así, los 4 tipos de VPH anteriores son responsables del 84% de todos los cánceres asociados a tipos de VPH y las intervenciones contra el VPH 16 deberán tener impacto considerables en la reducción del cáncer cervical. En estudios de biología molecular se ha encontrado integrado el genoma viral a las células del CaCu, pero también se ha visto VPH episomal (extracromosómico). Se ha observado que en algunos tumores de mexicanas el VPH 16 está integrado al oncogén C-myc; esto permite una ventaja selectiva que evita la progresión de una lesión preneoplásica a CaCu. Otra ventaja de la mujer mexicana es la presencia de factores reguladores virales y celulares, que reprimen abundantemente la expresión de oncógenos virales (E6/E7) así como los oncogenes celulares. Algunos trabajos de Gariglio señalan que en México se encuentran secuencias de VPHs de "alto riesgo" solamente en el 50% de los tumores de CaCu, que es relativamente bajo; además también se menciona de las alteraciones en los genes celulares de CaCu en mexicanas (específicamente del oncogén c-myc). i) VPH y Embarazo Durante el embarazo es fácil comprobar que las lesiones que provoca el VPH se hacen más floridas debido a varios factores propios de este estado, entre los que se han considerado: a) Una disminución de inmunocompetencia, b) Factores inhibidores plasmáticos, c) Disminución en la actividad del linfocito "T", d) Efecto de hormonas esteroides durante el embarazo y e) Estimulación de la transcripción y proliferación del VPH por presencia del 17 beta-estradiol. En la paciente embarazada con VPH se deberá considerar que tiene el cérvix muy friable, por lo que es muy conveniente, hasta donde sea posible, evitar la toma de biopsia para no provocar sangrados, debido a que los vasos del cérvix están muy ingurgitados. Los condilomas muy grandes localizados en el trayecto del canal del parto provocan distocia de partes blandas y constituyen un riesgo de infección al producto, sobre todo a la hora del parto. Los VPHs 6 y 11 son los que se han asociado a la papilomatosis laríngea juvenil (PLJ), aunque el riesgo de transmisión es muy bajo y va de 1:1500 hasta 1;2400 o quizá pudiera ser menor.

27 En un estudio que se realizó en E.U.A. de mujeres embarazadas y con un seguimiento de niños hasta los siete años de edad, no se identificó ningún caso de PLJ. Aunque la transmisión vertical no es frecuente, se debe atender según sea el caso, que puede ser con el electrocauterio, laserterapia o quirúrgico. Hubo un estudio donde se evaluaron a 52 embarazadas con Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), encontrando DNA de VPH en 6 (11.5%) muestras cervicovaginales y en 9 (17.3%) de muestras sanguíneas; en ese mismo grupo siete de los recién nacidos tenían VPH-16 en sangre de cordón umbilical obtenida al momento del nacimiento. En conclusión la determinación de practicar cesárea a toda mujer con condiiomas es exagerada en muchos casos. Los condiiomas exofiticos que son los de más riesgo perinatal se tratan mejor desde antes del parto con ácido tricloroacético al 70 u 80%, recordando que la podofilina es tóxica para el producto en caso de que se absorbiera hasta la sangre.