CASO CLÍNICO DESARROLLADO.

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1 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Síndrome nefrótico y nefrítico en una hepatitis crónica por VHC de larga evolución Glomerulonefritis o algo más? INTRODUCCIÓN AL CASO. La hepatitis crónica por VHC (CHC) es la segunda causa más frecuente de hepatitis crónica viral [1], siendo además la causa más frecuente de enfermedad hepática crónica en el paciente con enfermedad crónica terminal [2] (ERCT) y una causa importante de mortalidad en pacientes sometidos a diálisis o trasplante renal [3]. Sin embargo, la relevancia de hablar de CHC en nefrología, no se limita al mayor riesgo que presentan sus pacientes de padecer la enfermedad (en relación sobre todo con contagio durante la diálisis), sino que además es causa de múltiples manifestaciones extrahepáticas y entre ellas, renales (además de múltiples trastornos como la porfiria cutánea tarda, fibrosis pulmonar o incluso hipotiroidismo) [4]. Entre todas las manifestaciones renales, la más frecuentementeasociada a la hepatitis viral por VHC es, precisamente, la glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangiocapilar (GNMP) [5], diagnóstico principal de este caso. Esta enfermedad es normalmente secundaria a una crioglobulinemia mixta tipo II (CM-II) desencadenada por el propio VHC, y sus manifestaciones clínicas más importantes son la presencia proteinuria, microhematuria (casi constantes), hipertensión arterial (80%) y fallo renal leve (solamente en la mitad de los casos) [6] (síndrome nefrítico-nefrótico). Además, 2 hechos que dificultan el diagnóstico son que, por una parte puede presentarse entre años y décadas después de la infección por el VHC [7] ; y por otra parte, presenta un espectro clínico muy amplio (desde asintomático hasta incluso suponer compromiso vital). Por todo ello, es muy recomendable en estos casos la realización de controles periódicos de proteinuria, hematuria y función renal [8]. CASO CLÍNICO DESARROLLADO. Anamnesis. Mujer de 64 años de edad que acude al servicio de urgencias del Hospital Clínico San Carlos el 22/02/2014 por aumento de la circunferencia de miembros inferiores. Como antecedentes médicos de interés, destacan síndrome depresivo y acné rosácea; negando FRCV (no HTA, no DM, no DL, no fumadora) o alergias a medicamentos conocidas. 1

2 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] Presenta además como antecedentes quirúrgicos una herniorrafia inguinal bilateral y extirpación de pólipos de cuerdas vocales. Como tratamiento habitual toma loracepam 1 mg por las noches. Su enfermedad hepática se remonta a hace 28 años, momento de diagnóstico de infección por VHC (genotipo 4), probablemente en el contexto de una transfusión sanguínea. En el año 2005,la paciente sufre un primer episodio de síndrome nefrótico que cursa con anasarca, proteinuria, microhematuria y función renal conservada; asociándoseademás lesiones purpúricas en ambos miembros inferiores; motivos por los cuales es ingresada en su hospital de Mérida. El estudio inmunológico objetivó un complemento bajo, con descenso de C3 y C4 (59 y 1 respectivamente), crioglobulinemiamonoclonal IgM e IgG y factor reumatoide positivo, todos estos datos compatibles con Crioglobulinemia monoclonal tipo II.Se realiza biopsia renal, que es informada como GNMP. Ante esta situación se inicia tratamiento antiviral con interferón (IFN) y ribavirina (RBV), con respuesta inicial parcial (descenso de carga viral), aunque se interrumpe a los 17 días por mala tolerancia hematológica (pancitopenia). Durante todo el proceso, presentó función renal conservada y buena respuesta a tratamiento conservador con IECAS y diuréticos, por lo que no se administra tratamiento inmunosupresor en esta ocasión. Tras el alta, la paciente continuó realizando controles de función renal y hepática durante los siguientes años, manteniendo carga viral > , con perfil hepático conservado, función renal normal sin proteinuria y sin nuevos episodios compatibles con síndrome renal. Tras ocho años de estabilidad, la paciente acude a urgencias del Hospital Clínico San Carlos el 22/02 de este año observar aumento de circunferencia de ambos miembros inferiores desde hace aproximadamente 3-4 días refiriendo además orina espumosa,disnea de grandes esfuerzos y deposiciones algo más claras. Niega sin embargo alteraciones del ritmo de diuresis, disuria, fiebre o dolor abdominal. Niega asimismo toma de fármacos o transgresiones dietéticas. 2

3 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Infección por VHC (1986) Primer episodio de síndrome nefró;co + púrpura (2005) Ingreso (sospecha síndrome nefró;co) Respuesta parcial a an;virales aunque con mala tolerancia Estabilidad clínica (8 años) Figura 1 Exploración Física La paciente se encuentra afebril y con saturación de O2 normal, HTA (de hasta 196/113) y FC elevada (102 lpm). La auscultación cardíaca (rítmica sin soplos ni extratonos) y pulmonar (murmullo vesicular conservado sin ruidos sobreañadidos) es normal; y el abdomen es blando, depresible, no doloroso a la palpación superficial ni profunda y con datos de ascitis. En cuanto a los miembros inferiores, la paciente tiene pulsos periféricos conservados sin lesiones en la piel, pero con edemas con fóvea hasta ambas rodillas. Pruebas Complementarias A la llegada de la paciente a urgencias con la clínica y exploración física descritas, se le realiza un electrocardiograma que resulta normal y una radiografía de tórax sin datos de cardiomegalia ni infiltrados inflamatorios y con senos costofrénicos libres. Por tanto, se descarta origen cardiaco o pulmonar de su disnea de grandes esfuerzos. Estudio de Síndrome Nefrótico. Tanto la anamnesis (orina espumosa y disnea) como la exploración física (datos de ascitis y edemas en miembros inferiores) nos orientan hacia un posible síndrome nefrótico, por lo que se realiza una analítica de sangre y orina el 24/02/2014 para poder confirmarlo: a) Bioquímica básica: Creatinina de 1,16 mg/dl (discretamente elevada) con un índice de filtrado glomerular (estimado por MDRD-4) de 65 ml/min y urea de 71 mg/dl (N 10-40). b) Las proteínas y la albúminafueronnormales, aunque en el límite bajo de la normalidad, siendo respectivamente de 5,5 g/dl (N = 5,5-8 g/dl) y de 3,7 g/dl (N = 3,5 5,5 g/dl). Sin embargo, presentó una prealbúmina ligeramente elevada, de 48mg/dl; (N = mg/dl). 3

4 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] c) El ionograma en sangre fue normal, con Na + de 144 mmol/l; K + de 4.0 mmol/l; Ca ++ de 9,3 mg/dl; fósforo de 4,4 mg/dl y Mg ++ de 2,4 mg/dl CLORURO d) Orina: Se recogen 2500 ml de orina en 24 horas con proteínas en orina de 2,27 g/l o 4,54 g/24 horas y cociente proteínas Cr 5,08 mg/mg Cr. Se realiza además un proteinograma de orina con un 80% de albúmina, en el que NO se detecta componente monoclonal. Además se detecta una urea de 690 mg/dl y una creatinina de 44,6 mg/dl; con ionograma urinario normal (Na mmol/l, K + 22 mmol/l; Cl mmol/l). e) El perfil lipídico fue normal, con colesterol de 146 mg/dl (N<240) y triglicéridos de 115 mg/dl (N < 160). f) El estudio de coagulacióntambién fue normal (INR = 1.0; APTT = 34s), con estudio de hemostasia también normal (PFA-100 = 132). g) Los parámetros de inflamación resultaron negativos y el perfil hepático resultó normal (bilirrubina = 1 mg/dl; AST = 9U/L; ALT = 27 U/L; GGT = 11 U/L; fosfatasa alcalina = 42 U/L). Ante estos resultados, llegamos a la conclusión de que la paciente presenta proteinuria selectiva en rango nefrótico, que junto con las proteínas relativamente disminuidas y los edemas nos permitirían desde este momento hacer el diagnóstico de síndrome nefrótico clínico, que sería incompleto al presentar un perfil lipídico normal. [9] Otros problemas durante el ingreso. Al margen del síndrome nefrótico, en esta analítica llama la atención además un hemograma con pancitopenia (hemoglobina de 11 g/dlcon hematíes de /µl, plaquetas de /µl y leucocitos de 5000/µl con un 36% de neutrófilos y un 47% de linfocitos).el resto de datos de la analítica descartan anemia de causa ferropénica y megaloblástica: ácido fólico, vitamina B12 y ferritina normales (siendo respectivamente de 2200pg/ml; 9,40 ng/ml y 111 ng/ml), con sideremia ligeramente disminuida (45µg/dl N µg/dl), índice de saturación de transferrina levemente disminuido (17% - N 25-50%) y volumen corpuscular medio normal (85 fl). Por este motivo se solicita un frotis de sangre periférica encontrándose linfocitos atípicos de aspecto estimulado. Al resultar anormal también el frotis, se solicita una ecografía abdominal encontrándose bazo agrandado de tamaño (globuloso y de 15cm) con lesiones focales hipoecogénicas(de 3-4mm) distribuidas de forma difusa por toda su extensión y adenopatías en hilio esplénico y hepático (de 1-2cm); siendo el resto de la ecografía normal. Dado que la ecografía nos orienta aún más hacia la presencia de un síndrome linfoproliferativo, se solicita una punción de médula ósea (03/03/2014) para confirmar y especificar, si es posible, ante qué tipo de síndrome nos 4

5 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA encontramos. Dicha punción, muestra un aumento de los linfocitos de aspecto maduro en médula ósea (30-40% de la celularidad), confirmándose el síndrome linfoproliferativo, que probablemente se corresponda con un Linfoma No Hodgkin de la zona marginal. Una vez confirmado el síndrome linfoproliferativo, se solicita un TAC toracoabdominal como estudio de extensión, que descarta la presencia de lesiones situadas más allá del bazo (salvo adenopatías hepáticas y esplénicas). Profundización en el estudio Para lograr una mayor caracterización de la enfermedad de la paciente, se realiza estudio en profundidad de su hepatopatía, su crioglobulinemia y su síndrome nefrótico. a) Hepatopatía: Al encontramos ante una paciente seropositiva positiva para el virus C, es importante descartar la sobreinfección por otros virus que también podrían ser causantes del cuadro de la paciente. Por ello, se solicita serología para VHB, VIH y VEB, descartándose sobreinfección por todos ellos. Se determina también la carga viral del VHC, encontrándose elevada ( copias). Además, debido a la elevada frecuencia de hepatocarcinoma en las CHC de larga evolución [10] se solicitan marcadores tumorales, siendo todos ellos negativos, incluido una AFP de 1,8 ng/ml que descarta la posibilidad de hepatocarcinoma en la paciente. b) Estudio inmunológico: Como la paciente también padece una CM (diagnosticada en 2005) que es además, en este caso, la base patogénica de la GNMP, se solicita un estudio inmunológico que demuestra disminución de C3 y C4 (de 59,3 y 2,29 respectivamente), crioglobulinemia monoclonaligm e IgG (con crioglobulinas de 552) y factor reumatoide positivo (5540 UI/ml); con anticuerpos antimieloperoxidasa, antiproteinasa-3 y anti membrana basal glomerular negativos. c) Estudio del síndrome nefrótico: Para completar el estudio aun del síndrome nefrótico, aun sabiendo por sus antecedentes personales que la paciente presentaba una GNMP, y que ésa sea probablemente la causa del síndrome nefrótico que presenta; se realiza una biopsia renal, para confirmar la presencia de GNMP y descartar el desarrollo de otras glomerulonefritis de novo, que también podrían desencadenar un cuadro similar al que presenta la paciente [11]. La biopsia fue informada por los patólogos, como era esperable, 5

6 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] de GNMP secundaria a crioglobulinemia mixta tipo II (con depósitos subendoteliales y granulares parietales de IgG, IgM, C3 y Kappa) Además, al examinar el tejido obtenido de la biopsia, los patólogos localizan con microscopía óptica focos corticales y medulares bien delimitados de linfocitos de talla pequeña, monomorfos y con núcleo hendido. Todos estos datos son interpretados como infiltración renal por linfoma B de la zona marginal. Otros estudios realizados Durante el ingreso, para completar el estudio de la paciente se realizan un ecocardiograma, perfil tiroideo que resultan normales y un urocultivo que es estéril.. DISCUSIÓN Nuestra paciente es un caso muy claro sobre la asociación entre hígado y riñón en la hepatitis C: la hepatitis C ha producido una crioglobulinemia mixta tipo II que a su vez ha desencadenado una GNMP, reagudizada en el ingreso en nuestro servicio de nefrología en forma de fracaso renal agudo grado I de la clasificación AKI (que se agrava funcionalmente). La relevancia de este caso no solo radica en lo representativo que es de esta asociación (presentando tanto el curso clínico, como los síntomas, signos y alteraciones típicas de la enfermedad), sino que además presenta un carácter multidisciplinario, extendiéndose no solo a la nefrología y la hepatología sino también a la hematología (al diagnosticarse a la paciente también de un LNH de la zona marginal asociado al VHC). En la actualidad, está bastante clara la asociación entre VHC, GNMP y CM- II; y los factores de riesgo para sufrir una CM-II (larga duración de la infección por VHC y aumento del número de linfocitos B) [12]. la infección crónica por VHC supone una antigenemia mantenida en el tiempo, lo que promueve una activación y expansión de los linfocitos B, que al hiperestimularse producen gran cantidad de inmunoglobulinas contra el VHC, que actuarán como crioglobulinas con capacidad para producir vasculitis de pequeño vaso, desencadenándose así la CM-II. 6

7 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA Hiperes;mulación linfocitos B: An;genemia crónica Aumenta riesgo de linfoma Excesiva producción de inmunoglobulinas Formación de inmunocomplejos Depósitos en meseangio y subendotelio Hematuria + Proteinuria A su vez, estos anticuerpos formarían inmunocomplejos con los antígenos circulantes generándose inmunocomplejos tanto IgM como IgG. Estos inmunocomplejos serían capaces de producir el daño renal al depositarse en los espacios mesangial (sobre todo IgM) y subendotelial (sobre todo IgG) del glomérulo. La vía de complemento se activaría por la presencia de estos inmunocomplejos y que desencadenaría la liberación de citoquinas y quimioquinas, atrayendo al glomérulo células inflamatorias que liberarían más mediadores inflamatorios. Todas estas sustancias en conjunto, inducirían por una parte, la proliferación endotelial que daría lugar a la alteración de la barrera de permeabilidad (que explicaría la proteinuria); y por otra parte, la proliferación mesangial, responsable de la hematuria que se puede asociar a la enfermedad. Sin embargo, se ha visto que la mayoría de pacientes con inmunocomplejos circulantes no desarrollan GNMP, por lo que debe haber más factores patogénicos que expliquen la enfermedad: Además del atrapamiento de inmunocomplejos circulantes en los glomérulos, se ha visto que es posible que también se formen inmunocomplejos in situ: tras adherirse antígenos del VHC en la membrana basal glomerular las inmunoglobulinas se adhieren sobre estos antígenos y dando lugar a inmunocomplejos que activarían igualmente el complemento. Este mismo mecanismo podría ocurrir a nivel del glomérulo, del intersticio renal y de los túbulos [13]. Además, la antigenemia persistente que supone la infección crónica por VHC, al suponer un estímulo crónico para las células B, podría acabar dando lugar a mutaciones genéticas que acabarían terminando en un linfoma de 7

8 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] células B. Además de eso, el virus C por sí solo también podría producir el linfoma al inhibir la apoptosis y activar oncogenes [14]. En cuanto al tratamiento de la enfermedad, especialmente cuando se manifiesta como s. nefrítico- nefrótico, lo primero es tomar una serie de medidas generales, que aunque no van a actuar a nivel de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, van a ser fundamentales para el control de la enfermedad. La de mayor importancia es que todos los pacientes reciban IECA y/o ARA-II para el control de la proteinuria y de la TA (el tratamiento combinado es seguro y eficaz para cuando fracasan en monoterapia [15]. Además puede ser útil la restricción de sal con diuréticos del asa para el control de los edemas. A partir de ahí, existen distintas alternativas para el tratamientode los diferentes cuadros que resultan de la infección por virus C:La primera alternativa en todos los casos sería el tratamiento únicamente con antivirales, aunque en algunos casos puede beneficiarse de la asociación de tratamiento inmunosupresor. En cualquiera de los 2 casos, debido a su eficacia tanto en la hepatitis, como en sus manifestaciones extrahepáticas, va a ser esencial la terapia antiviral, e incluso en nuestro caso podría solucionar todos los problemas que presenta la paciente: a) En primer lugar podría solucionar la hepatitis crónica por virus C, induciendo incluso una respuesta viral sostenida. b) Esto a su vez supondría acabar con la antigenemia persistente responsable tanto de la crioglobulinemia mixta tipo II como de la GNMP: al eliminar la antigenemia se eliminaría también el estímulo que hacía producir anticuerpos a los linfocitos B desapareciendo de esta forma tanto crioglobulinas como inmunocomplejos responsables de los 2 cuadros. Además del tratamiento antiviral, en las crisis crioglobulinémicas graves; en las que cursan con afectación del sistema nervioso central, aparato gastrointestinal y respiratorio; o en las que cursan con glomerulonefritis rápidamente progresivas [12] ;hay indicación de realizar plasmaféresis, ya que ha demostrado un impacto mucho más directo y rápido sobre las crioglobulinas (lavado). c) Finalmente, se ha visto queen algunos tipos de linfoma (como es el caso del linfoma B esplénicode la zona marginal, entidad que se diagnosticó en nuestra paciente) la erradicación precoz del virus produce incluso la regresión tumoral [14], constituyendo por ello, el tratamiento de elección del linfoma. Esta respuesta, sin embargo, no ocurre en los LNH agresivos, donde el tratamiento antiviral solamente lograría reducir la hepatotoxicidad de la quimioterapia que se fuera a emplear. 8

9 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA La otra alternativa es el tratamiento antiviral seguido de tratamiento inmunosupresor; alternativa reservada principalmente para aquellos pacientes que cursan en forma de síndrome nefrótico o nefritis especialmente graves. Para ello, es útil el empleo de rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-cd20 que se ha demostrado más eficaz que los inmunosupresores clásicos. El rituximab afectaría a la producción monoclonal de IgM, a la composición de las crioglobulinas y al depósito de inmunocomplejos, mejorando en especial los síntomas vasculíticos [12]. Además hay que tener este tratamiento en cuenta porque aunque normalmente la CM-II remite con el tratamiento antiviral, en algunos casos puede no resolverse del todo con el tratamiento antiviral o incluso aparecer después de la respuesta virológica sostenida [14]. Sin embargo, pese a las ventajas que presenta el rituximab, su empleo puede suponer un rebrote de la crioglobulinemia. Para evitar esta reacción sería útilel empleo de plasmaféresis previa al tratamiento inmunosupresor para poder evitar los brotes de crioglobulinemia en pacientes con perfil de riesgo [15] En nuestro caso, tras iniciarse tratamiento con IECAS, consiguiendo disminución de la proteinuria y buen balance negativo (pese al empeoramiento de la función renal que hace necesaria una reducción de dosis del fármaco). En este contexto se realiza plasmaféresis por el impacto más rápido y directo que tiene sobre la enfermedad; y que además disminuiría el riesgo de un tratamiento con rituximab. Sin embargo, puesto que la entidad de la paciente se puede solucionar por completo con un tratamiento antiviral, y el inmunosupresor podría suponer más reacciones adversas que beneficios; nos decidimos por un tratamiento únicamente basado en medidas generales y antivirales. En nuestro caso, la paciente se beneficiaría mucho de iniciar tratamiento con sofosbuvir (un nuevo fármaco más eficaz y con menos reacciones adversas para el tratamiento de la CHC; y que se utilizaría en combinación con la RBV) en vez de interferón en la paciente ya que: a) La combinación de fármacos normalmente empleada(ifn+rbv) estaría contraindicada en nuestro caso por los antecedentes de intolerancia a este mismo tratamiento (mala tolerancia hematológica por IFN). b) La paciente presenta una afectación multisistémica grave, con un LNH y una GNMP. c) El VHC es de genotipo 4, que junto con el 1 presenta peor respuesta al tratamiento con IFN+RBV, habiéndose demostrado buenas respuestas al tratamiento con sofosbuvir. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento es necesario solicitar el uso compasivo del fármaco, puesto que la paciente no presenta un fibroscan muy 9

10 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] avanzado (II) y además debido a su elevado precio en España no se indica si no es estrictamente necesario. En caso de concederse el uso compasivo, aún a pesar de los antecedentes de intolerancia hematológica, se intentaría iniciar tratamiento con IFN+RBV siempre con soporte a los posibles efectos secundarios (Con eritropoyetina y fármacos generadores de plaquetas para evitar situaciones de anemia y trombocitopenia)debido al gran beneficio que estos fármacos supondrían para la paciente. Finalmente, en cualquiera de los casos, hay que recalcar la gran importancia de realizar un manejo multidisciplinario de estos pacientes, siendo fundamental la intervención de nefrólogos y especialistas en digestivo; además de hematólogos en algunos casos. 10

11 [Glomerulonefritis y Hepatitis C] CASO DE NEFROLOGÍA BIBLIOGRAFÍA 1. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001; 345: Hardy NM, Sandroni S, Danielson S, Wilson WJ. Antibody to hepatitis C virus increases with on hemodialysis. Clin Nephrol 1992; 38: Petre SA, Sachdev MS, Noble BN, et al. Increased prevalence of reduced estimated glomerular filtration rate in chronic hepatitis C patients. Dig Dis Sci 2010; 55: Manuel Ramos-Casals. Manifestaciones extrahepáticas en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C. ReumatolClin 2009; 05: Garcia-Valdecasas J, Bernal C, Garcia F, et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in patients with renal disease.j Am SocNephrol 1994; 5: Tarantino A, Campise M, BanfiC,et al. Long term predictors of survival in essential mixed cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1995; 47: Perico N, Cattaneo D, Bikbov B, Remuzzi G. Hepatitis C infection and chronic renal diseases. Clin J Am SocNephrol 2009; 4: Arase Y, Ikeda K, Murashima N, et al. Glomerulonephritis in autopsy cases with hepatitis C virus infection. Intern Med 1998; 37: Kamar N, Rostaing L, Alric L. Treatmen of hepatitis C virus-related glomerulonephritis. Kidney Int2006; 69: P. Martínez Miguel y D. Rodríguez Puyol. Glomerulopatías.Concepto.Clasificación.Etiopatogenia. Medicine. 2007;9(80): A. Forner, M. Varela, J. Bruix. Hepatocarcinoma y VHC. Unidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología. Institut de MalaltiesDigestives. Hospital Clínic. Barcelona. España 12. M. Molina, J. Sánchez, AM. Sevillano, I. Bengoa, E. Gutiérrez, MA. Martínez, E. Hernández, M. Praga. Two cases of glomerulonephritis in one patient infected with the hepatitis C virus. Nefrología (Madr) 2013; 33 (4):

12 CASO DE NEFROLOGÍA [Glomerulonefritis y Hepatitis C] 13. C. pipili, G. Ilonidis, E. Cholongitas. Hepatitis C virus and kydney: a strong association with different clinical aspects.liverint M. Romero-Gómez, D. García-Romero. Hepatitis C: cryoglobulinemia and non-hodgkin lymphoma. RevEspEnfermDig Mar;100(3): D. Sène, P. Ghillani-Dalbin, Z. Amoura, L. Musset, P. Cacoub. Rituximab may form a complex with IgM kappa mixed cryoglobulin and induce severe systemic reactions in patients with hepatitis C virus - induced vasculitis. Arthritis and Rheumatism 2009 Dec; 60 (12): R. Alcázar, J.M. López Gómez; F. Rivera. Manejo general del síndrome nefrótico. Nefrología 2007; 27: