EFEXOR XR (Venlafaxina) Cápsulas de liberación prolongada

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1 EFEXOR XR (Venlafaxina) Cápsulas de liberación prolongada 1. NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO EFEXOR XR 37.5mg Cápsula de Liberación Prolongada EFEXOR XR 75mg Cápsula de Liberación Prolongada EFEXOR XR 150mg Cápsula de Liberación Prolongada 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada cápsula de liberación prolongada de EFEXOR XR 37.5mg, 75mg y 150 mg contiene: Clorhidrato de venlafaxina, equivalente a 37.5mg, 75mg y 150 mg de venlafaxina, respectivamente. Excipiente(s) Para obtener una lista completa de excipientes, ver sección VÍA DE ADMINISTRACIÓN Administración oral 4. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula de liberación prolongada 5. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinámica Se cree que el mecanismo de acción antidepresiva de la venlafaxina en los seres humanos está asociado con su potenciación de la actividad neurotransmisora en el SNC. Estudios preclínicos han demostrado que la venlafaxina y su metabolito activo, la O-desmetilvenlafaxina (ODV), son inhibidores potentes de la recaptación neuronal de norepinefrina y serotonina e inhibidores débiles de la recaptación neuronal de dopamina. La venlafaxina y la O-desmetilvenlafaxina no tienen afinidad significativa para los receptores muscarínicos colinérgicos, los H 1 -histaminérgicos ni los 1 -adrenérgicos in vitro. Se especula que la actividad farmacológica de estos receptores está asociada con diversos efectos anticolinérgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otras drogas psicotrópicas. La venlafaxina y ODV no poseen actividad inhibidora sobre la monoamino oxidasa (MAO). Farmacocinética Las concentraciones en equilibrio de venlafaxina y ODV en plasma se alcanza a los 3 días de tratamiento con múltiples dosis orales. La venlafaxina y la ODV presentaron una cinética lineal en el rango de dosis de 75 a 450 mg/día. La depuración plasmática media ± desviación estándar (SD) en estado de equilibrio de la venlafaxina y la ODV es de 1,3 ± 0,6 y 0,4 ± 0,2 L/h/kg, respectivamente. La vida media de eliminación aparente es de 5 ± 2 y 11 ± 2 horas, respectivamente. El volumen de distribución aparente (en estado equilibrio) es de 7,5 ± 3,7 y 5,7 ± 1,8 L/kg, respectivamente. A concentraciones terapéuticas, la venlafaxina y la ODV tienen un grado mínimo de unión a proteínas plasmáticas (27% y 30%, respectivamente).

2 Absorción La venlafaxina es bien absorbida y extensamente metabolizada en el hígado. La O-desmetilvenlafaxina (ODV) es el único metabolito activo importante. En función de estudios de balance de masa, se absorbe al menos el 92% de una dosis oral única de venlafaxina. La biodisponibilidad absoluta de la venlafaxina es de, aproximadamente, un 45%. La administración de Efexor XR (150 mg cada 24 horas) tuvo como resultado generalmente una C máx. más baja (150 ng/ml para la venlafaxina y 260 ng/ml para la ODV) y un T máx. más tardío (5,5 horas para la venlafaxina y 9 horas para la ODV) que para el Efexor (liberación inmediata) [las C máx. de la versión de liberación inmediata de 75 mg cada 12 horas fueron de 225 ng/ml para la venlafaxina y de 290 ng/ml para la ODV; los T máx. fueron de 2 horas para la venlafaxina y de 3 horas para la ODV]. Cuando se administraron dosis diarias iguales de venlafaxina en forma de tableta de liberación inmediata o de cápsula de liberación prolongada, la exposición a la venlafaxina y a la ODV fue similar entre los dos tratamientos y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas fue ligeramente menor que con la cápsula de Efexor XR. Efexor XR, por lo tanto, ofrece una velocidad de absorción más lenta, pero el mismo grado de absorción en comparación con la tableta de liberación inmediata. La ingesta de alimentos no afectó la biodisponibilidad de la venlafaxina ni de su metabolito activo, la ODV. El horario de administración (a.m. en comparación con p.m.) no afectó la farmacocinética de la venlafaxina ni de la ODV para la cápsula de Efexor XR de 75 mg. Metabolismo y Eliminación Luego de la absorción, la venlafaxina es sometida a metabolización presistématica extensiva en el hígado, y se convierte principalmente en ODV, pero también en N-desmetilvenlafaxina, N,Odidesmetilvenlafaxina y otros metabolitos menores. Estudios in vitro indican que la formación de ODV es catalizada por la CYP2D6; esto se confirmó en un estudio clínico que mostró que los pacientes con niveles bajos de CYP2D6 ("metabolizadores lentos" tenían niveles mayores de venlafaxina y niveles reducidos de ODV en comparación con personas con CYP2D6 normal ("metabolizadores extensivos"). No obstante, no se espera que las diferencias entre los metabolizadores lentos y los extensivos en relación con la CYP2D6 sean clínicamente importantes, ya que la suma de la venlafaxina y la ODV es similar entre los dos grupos y la venlafaxina y la ODV son aproximadamente equiactivas y equipotentes desde el punto de vista farmacológico. Si se recupera aproximadamente el 87% de una dosis de venlafaxina en la orina en el termino de 48 horas como venlafaxina sin cambios (5%), ODV no conjugada (29%), ODV conjugada (26%) u otro metabolito inactivo menor (27%). La eliminación renal de la venlafaxina y de sus metabolitos es, por lo tanto la vía de eliminación primaria. Poblaciones Especiales Edad y Sexo: Un análisis de farmacocinética poblacional con 404 pacientes tratados con venlafaxina de dos estudios que involucraron regímenes de administración dos veces al día y tres veces al día demostró que los niveles plasmáticos mínimos normalizados respecto de la dosis de venlafaxina u ODV no se vieron alterados por las diferencias de edad o sexo. En general, no es necesario realizar un ajuste de la dosis en función de la edad ni el género de un paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Metabolizadores Extensivos/Pobres: Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina fueron más altas en los metabolizadores lentos respecto de la CYP2D6 que en los metabolizadores extensivos. No obstante, debido a que la exposición total (AUC - área bajo la curva) de la venlafaxina y la ODV fue similar en los grupos de metabolizadores lentos y extensivos, no hay necesidad de utilizar regímenes de dosis de venlafaxina diferentes para estos dos grupos.

3 Enfermedades Hepáticas: En 9 pacientes con cirrosis hepática, la distribución farmacocinética de la venlafaxina y la ODV se vio afectada en forma significativa luego de la administración oral de venlafaxina. La vida media de eliminación de la venlafaxina se vio prolongada, aproximadamente, un 30% y la depuración disminuyó en, aproximadamente, un 50% en los pacientes cirróticos en comparación con los pacientes con condiciones normales. La vida media de eliminación de la ODV se vio prolongada, aproximadamente, un 60% y la depuración disminuyó en, aproximadamente, un 30% en los pacientes cirróticos en comparación con los pacientes con condiciones normales. Se notó un grado alto de variabilidad entre los pacientes. Tres pacientes con cirrosis más severa tuvieron una disminución más sustancial en la depuración de venlafaxina (aproximadamente del 90%) en comparación con los pacientes con condiciones normales. En un segundo estudio, se administró venlafaxina por vía oral y vía intravenosa a pacientes con condiciones normales (n = 21) y a pacientes Child-Pug A (n = 8) y Child-Pug B (n = 11) (con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente). La biodisponibilidad oral de la venlafaxina fue entre 2 y 3 veces mayor, la vida media de eliminación oral fue aproximadamente el doble de larga y la depuración oral se vio reducida a más de la mitad en comparación con pacientes con condiciones normales. En pacientes con insuficiencia hepática, la vida media de eliminación oral de la ODV se prologó, aproximadamente, el 40%, mientras que la depuración oral de ODV fue similar a la de los pacientes con condiciones normales. Se notó un grado alto de variabilidad entre los pacientes. Es necesario realizar ajustes en la dosis en estos pacientes con insuficiencia hepática (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Enfermedad Renal: En un estudio de insuficiencia renal, la vida media de eliminación de la venlafaxina luego de la administración oral se vio prolongada aproximadamente el 50% y la depuración se vio reducida, aproximadamente, el 24% en pacientes con insuficiencia renal (Tasa de filtración glomerular [TFG] = 10 a 70 ml/min), en comparación con pacientes con condiciones normales. En pacientes dializados, la vida media de eliminación de la venlafaxina se vio prolongada, aproximadamente, un 180% y la depuración se vio reducida, aproximadamente, un 57% en comparación con los pacientes con condiciones normales. De manera similar, la vida media de eliminación de la ODV se prolongó en, aproximadamente, el 40%, aunque la depuración no se vio alterada en pacientes con insuficiencia renal (TFG = 10 a 70 ml/min) en comparación con pacientes con condiciones normales. En pacientes dializados, la vida media de eliminación de la ODV se vio prolongada, aproximadamente, un 142% y la depuración se vio reducida, aproximadamente, un 56% en comparación con los pacientes con condiciones normales. Se notó un grado alto de variabilidad entre los pacientes. Es necesario realizar ajustes en la dosis en estos pacientes (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). 6. INDICACIONES Y USOS Trastorno Depresivo Mayor Efexor XR (clorhidrato de venlafaxina) cápsulas de liberación prolongada están indicadas para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. La eficacia de Efexor XR en el tratamiento del trastorno depresivo mayor fue establecida en ensayos controlados de 8 y 12 semanas de pacientes adultos ambulatorios cuyo diagnóstico correspondió más cercanamente a la categoría DSM-III-R o DSM-IV de trastorno depresivo mayor. Un episodio depresivo mayor (DSM-IV) implica un prominente y relativamente persistente (casi diariamente por al menos 2 semanas) ánimo depresivo o la pérdida del interés o placer en casi todas las actividades, representando un cambio del funcionamiento previo, e incluye la presencia de al menos cinco de los siguientes 9 síntomas durante el mismo periodo de dos semanas: ánimo depresivo, interés o placer

4 marcadamente disminuido en las actividades usuales, cambio significativo en el peso y/o apetito, insomnio o hipersomnia, agitación o retardo psicomotor, fatiga incrementada, sentimiento de culpa o inutilidad, pensamiento lento o concentración alterada, intento suicida o ideación suicida. La eficacia de Efexor (liberación inmediata) en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en pacientes adultos hospitalizados que cumplieron los criterios diagnósticos para un trastorno depresivo mayor con melancolía fue establecida en un ensayo controlado de 4 semanas. La seguridad y eficacia de Efexor XR en pacientes deprimidos hospitalizados no ha sido adecuadamente estudiada. La eficacia de Efexor XR para mantener una respuesta en el trastorno depresivo mayor por hasta 26 semanas siguiendo a 8 semanas de un tratamiento agudo fue demostrado en un ensayo placebo controlado. La eficacia de Efexor (liberación inmediata) en mantener una respuesta en pacientes con trastorno depresivo mayor recurrente que habían respondido y continuado su mejoría durante 26 semanas iniciales de tratamiento y fueron entonces seguidos por un periodo de hasta 52 semanas fue demostrado en un segundo ensayo placebo controlado. Sin embargo, el médico que elige usar Efexor/Efexor XR por periodos extensos debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN). Trastorno de Ansiedad Generalizado Efexor XR está indicado para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Generalizado (TAG), como se define en el DSM-IV. La ansiedad o tensión asociada con el estrés de la vida diaria usualmente no requiere tratamiento con un ansiolítico. La eficacia de Efexor XR en el tratamiento de TAG fue establecido en ensayos placebo controlados de 8 semanas y 6 meses en pacientes adultos ambulatorios diagnosticados con TAG de acuerdo a los criterios DSM-IV. El trastorno de ansiedad generalizada (DSM-IV) está caracterizada por excesiva ansiedad y preocupación (expectación aprehensiva) que es persistente por al menos 6 meses y que las personas encuentran difícil de controlar. Debe ser asociada con al menos 3 de los siguientes 6 síntomas: inquietud o sentirse excitado o en vilo, fatigarse fácilmente, concentración dificultosa o mente en blanco, irritabilidad, tensión muscular, disturbios del sueño. Aunque la efectividad de Efexor XR ha sido demostrada en ensayos clínicos de 6 meses en pacientes con TAG, el médico que elige usar Efexor XR por periodos prolongados debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN). Trastorno de Ansiedad Social Efexor XR está indicado para el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social, también conocido como Fobia Social, tal como es definido por el DSM-IV (300.23). El trastorno de ansiedad social (DSM-IV) está caracterizado por un temor marcado y persistente a 1 o más situaciones sociales o de desenvolvimiento en los cuales la persona está expuesta a gente desconocida o al posible escrutinio por otros. La exposición a la situación temida casi invariablemente provoca ansiedad, lo cual puede acercarse a la intensidad de un ataque de pánico. Las situaciones temidas son evitadas o soportadas con intensa ansiedad o angustia. La evitación, ansiedad anticipatoria, o angustia en la(s) situación(es) temida(s) interfiere significativamente con la rutina normal de la persona, funcionamiento ocupacional o académico, o actividades sociales o relaciones, o hay marcada angustia acerca de tener las fobias. Menores grados de ansiedad de rendimiento o timidez generalmente no requieren tratamiento psicofarmacológico.

5 La eficacia de Efexor XR en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social fue establecida en cuatro ensayos placebo controlados de 12 semanas y uno de 6 meses en pacientes adultos ambulatorios con trastorno ansiedad social (DSM-IV). Aunque la efectividad de Efexor XR ha sido demostrada en un ensayo clínico de 6 meses en pacientes con Trastorno de Ansiedad Social, el médico que elige usar Efexor XR por periodos prolongados debe periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para un paciente individual (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN). Trastorno de Pánico Efexor XR está indicado para el tratamiento del trastorno de pánico, con o sin agorafobia, como está definido por el DSM-IV. El trastorno de pánico está caracterizado por la ocurrencia de ataques inesperados de pánico y la preocupación asociada acerca de tener ataques adicionales, preocupación acerca de las implicancias o consecuencias de los ataques, y/o un cambio significante en la conducta relacionada a los ataques. El trastorno de pánico (DSM-IV) está caracterizado por ataques de pánico inesperados, recurrentes, p.ej. un periodo de miedo intenso o molestia, en el cual cuatro (o más) de los siguientes síntomas se desarrollan abruptamente y alcanza un pico en 10 minutos: 1) palpitaciones, golpeteo del corazón, o frecuencia cardiaca acelerada; 2) sudoración; 3) temblores o sacudidas; 4) sensaciones de falta de aire o asfixia; 5) sensación de ahogamiento; 6) dolor o molestia del pecho; 7) nausea o molestia abdominal; 8) sensación de mareos, aturdimiento, inestabilidad o desmayo; 9) desrealización (sensación de irrealidad) o despersonalización (ser separado de uno mismo); 10) temor o pérdida del control; 11) temor de morir; 12) parestesias (sensaciones de entumecimiento u hormigueo); 13) escalofríos o bochornos. La eficacia de Efexor XR en el tratamiento del trastorno de pánico fue establecida en dos ensayos placebo controlado de 12 semanas en pacientes adultos ambulatorios con trastorno de pánico (DSM-IV). La eficacia de Efexor XR en la prolongación del tiempo de recaída en el trastorno de pánico entre respondedores después de 12 semanas de un tratamiento agudo de etiqueta abierta fue demostrada en un estudio placebo controlado. Sin embargo, el médico que elige usar Efexor XR para periodos prolongados deben periódicamente reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para un paciente individual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). 7. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad a clorhidrato de venlafaxina o cualquier otro componente en la formulación. El uso de IMAOs para el tratamiento de trastornos psiquiátricos con Efexor XR o dentro de los 7 días de haber detenido el tratamiento con Efexor XR está contraindicado debido a un aumento en el riesgo del síndrome serotoninérgico. El uso de Efexor XR dentro de los 14 días de haber detenido un IMAO cuya finalidad era el tratamiento de trastornos psiquiátricos también está contraindicado (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) Iniciar el uso de Efexor XR en un paciente bajo tratamiento con un IMAO, como linezolida o azul de metileno intravenoso, también está contraindicado debido a un aumento en el riesgo del síndrome serotoninérgico (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). 8. ADVERTENCIAS En los adultos que utilizan antidepresivos, particularmente aquellos que reciben tratamiento para la depresión, se debe prestar atención si aparece o se incrementa tanto el pensamiento como comportamiento

6 suicida. Esta observación es muy importante para instalar un tratamiento temprano, o realizar cambios y/o ajustes en la dosificación Si se observan estas manifestaciones, el paciente debe ser inmediatamente evaluado por el médico tratante. Estos antidepresivos no deben de utilizarse en niños y adolescentes, excepto en las indicaciones terapéuticas específicamente autorizadas en dicho grupo de pacientes. Empeoramiento Clínico y Riesgo Suicida Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos y pediátricos, puede experimentar empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideación y conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en la conducta, ya sea o no estén tomando medicación antidepresiva, y este riesgo pueda persistir hasta que una remisión significativa ocurra. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos por si mismos son los predictores más fuertes de suicidio. Ha habido una larga y permanente preocupación, sin embargo, acerca de que los antidepresivos pueden tener un rol en inducir el empeoramiento de la depresión y la aparición de la conducta suicida en ciertos pacientes durante las fases tempranas del tratamiento. Los análisis agrupados de los ensayos a corto plazo placebo controlados de fármacos antidepresivos (ISRSs y otros) demostraron que estas drogas incrementaron el riesgo de ideación y comportamiento suicida (tendencia suicida) en niños, adolescentes, y adultos jóvenes (edades 18-24) con un trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no demostraron un incremento en el riesgo de la tendencia suicida con antidepresivos comparado con placebo en adultos jóvenes mayores de 24 años; hubo una reducción con antidepresivos comparado al placebo en adultos de 65 años y mayores. Los análisis agrupados de los ensayos placebo controlados en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos con casi 4400 pacientes. El análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyó un total de 295 ensayos a corto plazo (duración mediana de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en casi 77,000 pacientes. Hubo variación considerable en el riesgo de tendencia suicida entre los fármacos, pero una tendencia hacia un incremento en los pacientes más jóvenes para casi todas las drogas estudiadas. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidio a través de las diferentes indicaciones, con la incidencia más alta en TDM. Las diferencias en el riesgo (fármaco vs placebo), sin embargo, fueron relativamente estables dentro de los grupos de edad y a través de las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de tendencia suicida por 1000 pacientes tratados) son proporcionadas en la Tabla 1. Tabla 1 Rango de Edad Diferencia Fármaco-Placebo en el Número de Casos de Tendencia Suicida por 1000 Pacientes Tratados Incremento comparado a Placebo <18 14 casos adicionales casos adicionales Disminución Comparado a Placebo caso menos 65 6 casos menos No ocurrió suicidio en ninguno de los ensayos pediátricos. Hubo suicidios en los ensayos en adultos, pero el número no fue suficiente para alcanzar conclusión alguna acerca del efecto del fármaco sobre el suicidio.

7 Se desconoce si el riesgo de tendencia suicida se extiende al uso a largo plazo, por ejemplo más allá de varios meses. Sin embargo, hay evidencia substancial de los ensayos de mantenimiento placebo controlado en adultos con depresión que el uso de antidepresivos pueda retardar la ocurrencia de depresión. Todos los pacientes en tratamiento con antidepresivos para cualquier indicación deben ser monitorizados apropiadamente y observado cercanamente por posible empeoramiento clínico, tendencia suicida, y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los pocos meses iniciales del curso de la terapia farmacológica, o en los momentos de cambios de dosis, ya sea incremento o disminución. Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, y manía, han sido reportados en paciente adultos y pediátricos que son tratados con antidepresivos para un trastorno depresivo mayor así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque un nexo causal entre la emergencia de tales síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecido, hay preocupación que tales síntomas pueden ser precursores de una tendencia suicida emergente. Algunas consideraciones deben ser tomadas para cambios en el régimen terapéutico, incluyendo la posible descontinuación de la medicación, en pacientes cuya depresión está persistentemente empeorando, o que están experimentado tendencia suicida emergente o síntomas que podrían ser precursores de empeoramiento de la depresión o tendencia suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de inicio abrupto, o no eran parte de los síntomas que presentaban los pacientes. Si la decisión ha sido tomada para descontinuar el tratamiento, la medicación debe ser retirada, tan rápidamente como sea posible, pero reconociendo que la descontinuación brusca puede ser asociada con ciertos síntomas (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Descontinuación del tratamiento con Efexor XR, para una descripción de los riesgos de la descontinuación de Efexor XR). Las familias y cuidadores de pacientes que están siendo tratados con antidepresivos por un trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados sobre la necesidad de monitorizar los pacientes por la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales del comportamiento, y los otros síntomas descritos más arriba, tanto como la emergencia de tendencia suicida, y reportar tales síntomas inmediatamente a los proveedores de la salud. Tal monitoreo incluye la observación diaria por las familia y cuidadores. Las prescripciones para Efexor XR deben ser escritas por la cantidad más pequeña de cápsulas consistente con el buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. Detección de Pacientes con Trastorno Bipolar Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. Es generalmente creído (aunque no establecido en ensayos controlados) que tratando tales episodios con un antidepresivo solo puede incrementar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto/maniaco en pacientes con el riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos más arriba representa tal conversión. Sin embargo, previo al inicio del tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser adecuadamente seleccionados para determinar si ellos están en riesgo de un trastorno bipolar; tal detección debe incluir una historia clínica detallada, incluyendo una historia familiar de suicidio, trastorno bipolar, y depresión. Debe anotarse que Efexor XR no está aprobado para usarlo en el tratamiento de la depresión bipolar. Síndrome Serotoninérgico:

8 El desarrollo de síndrome serotoninérgico ha sido reportado con IRSNs e ISRSs, incluyendo Efexor XR, pero particularmente con el uso concomitante de otras drogas serotoninérgicas (como triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirone y Hierba de San Juan) y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (en particular IMAO, tanto los que son para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y también otros, tales como linezolida y azul de metileno intravenoso). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (ej. agitación, alucinaciones, delirios y coma), inestabilidad autonómica (ej. taquicardia, presión arterial lábil, mareos, diaforesis, sofoco, hipertermia), síntomas neuromusculares (ej. temblores, rigidez, mioclono, hiperreflexia, falta de coordinación) convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (ej. nausea, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitorizados por la aparición de síndrome serotoninérgico. El uso concomitante de Efexor XR con IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Efexor XR no debería iniciarse en un paciente bajo tratamiento con un IMAO, como linezolida o azul de metileno intravenoso. Todos los reportes con azul de metileno que proporcionaron información sobre la vía de administración incluyeron la administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Ningún informe incluyó la administración de azul de metileno por otras vías (tal como tabletas orales o inyección en tejido local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que es necesario iniciar tratamiento con un IMAO tal como linezolida o azul de metileno intravenoso en un paciente tratado con Efexor XR. Efexor XR debe discontinuarse antes de iniciar tratamiento con el IMAO (ver CONTRAINDICACIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) Si el uso concomitante de Efexor XR con otras drogas serotoninérgicas (incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirone y Hierba de San Juan está clínicamente justificado, los pacientes deben estar al tanto de un potencial aumento del riesgo del síndrome serotoninérgico, particularmente durante el inicio del tratamiento y los incrementos de las dosis. El tratamiento con Efexor XR y cualquier agente serotoninérgico concomitante, debe ser descontinuado inmediatamente si los anteriores eventos ocurren y debe iniciarse un tratamiento sintomático de soporte. Glaucoma de ángulo cerrado: La dilatación pupilar que se produce por seguir el uso de muchos fármacos antidepresivos, incluyendo Efexor XR puede desencadenar un ataque de cierre angular en un paciente con ángulo estrecho anatómico que no tiene una iridectomía patente. Hipertensión Sostenida El tratamiento con Efexor XR está asociado con hipertensión sostenida (definida como una presión arterial diastólica en posición supina (PADS) que surge del tratamiento de 90 mmhg y 10 mmhg por encima de la basal en 3 visitas consecutivas durante la terapia (ver Tabla 2) Un análisis por paciente en los estudios con Efexor (liberación inmediata) cumpliendo criterios para hipertensión sostenida revelaron un incremento dosis-dependiente en la incidencia de hipertensión sostenida para Efexor (liberación inmediata) (ver Tabla 3). Un número insuficiente de pacientes recibieron dosis media de Efexor XR sobre 300 mg/día para evaluar plenamente la incidencia de incrementos sostenidos en la presión arterial a estas altas dosis. Tabla 2 Número (%) de Elevaciones Sostenidas en PADS en Estudios de Precomercialización de Efexor XR por Indicación

9 TDM ( mg/día) TAG ( mg/día) Trastorno de Ansiedad Social ( mg/día) Trastorno de Pánico ( mg/día) 19/705 (3) 5/1011 (0.5) 5/771 (0.6) 9/973(0.9) TDM = trastorno depresivo mayor TAG = trastorno de ansiedad generalizada Tabla 3 Incidencia (%) de Elevaciones Sostenidas en PADS en Estudios de Liberación Rápida de Efexor Efexor mg/día Incidencia <100 3% >100 a 200 5% >200 a 300 7% >300 13% En estudios de pre-comercialización en trastorno depresivo mayor, 0.7% (5/705) de los pacientes tratados con Efexor XR descontinuaron el tratamiento debido a la presión arterial elevada. Entre estos pacientes, la mayoría de los incrementos de la presión arterial fueron en un rango modesto (12 a 16 mm Hg, PADS). En estudios de pre-comercialización en TAG de hasta 8 semanas y hasta 6 meses, 0.7% (10/1381) y 1.3% (7/535) de los pacientes tratados con Efexor XR, respectivamente, descontinuaron el tratamiento debido a presión arterial elevada. Entre estos pacientes, la mayoría de los incrementos en la presión arterial fueron en un rango modesto (12 a 25 mm Hg, PADS hasta 8 semanas; 8 a 28 mm Hg hasta 6 meses). En estudios pre-comercialización en Trastorno de Ansiedad Social hasta 6 meses, 0.6% (5/771) de los pacientes tratados con Efexor XR descontinuaron el tratamiento debido a presión arterial elevada. En estos pacientes, los incrementos de la presión arterial fueron modestos (1-24 mm Hg, PADS). En los estudios pre-comercialización en trastorno de pánico de hasta 12 semanas, 0.5% (5/1001) de los pacientes tratados con Efexor XR descontinuaron el tratamiento debido a presión arterial elevada. En estos pacientes, los incrementos de la presión arterial estuvieron en un rango modesto (7 a 19 mm HG, PADS). Los incrementos sostenidos de PADS podrían tener consecuencias adversas. Casos de presión arterial elevada requiriendo tratamiento inmediato han sido reportados en la experiencia post comercialización. La hipertensión pre-existente debe ser controlada antes del tratamiento con venlafaxina. Es recomendable que los pacientes que reciben Efexor XR tengan monitoreo regular de la presión arterial. Para los pacientes que experimentan un incremento sostenido en la presión arterial mientras reciben venlafaxina, debe considerarse ya sea la reducción o la descontinuación del fármaco. Elevaciones en la Presión Arterial Sistólica y Diastólica En estudios pre-comercialización placebo controlado, hubo cambios en la presión arterial media (ver Tabla 4 para los cambios promedio en la presión arterial sistólica supina y diastólica supina). A través de la mayoría de las indicaciones, un incremento relacionado a la dosis en la presión arterial sistólica supina y diastólica supina fue evidente en los pacientes tratados con Efexor XR. Tabla 4 Cambios medios finales durante la terapia desde la Presión Arterial Sistólica Supina y Diastólica Supina (mm Hg) basal Resultados por Indicación, Duración del Estudio, y Dosis en Ensayos Placebo controlados Efexor XR mg/día Placebo 75 >75 PASS 1 PADS 2 PASS PADS PASS PADS Trastorno depresivo mayor

10 8-12 semanas Trastorno de Ansiedad Generalizada 8 semanas meses Trastorno de Ansiedad Social 12 semanas meses Trastorno de Pánico semanas Presión arterial sistólica supina 2 Presión arterial diastólica supina A través de todos los ensayos clínicos en TDM, TAG, Trastorno de Ansiedad Social y trastorno de pánico, 1.4% de los pacientes en los grupos tratados con Efexor XR experimentaron un incremento de 15 mm Hg en la presión arterial diastólica supina con presión arterial 105 mm Hg comparado a 0.9% de pacientes en los grupos placebo. En forma similar, 1% de pacientes en los grupos tratados con Efexor XR experimentaron un incremento de 20 mm Hg en la presión arterial sistólica supina con presión arterial 180 mm Hg comparado a 0.3% de los pacientes en los grupos placebo. 9. PRECAUCIONES General Descontinuación de Tratamiento con Efexor XR Los síntomas de la descontinuación han sido sistemáticamente evaluados en pacientes tomando venlafaxina, para incluir el análisis prospectivo de los ensayos clínicos en Trastorno de Ansiedad Generalizada y estudios retrospectivos de ensayos en trastorno depresivo mayor, y Trastorno de Ansiedad Social. Se ha encontrado que la descontinuación brusca o la reducción de la dosis de venlafaxina en varias dosis estaban asociadas con la aparición de nuevos síntomas, la frecuencia de los cuales se incrementó con los mayores niveles de dosis y con una duración más prolongada del tratamiento. Los síntomas reportados incluyen agitación, anorexia, ansiedad, confusión, coordinación y balance alterado, diarrea, mareos, boca seca, ánimo disfórico, fasciculación, fatiga, síntomas similares a la gripe, cefaleas, hipomanía, insomnio, nausea, nerviosismo, pesadillas, trastornos sensoriales (incluyendo sensaciones de choque eléctrico), somnolencia, sudor, temblor, vértigo, y vómito. Durante la comercialización de Efexor XR, otros IRSN (Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina), y los ISRSs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina), ha habido reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron tras la interrupción de estas drogas, particularmente cuando fue brusca, incluyendo las siguientes: ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (ej. parestesias tales como sensaciones de choque eléctrico), ansiedad, confusión, cefalea, letargia, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinitus, y convulsiones. Mientras estos eventos son generalmente autolimitados, ha habido reportes de serios síntomas de descontinuación. Los pacientes deben ser monitorizados por estos síntomas cuando se descontinúe el tratamiento con Efexor XR. Una reducción gradual en la dosis más que el cese abrupto es recomendada mientras sea posible. Si ocurren síntomas intolerables siguientes a la disminución de la dosis o tras la descontinuación del tratamiento, entonces puede ser considerada el retorno a la dosis previamente prescrita. Subsecuentemente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero a una tasa más gradual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

11 Insomnio y Nerviosismo El insomnio y el nerviosismo que surgen durante el tratamiento fueron más comúnmente reportado para pacientes tratados con Efexor XR (venlafaxina clorhidrato) cápsulas de liberación prolongada que con placebo en análisis agrupados de los estudios a corto plazo en trastorno depresivo mayor, TAG, Trastorno de Ansiedad Social, y trastorno de pánico, tal como se muestra en la Tabla 5 Tabla 5 Incidencia de Insomnio y Nerviosismo en Ensayos Placebo controlado en Trastorno Depresivo mayor, TAG, Trastorno de Ansiedad Social, y Trastorno de Pánico Trastorno Depresivo Trastorno de Ansiedad TAG Mayor Social Trastorno de Pánico Efexor XR Placebo Efexor XR Placebo Efexor XR Placebo Efexor XR Placebo Síntoma N = 357 N = 285 N = 1381 N = 555 N = 819 N = 695 N = 1001 N = 662 Insomnio 17% 11% 15% 10% 24% 8% 17% 9% Nerviosismo 10% 5% 6% 4% 10% 5% 4% 6% El insomnio y nerviosismo cada uno condujo a la descontinuación de la droga en 0.9% de los pacientes tratados con Efexor XR en estudios de trastorno depresivo mayor. En ensayos en TAG, el insomnio y el nerviosismo condujeron a la descontinuación de la droga en 3% y 2%, respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor XR hasta 8 semanas y 2% y 0.7%, respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor XR por hasta 6 meses. En ensayos en Trastorno de Ansiedad Social, el insomnio y el nerviosismo condujo a la descontinuación de la droga en 2% y 1%, respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor XR por hasta 12 semanas y 2% y 3% respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor XR por hasta 6 meses. En ensayos en trastorno de pánico, el insomnio y el nerviosismo condujo a la descontinuación de la droga en el 1% y 0.1% respectivamente, de los pacientes tratados con Efexor XR por hasta 12 semanas. Cambios en el Peso Pacientes adultos: Una pérdida de 5% o más de peso corporal ocurrió en 7% de los pacientes tratados con Efexor XR y 2% de los tratados con placebo en los ensayos a corto placebo controlado en trastorno depresivo mayor. La tasa de descontinuación por pérdida de peso asociado con Efexor XR fue 0.1% en estudios en trastorno depresivo mayor. En estudios placebo controlados en TAG, una pérdida de 7% o más de peso corporal ocurrió en 3% de pacientes con Efexor XR y 1% de pacientes con placebo que recibieron tratamientos por hasta 6 meses. La tasa de descontinuación por pérdida de peso fue 0.3% para pacientes recibiendo Efexor XR en estudios en TAG por hasta 8 semanas. En estudios placebo controlados en Trastorno de Ansiedad Social, 4% de los pacientes tratados con Efexor XR y 1% de los tratados con placebo mantuvieron una pérdida de 7% o más de peso corporal durante el tratamiento por hasta 6 meses. Ninguno de los pacientes que recibían Efexor XR en estudios en Trastorno de Ansiedad Social descontinuaron por baja de peso. En ensayos placebo controlados en trastorno de pánico, 3% de los pacientes tratados con Efexor XR y 2% de los pacientes tratados con placebo mantuvieron una pérdida de 7% o más de peso corporal durante las 12 semanas de tratamiento. Ninguno de los pacientes que recibía Efexor XR en los estudios en trastorno de pánico descontinuaron por baja de peso. La seguridad y eficacia de la terapia de venlafaxina en combinación con agentes para bajar de peso, incluyendo fentermina, no ha sido establecido. La coadministración de Efexor XR y agentes para bajar de peso no es recomendado. Efexor XR no está indicada para bajar de peso solo o en combinación con otros productos.

12 Pacientes Pediátricos: La pérdida de peso ha sido observado en pacientes pediátricos (edad 6-17) recibiendo Efexor XR. En un análisis agrupado de cuatro estudios, doble ciego, placebo controlado, dosis flexible, de ocho semanas en pacientes ambulatorios con trastorno depresivo mayor (TDM) y trastorno de ansiedad generalizada (TAG), pacientes tratados con Efexor XR perdieron en promedio 0.45 kg (n = 333), mientras los pacientes tratados con placebo ganaron un promedio de 0.77 kg (n = 333). Más pacientes tratados con Efexor XR que con placebo experimentaron una baja de peso de al menos 3.5% en los estudios en TDM y TAG (18% de pacientes tratados con Efexor XR vs 3.6% de pacientes tratados con placebo; p<0.001). En un ensayo a 16 semanas, doble ciego, placebo controlado, dosis flexible pacientes ambulatorios en Trastorno de Ansiedad Social, los pacientes tratado con Efexor XR perdieron un promedio de 0.75 kg (n = 137), mientras los pacientes tratados con placebo ganaron un promedio de 0.76 kg (n = 148). Más pacientes tratados con Efexor que con placebo experimentaron una baja de peso de al menos 3.5% en el estudio de Trastorno de Ansiedad Social (47% de pacientes tratados con Efexor XR vs. 14% de pacientes tratados con placebo; p < 0.001). La pérdida de peso no estuvo limitada a pacientes con anorexia emergente del tratamiento (ver PRECAUCIONES, General, Cambios en el Apetito). El riesgo asociado con uso más prolongado de Efexor XR fue evaluado en un estudio TDM de etiqueta abierta en niños y adolescentes que recibieron Efexor por hasta seis meses. Los niños y adolescentes en el estudio tuvieron incrementos en el peso que fueron menores a los esperados en base a los datos de los pares correspondientes en sexo y edad. La diferencia entre la ganancia de peso observada y la ganancia de peso esperada fue más grande para niños (<12 años de edad) que para adolescentes ( 12 años de edad). Cambios en la Talla Pacientes Pediátricos: Durante los estudios de TAG de 8 semanas, placebo controlados, los pacientes tratados con Efexor XR (6-17 años) crecieron un promedio de 0.3 cm (n = 122), mientras los pacientes tratados con placebo crecieron un promedio de 1.0 cm (n = 132); p= Esta diferencia en el incremento de la altura fue más notable en los pacientes menores de 12 años. Durante los estudios de TDM de ocho semanas placebo controlados, los pacientes tratados con Efexor XR crecieron un promedio de 0.8 cm (n = 146), mientras los pacientes tratados con placebo crecieron un promedio de 0.7 cm (n = 147). Durante el estudio de 16 semanas, placebo controlado de Trastorno de Ansiedad Social, ambos, los pacientes tratados con Efexor XR (n = 109) y los pacientes tratados con placebo (n=112) crecieron cada uno un promedio de 1.0 cm. En el estudio a seis meses, etiqueta abierta en TDM, los niños y adolescente tuvieron incrementos en su altura que fueron menores que los esperados, basado en los datos de los pares correspondientes en edad y sexo. La diferencia entre las tasas de crecimiento observadas y las tasas de crecimiento esperadas fue más grande para los niños (< 12 años) que para los adolescentes ( 12 años). Cambios en el Apetito Pacientes Adultos: La anorexia emergente del tratamiento fue reportada más frecuentemente en pacientes tratados con Efexor XR (8%) que en pacientes tratados con placebo (4%) en el grupo de estudios de corto plazo, doble ciego, placebo controlado en trastorno depresivo mayor. La tasa de descontinuación para la anorexia asociada con Efexor XR fue 1.0% en los estudios en trastorno depresivo mayor. La anorexia que surge en el tratamiento fue más frecuentemente reportada en pacientes tratados con Efexor XR (8%) que en los tratados con placebo (2%) en el grupo de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en TAG. La tasa de descontinuación para la anorexia fue 0.9% para pacientes recibiendo Efexor XR por hasta 8 semanas en estudios en TAG. La anorexia emergente del tratamiento fue más frecuentemente reportada para los pacientes tratados con Efexor XR (17%) que para los tratados con placebo (2%) en los grupos de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en Trastorno de Ansiedad Social. La tasa de descontinuación para la anorexia fue 0.6% para paciente recibiendo Efexor XR por hasta 12 semanas en los estudios en Trastorno de Ansiedad Social; ningún paciente descontinuó por anorexia entre la semana 12 y el mes 6. La anorexia que surge durante el tratamiento fue más comúnmente reportado para los pacientes tratados con Efexor XR (8%) que los tratados con placebo (3%) en el grupo de estudios a corto plazo, doble ciego, placebo controlado en trastorno de pánico. La tasa de descontinuación para la

13 anorexia fue 0.4% para pacientes recibiendo Efexor XR por hasta 12 semanas en estudios en trastorno de pánico. Pacientes Pediátricos: Se ha observado apetito disminuido en pacientes pediátricos recibiendo Efexor XR. En los ensayos placebo controlados para TAG y TDM, 10% de pacientes entre los 6-17 años de edad tratados con Efexor XR por hasta 8 semanas y 3% de pacientes tratados con placebo reportaron anorexia de aparición durante el tratamiento (apetito disminuido). Ninguno de los pacientes recibiendo Efexor XR descontinuaron por anorexia o baja de peso. En el ensayo placebo controlado en Trastorno de Ansiedad Social, 22% y 3% de paciente entre los 8-17 años de edad tratados por hasta 16 semanas con Efexor XR y placebo, respectivamente, reportaron anorexia emergente del tratamiento (apetito disminuido). Las tasas de descontinuación por anorexia fueron 0.7% y 0.0% en paciente recibiendo Efexor XR y placebo, respectivamente; las tasas de descontinuación por pérdida de peso fueron 0.7% para pacientes recibiendo ya sea Efexor XR o placebo. Activación de Manía/Hipomanía Durante los estudios de pre-comercialización en trastorno depresivo mayor, ocurrieron manía o hipomanía en 0.3% de los pacientes tratados con Efexor XR y ningún paciente con placebo. En estudios pre-comercialización en TAG, ningún paciente tratado con Efexor XR y 0.2% de pacientes tratados con placebo, experimentaron manía o hipomanía. En estudios pre-comercialización en Trastorno de Ansiedad Social, 0.2% de pacientes tratados con Efexor XR y ningún paciente en placebo experimentaron manía o hipomanía. En estudios pre-comercialización en trastorno de pánico, 0.1% de los pacientes tratados con Efexor XR y ningún paciente tratado con placebo experimentaron manía o hipomanía. En todos los ensayos pre-comercialización en trastorno depresivo mayor con Efexor (liberación inmediata), ocurrió manía o hipomanía en 0.5% de pacientes tratados con venlafaxina comparados con ningún paciente con placebo. Manía/hipomanía ha sido también reportado en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del ánimo que fueron tratados con otras drogas comercializadas para tratar un trastorno depresivo mayor. Como con todas las drogas efectivas en el tratamiento de un trastorno depresivo mayor, Efexor XR debe ser usado con precaución en pacientes con historia de manía. Hiponatremia Hiponatremia puede ocurrir como un resultado del tratamiento con ISRSs e IRSNs, incluyendo Efexor XR. En muchos casos, esta hiponatremia parece ser el resultado del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). Casos con sodio sérico menor de 110 mmol/l han sido reportados. Pacientes ancianos puede estar en mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRSs e IRSNs. También, los pacientes que toman diuréticos o que están de otra manera con depleción de volumen pueden estar en mayor riesgo (ver PRECAUCIONES, Uso Geriátrico). La descontinuación de Efexor XR deberá ser considerada en pacientes con hiponatremia sintomática y se deberá instituir una intervención médica apropiada. Los signos y síntomas de la hiponatremia incluyen cefalea, dificultad en concentración, alteración de la memoria, confusión, debilidad, e inestabilidad, lo cual puede conducir a caídas. Los signos y síntomas asociados con casos más severos y/o agudos han incluido alucinaciones síncope, convulsiones, coma, arresto respiratorio, y muerte. Convulsiones Durante la experiencia pre-comercialización ninguna convulsión ocurrió entre 705 pacientes tratados con Efexor XR en estudios en trastorno depresivo mayor, entre 1381 pacientes tratados con Efexor XR en estudios en TAG, o entre 819 pacientes tratados con Efexor XR en Trastorno de Ansiedad Social. En estudios en trastorno de pánico, 1 convulsión ocurrió entre 1,001 pacientes tratados con Efexor XR. En todos los ensayos pre-comercialización en trastorno depresivo mayor con Efexor (liberación inmediata), las convulsiones fueron reportadas a varias dosis en 0.3% (8/3082) de pacientes tratados con venlafaxina.

14 Efexor XR como muchos antidepresivos, deberá ser usado con precaución en pacientes con historia de convulsiones y deberá ser descontinuado en cualquier paciente que desarrolle convulsiones. Sangrado Anormal Los ISRSs y los ISRNs, incluyendo Efexor XR, pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado que van desde equimosis, hematomas, epistaxis, petequias y hemorragia gastrointestinal, hasta hemorragia potencialmente fatal. El uso concomitante de aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, warfarina, y otros anticoagulantes u otros medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria pueden aumentar este riesgo. Reportes de casos y estudios epidemiológicos (diseño de casos control y cohorte) han demostrado una asociación entre el uso de drogas que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal. Los pacientes deben ser advertidos acerca del riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de Efexor XR y los AINEs, aspirina, u otras drogas que afecten la coagulación. Elevación del Colesterol Sérico Incrementos clínicamente relevantes en el colesterol sérico fueron registrados en 5.3% de pacientes tratados con venlafaxina y 0.0% de pacientes tratados con placebo por al menos 3 meses en ensayos placebo controlados (ver REACCIONES ADVERSAS-Cambios de Laboratorio). La medición del colesterol sérico debe ser considerada durante el tratamiento a largo plazo. Enfermedad Intersticial Pulmonar y Neumonía Eosinofílica Han sido reportados raramente enfermedad intersticial pulmonar y neumonía eosinofílica asociado con terapia de venlafaxina. La posibilidad de estos eventos adversos deberá ser considerada en pacientes tratados con venlafaxina que presentan disnea progresiva, tos o molestias en el tórax. Tales pacientes deben someterse a una pronta evaluación médica, y se deberá considerar una descontinuación de la terapia con venlafaxina. Uso en Pacientes con Enfermedad Concomitante La experiencia pre-comercialización con venlafaxina en pacientes con enfermedad sistémica concomitante es limitada. Se recomienda precaución en la administración de Efexor XR en pacientes con enfermedades o condiciones que podrían afectar la respuesta hemodinámica o metabolismo. Venlafaxina no ha sido evaluada o usada en alguna medida apreciable en paciente con una historia reciente de infarto de miocardio o enfermedad coronaria inestable. Pacientes con estos diagnósticos fueron sistemáticamente excluidos de muchos estudios clínicos durante las pruebas pre-comercialización de venlafaxina. Los electrocardiogramas fueron analizados para 275 pacientes que recibieron Efexor XR y 220 pacientes que recibieron placebo en ensayos de 8 a 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en trastorno depresivo mayor, para 610 pacientes que recibieron Efexor XR y 298 pacientes que recibieron placebo en ensayos a 8 semanas, doble ciego, placebo controlados en TAG, para 593 pacientes que recibieron Efexor XR y 534 pacientes que recibieron placebo en 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en Trastorno de Ansiedad Social, y por 661 pacientes que recibieron Efexor XR y 395 pacientes que recibieron placebo en tres ensayos de 10 y 12 semanas, doble ciego, placebo controlados en trastorno de pánico. El cambio medio desde el intervalo QT corregido (QTc) basal para los pacientes tratados con Efexor XR en estudios en trastorno depresivo mayor fue incrementada en relación a aquel en los pacientes tratados con placebo (incremento de 4.7 mseg para Efexor XR y disminución de 1.9 mseg para el placebo). El cambio medio del intervalo QTc basal para pacientes tratados con Efexor XR en los estudios en TAG no difirió significativamente de aquel del placebo. El cambio medio desde el intervalo QTc basal para los pacientes tratados con Efexor XR en los estudios de Trastorno de Ansiedad Social estuvo incrementado en relación a aquellos pacientes tratados con placebo (incremento de 3.4 mseg para Efexor XR y disminución de de 1.6 mseg para el placebo). El cambio medio desde el intervalo QTc basal

15 para los pacientes tratados con Efexor XR en estudios de trastorno de pánico estuvo incrementada en relación a aquel para los pacientes tratados con placebo (incremento de 1.5 mseg para Efexor XR y disminución de 0.7 mseg para placebo). En estos mismos ensayos, el cambio medio desde la frecuencia cardiaca basal para los pacientes tratados con Efexor XR en los estudios de trastorno depresivo mayor fue significativamente más alto que para el placebo (un incremento de 4 latidos por minuto para Efexor XR y 1 latido por minuto para placebo). El cambio medio desde la frecuencia cardiaca basal para los pacientes tratados con Efexor XR en estudios en TAG fue significativamente más alto que para el placebo (un incremento medio de 3 latidos por minuto para Efexor XR y ningún cambio para placebo). El cambio medio desde la frecuencia cardiaca basal en pacientes tratados con Efexor XR en estudios en Trastorno de Ansiedad Social fue significativamente más alto que para el placebo (un incremento medio de 5 latidos por minuto para Efexor XR y ningún cambio para el placebo). El cambio medio desde la frecuencia cardiaca basal para los pacientes tratados con Efexor XR en estudios en trastorno de pánico fue significativamente más alto que aquel para placebo (un incremento medio de 3 latidos por minuto para Efexor XR y una disminución media de menos de 1 latido por minuto para el placebo). En un estudio de dosis flexible, de Efexor (liberación inmediata) con dosis en el rango de 200 a 375 mg/día y una dosis media más grande que 300 mg/día, los pacientes tratados con Efexor tuvieron un incremento medio en la frecuencia cardiaca de 8.5 latidos por minuto comparado con 1.7 latidos por minuto en el grupo placebo. Como fueron observados incrementos en la frecuencia cardiaca, debe tenerse precaución en pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes podrían estar comprometidas por incrementos de la frecuencia cardiaca (ej. pacientes con hipertiroidismo, insuficiencia cardiaca, o infarto de miocardio reciente). La evaluación de los electrocardiogramas por 769 pacientes que recibieron Efexor (liberación inmediata) en ensayos de 4 y 6 semanas doble ciego, placebo controlado demostró que la incidencia de anormalidades de la conducción emergentes del ensayo no difirió de aquellos con placebo. En pacientes con insuficiencia renal (TFG = 10 a 70 ml/min) o cirrosis hepática, las depuraciones de venlafaxina y sus metabolitos activos estuvieron disminuidos, prolongando por lo tanto las vidas medias de eliminación de estas sustancias. Una dosis menor puede ser necesario (ver DOSIS y ADMINISTRACIÓN). Efexor XR, como todas las drogas efectivas en el tratamiento de un trastorno depresivo mayor, debe ser usado con cautela en tales pacientes. Información para Pacientes Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, sus familias, y sus cuidadores acerca de los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Efexor XR y deben aconsejarlos en su uso apropiado. Una Guía de Medicación del paciente acerca de Medicinas Antidepresivas, Depresión y Otras Enfermedades Mentales Serias, y Acciones o Ideación Suicida está disponible para Efexor XR. Los prescriptores o profesionales de la salud deben instruir a los pacientes, sus familiares, y sus cuidadores a leer la Guía de Medicación y deberán asistirlos en la comprensión de sus contenidos. A los pacientes se les debe dar la oportunidad para discutir los contenidos de la Guía de Medicación y obtener respuestas para cualquier pregunta que pudieran tener. El texto completo de la Guía de medicación está reimpreso al final de este documento. Los pacientes deben ser aconsejados sobre los siguientes problemas y se les debe pedir que alerten a sus prescriptores si estos ocurren mientras toman Efexor XR.

16 Empeoramiento Clínico y Riesgo Suicida Los pacientes, sus familias, y sus cuidadores deben ser animados a estar alerta ante la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales del comportamiento, empeoramiento de la depresión, e ideación suicida, especialmente temprano durante el tratamiento antidepresivo, y cuando la dosis es ajustada hacia arriba o hacia abajo. Las familias y cuidadores de pacientes deben ser advertidos de observar el surgimiento de tales síntomas en una base día a día, ya que los cambios pueden ser bruscos. Tales síntomas deberán ser reportados a los prescriptores del paciente o profesional de la salud, especialmente si son severos, de inicio brusco, o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente. Tales síntomas pueden estar asociados con un incremento del riesgo para pensamiento o conducta suicida e indican una necesidad de monitoreo más cercano y posiblemente cambios en la medicación. Interferencia con el Desempeño Cognitivo y Motor Fueron realizados estudios clínicos para examinar los efectos de venlafaxina sobre el desempeño conductual de individuos sanos. Los resultados no revelaron alteraciones clínicamente significativas del desempeño de la conducta psicomotora, cognitiva, o compleja. Sin embargo, ya que cualquier droga psicoactiva puede alterar el juicio, pensamiento, o habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos acerca de operar maquinaria pesada, incluyendo automóviles, hasta que tengan la certeza de que la terapia con venlafaxina no afecta negativamente a su capacidad de participar en tales actividades. Medicación Concomitante Los pacientes deben ser aconsejados de informar a sus médicos si ellos están tomando, o planean tomar, cualquier prescripción o fármacos de manera regular, incluyendo preparaciones herbales y suplementos nutricionales, debido a que hay potenciales interacciones. Los pacientes deben ser aconsejados acerca del riesgo del síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de Efexor XR y triptanos, tramadol, suplementos con triptófano u otros agentes serotoninérgicos (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS, Síndrome Serotoninérgico y PRECAUCIONES, Interacciones farmacológicas, Fármacos activos en el SNC, Drogas serotoninérgicas). Los pacientes deben ser advertidos de que el tomar Efexor XR puede causar dilatación pupilar leve, y en individuos susceptibles, puede conducir a un episodio de glaucoma de ángulo cerrado. Un glaucoma preexistente es casi siempre un glaucoma de ángulo abierto, ya que un glaucoma de ángulo cerrado, al ser diagnosticado, puede ser tratado definitivamente con iridectomía. Un glaucoma de ángulo abierto no es un factor de riesgo para un glaucoma de ángulo cerrado. Los pacientes pueden desear ser examinados para determinar si son susceptibles al glaucoma de ángulo cerrado, y tener un procedimiento profiláctico (por ejemplo, iridectomía), si son susceptibles. Los pacientes deben ser aconsejados acerca del uso concomitante de Efexor XR y AINEs, aspirina, warfarina, u otras drogas que afectan la coagulación ya que el uso combinado de fármacos psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes han sido asociados con un riesgo incrementado de sangrado (ver PRECAUCIONES, Sangrado Anormal). Alcohol Aunque no ha sido demostrado que venlafaxina incremente la alteración de las habilidades motora y mental producida por el alcohol, los pacientes deben ser advertidos para evitar la ingesta de alcohol mientras toman venlafaxina. Reacciones Alérgicas

17 Los pacientes deben ser advertidos de notificar a sus médicos si desarrollan rash, ronchas, o un fenómeno alérgico relacionado. Embarazo Los pacientes deben ser advertidos para notificar a sus médicos si se embarazan o tienen intención de embarazarse durante la terapia. Lactancia Los pacientes deben ser advertidos de notificar a sus médicos si se encuentran dando de lactar a un infante. Pruebas de Laboratorio No hay pruebas específicas de laboratorio recomendadas. 10. INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA Como con todas las drogas, el potencial para interacción por una variedad de mecanismos es una posibilidad. Alcohol Una dosis única de etanol (0.5 g/kg) no tuvo efecto en la farmacocinética de venlafaxina u O- desmetilvenlafaxina (ODV) cuando venlafaxina fue administrada a 150 mg/día en 15 participantes varones saludables. Adicionalmente, la administración de venlafaxina en un régimen estable no exageró los efectos psicomotores o psicométricos inducidos por el etanol en estos mismos participantes cuando no estuvieron recibiendo venlafaxina. Cimetidina La administración concomitante de cimetidina y venlafaxina en un estudio de estado estable para ambas drogas resultó en la inhibición del metabolismo de primer paso de venlafaxina en 18 participantes saludables. La depuración oral de venlafaxina fue reducida en casi 43% y la exposición (AUC) y la concentración máxima (C max ) de la droga se incrementó en casi 60%. Sin embargo, la coadministración de cimetidina no tuvo efecto aparente sobre la farmacocinética de ODV, el cual está presente en mucha mayor cantidad en la circulación que venlafaxina. La actividad farmacológica global de venlafaxina más ODV se espera que incremente sólo levemente, y no deben ser necesarios ajustes de la dosis para la mayoría de adultos normales. Sin embargo, para pacientes con hipertensión pre-existente, y para pacientes adulto mayores o pacientes con disfunción hepática, la interacción asociada con el uso concomitante de venlafaxina y cimetidina no es conocido y potencialmente podría ser más pronunciada. Por lo tanto, se advierte precaución con tales pacientes. Diazepam Bajo condiciones de estado estable para venlafaxina administrada a 150 mg/día, una dosis única de 10 mg de diazepam no pareció afectar la farmacocinética de ya sea venlafaxina u ODV en 18 participantes varones saludables. Venlafaxina tampoco tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del diazepam o su metabolito activo, desmetildiazepam, ni afectó los efectos psicomotores y psicométricos inducidos por diazepam. Haloperidol Venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día en 24 participantes saludables disminuyó la depuración total de la dosis oral (C1/F) de una dosis única de haloperidol de 2 mg en 42%, lo cual resultó en un incremento de 70% en el AUC de haloperidol. Además, el C max de haloperidol se incrementó en 88% cuando fue co-administrado con venlafaxina, pero el tiempo de vida media de

18 eliminación (t 1/2 ) de haloperidol estuvo sin cambios. El mecanismo de explicación para estos hallazgos es desconocido. Litio La farmacocinética en el estado estable de venlafaxina administrado a 150 mg/día no fue afectada cuando una dosis única oral de 600 mg de litio fue administrado a 12 participantes varones saludables. O- desmetilvenlafaxina también estuvo inafectado. Venlafaxina no tuvo efecto sobre la farmacocinética del litio (ver también Fármacos Activos-SNC, abajo). Drogas Altamente Fijadas a Proteínas Plasmáticas Venlafaxina no se fija altamente a las proteínas del plasma; por lo tanto, la administración de Efexor XR a un paciente tomando otro fármaco que se fije altamente a las proteínas no debe causar un incremento de la concentración libre de la otra droga. Fármacos que Interfieren con la Hemostasia (ej. AINEs, Aspirina, y Warfarina) La liberación de serotonina por las plaquetas juega un rol importante en la hemostasia. Los estudios epidemiológicos de los diseños caso-control y cohorte que han demostrado una asociación entre el uso de drogas psicotrópicas que interfieren con la recaptación de serotonina y la ocurrencia de sangrado gastrointestinal alto también han demostrado que el uso concurrente de un AINE o aspirina puede potenciar este riesgo de sangrado. Los efectos de anticoagulación alterada, incluyendo sangrado incrementado, han sido reportados cuando los ISRSs y los IRSNs son coadministrados con warfarina. Pacientes recibiendo terapia con warfarina deben ser cuidadosamente monitorizados cuando Efexor XR es iniciado o descontinuado. Drogas que Inhiben las Isoenzimas del Citocromo P450 Inhibidores CYP2D6: Los estudios in vitro e in vivo indican que venlafaxina es metabolizado a su metabolito activo, ODV, por el CYP2D6, la isoenzima que es responsable por el polimorfismo genético visto en el metabolismo de muchos antidepresivos. Por lo tanto, existe el potencial de interacción farmacológica entre fármacos que inhiben el metabolismo mediado por CYP2D6 de venlafaxina, reduciendo el metabolismo de venlafaxina a ODV, resultando en concentraciones plasmáticas incrementadas de venlafaxina y concentraciones disminuidas del metabolito activo. Se esperaría que inhibidores del CYP2D6 tales como quinidina hagan esto, pero el efecto sería similar al que es visto en pacientes que son genéticamente malos metabolizadores CYP2D6 (ver Metabolismo y Excreción dentro de FARMACOLOGIA CLINICA). Por lo tanto, no se requiere ajustes de la dosis cuando venlafaxina es coadministrado con el inhibidor CYP2D6. Ketoconazol: Un estudio farmacocinético con ketoconazol 100 mg dos veces al día con una dosis única de venlafaxina 50 mg en metabolizadores eficientes (EM; n = 14) y 25 mg en malos metabolizadores (PM; n = 6) de CYP2D6 resultó en concentraciones plasmáticas más altas de tanto venlafaxina como O- desmetilvenlafaxina (ODV) en la mayoría de participantes después de la administración de ketoconazol. El Cmax de venlafaxina se incremento en un 26% en sujetos EM y en 48% en sujetos PM. Valores de C max de ODV se incrementó en 14% y 29% en participantes EM y PM, respectivamente. El AUC de venlafaxina se incrementó en 21% en participantes EM y 70% en participantes PM (rango en PMs -2%a 206%), y valores del AUC para ODV se incrementaron en 23% y 33% en participantes EM y PM (rango en PMs -38% a 105%), respectivamente. Las AUCs combinadas de venlafaxina y ODV se incrementaron en promedio aproximadamente 23% en EMs y 53% en PMs (rango en PMs 4% a 134%). El uso concomitante de inhibidores CYP3A4 y venlafaxina puede incrementar los niveles de venlafaxina y ODV. Por lo tanto, se aconseja precaución si la terapia de los pacientes incluye un inhibidor CYP3A4 y venlafaxina de manera concomitante.

19 Fármacos metabolizados por Isoenzimas del Citocromo P450 CYP2D6: Los estudios in vitro indican que venlafaxina es un inhibidor relativamente débil del CYP2D6. Estos hallazgos han sido confirmados en un estudio de interacción farmacológica clínica comparando el efecto de venlafaxina con el de fluoxetina sobre el metabolismo mediado por CYP2D6 de dextrometorfano a dextrorfan. Imipramina - Venlafaxina no afectó la farmacocinética de imipramina y 2-OH-imipramina. Sin embargo, el AUC, C max y C min de desipramina, se incrementaron por casi 35% en la presencia de venlafaxina. El AUC de 2-OH-desipramina se incrementó por al menos 2.5 veces (con venlafaxina 37.5 mg c/12h) y por 4.5 veces (con venlafaxina 75 mg c/12h). Imipramina no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV. La significancia clínica de los niveles elevados de 2-OH-desipramina es desconocida. Metoprolol - La administración concomitante de venlafaxina (50 mg cada 8 horas por 5 días) y metoprolol (100 mg cada 24 horas por 5 días) a 18 participantes varones saludables en un estudio de interacción farmacocinética para ambos fármacos resultó en un incremento en las concentraciones plasmáticas de metoprolol por aproximadamente 30-40% sin alterar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, α-hidroximetoprolol. Metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de venlafaxina o sus metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina. Venlafaxina pareció disminuir el efecto reductor de la presión arterial de metoprolol en este estudio. La relevancia clínica de este hallazgo para los pacientes hipertensos es desconocida. Se debe ejercer precaución con la coadministración de venlafaxina y metoprolol. El tratamiento de venlafaxina ha sido asociado con incrementos relacionados a las dosis en la presión arterial en algunos pacientes. Es recomendable que los pacientes que reciben Efexor XR tengan un monitoreo regular de la presión arterial (ver ADVERTENCIAS). Risperidona - Venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día inhibió levemente el metabolismo mediado por CYP2D6 de risperidona (administrado como una dosis única de 1 mg por vía oral) a su metabolito activo, 9-hidroxirisperidona, resultando en aproximadamente 32% de incremento en el AUC de risperidona. Sin embargo, la coadministración de venlafaxina no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la actividad total media (risperidona más 9- hidroxirisperidona). CYP3A4: Venlafaxina no inhibió el CYP3A4 in vitro. Estos hallazgos fueron confirmados in vivo por estudios de interacción farmacológica clínica en los cuales venlafaxina no inhibió el metabolismo de varios substratos CYP3A4, incluyendo alprazolam, diazepam, y terfenadina. Indinavir - En un estudio de 9 voluntarios saludables, venlafaxina administrada bajo condiciones de estado estable a 150 mg/día resultó en una disminución de 28% en el AUC de una dosis única oral de 800 mg de indinavir y 36% de disminución en el C max de indinavir. Indinavir no afectó la farmacocinética de venlafaxina y ODV. La significancia clínica de estos hallazgos es desconocida. CYP1A2: Venlafaxina no inhibió el CYP1A2 in vitro. Estos hallazgos fueron confirmados in vivo por un estudio de interacción farmacológica clínica en los cuales venlafaxina no inhibió el metabolismo de la cafeína, un substrato CYP1A2. CYP2C9: Venlafaxina no inhibió el CYP2C9 in vitro. In vivo, venlafaxina 75 mg por boca cada 12 horas no alteró la farmacocinética de una dosis única de 500 mg de tolbutamida o la formación de 4-hidroxitolbutamida mediada por CYP2C9.

20 CYP2C19: Venlafaxina no inhibió el metabolismo de diazepam, el cual es parcialmente metabolizado por CYP2C19 (ver Diazepam arriba). Inhibidores de la Monoamino Oxidasa Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Fármacos Activos-SNC El riesgo de usar venlafaxina en combinación con otros fármacos activos en el SNC no ha sido sistemáticamente evaluado (excepto en el caso de aquellos fármacos activos en el SNC anotados más arriba). Consecuentemente, se recomienda precaución si la administración concomitante de venlafaxina y tales fármacos es requerida. (Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS, Síndrome serotoninérgico). Fármacos Serotoninérgicos: Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y ADMINISTRACIÓN). DOSIS Y Triptanos: Ha habido reportes post-comercialización raros de síndrome serotoninérgico con el uso de un ISRS y un triptano. Si el tratamiento concomitante de Efexor XR con un triptano está clínicamente justificado, es recomendable la observación cuidadosa del paciente, particularmente durante el inicio del tratamiento y los incrementos de las dosis (ver ADVERTENCIAS, Síndrome Serotoninérgico). Interacciones entre la droga y pruebas de laboratorio Falsos positivos en los tests de screening inmunoensayo en orina para fenciclidina (PCP) y anfetamina han sido reportados en pacientes tomando venlafaxina. Esto se debe a la falta de especificidad de los tests de screening. Resultados con falsos positivos pueden ser esperados durante varios días después de la discontinuación de la terapia de venlafaxina. Pruebas de confirmación, tales como la cromatografía de gases/espectrometría de masa, distinguirá venlafaxina de PCP y anfetamina. Terapia Electroconvulsiva No hay datos clínicos estableciendo el beneficio de la terapia electroconvulsiva combinada con el tratamiento con cápsulas de liberación prolongada de Efexor XR (venlafaxina clorhidrato). Reportes de Interacciones Farmacológicas Espontáneas Post-comercialización Ver REACCIONES ADVERSAS, Reporte Post-Comercialización Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad Carcinogénesis Venlafaxina fue dada por alimentación forzada oral a ratones por 18 meses a dosis de hasta 120 mg/kg por día, el cual fue 1.7 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg/m 2. Venlafaxina fue también dado a ratas por alimentación oral forzada por 24 meses a dosis de hasta 120 mg/kg por día. En ratas recibiendo la dosis de 120 mg/kg, las concentraciones plasmáticas de venlafaxina en la necropsia fueron 1 vez (ratas macho) y 6 veces (ratas hembras) las concentraciones plasmáticas de pacientes recibiendo la dosis máxima recomendada en humanos. Los niveles plasmáticos del metabolito O-desmetil fueron menores en ratas que en paciente recibiendo las dosis máximas recomendadas. No se incrementó la tasa de tumores por el tratamiento con venlafaxina en ratones o ratas. Mutagénesis Venlafaxina y el metabolito mayor humano, O-desmetilvenlafaxina (ODV), no fueron mutagénicos en la prueba Ames de mutación reversa en bacteria Salmonella o la prueba de mutación de genes directa en células de mamíferos HGPR/ovario de hámster chino. Venlafaxina tampoco fue mutagénico o