ZOLOFT (SERTRALINA) 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas

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1 1. NOMBRE DEL PRODUCTO ZOLOFT ZOLOFT (SERTRALINA) 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Sertralina se encuentra disponible en tabletas para administración oral que contienen clorhidrato de sertralina equivalente a 50 mg o 100 mg de sertralina y excipientes c.s.p. 3. FORMA FARMACÉUTICA Tabletas 4. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Farmacodinamia Se cree que el mecanismo de acción de la sertralina está vinculado con su inhibición de la recaptación neuronal en el SNC de serotonina (5HT). Estudios en dosis clínicamente relevantes en el hombre han demostrado que la sertralina bloquea la recaptación de serotonina dentro de las plaquetas humanas. Estudios in vitro en animales sugieren también que la sertralina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación neuronal de serotonina y tiene solamente efectos muy débiles sobre la recaptación neuronal de dopamina y norepinefrina. Estudios in vitro han mostrado que la sertralina no tiene afinidad significativa por los receptores adrenérgicos (alfa 1, alfa 2, beta), colinérgicos, GABA, dopaminérgicos, histaminérgicos, serotoninérgicos (5HT 1A, 5HT 1B, 5HT 2 ), o de benzodiacepina se ha planteado como hipótesis que el antagonismo de tales receptores está asociado con diversos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares para otros medicamentos psicotrópicos. Se ha encontrado que la administración crónica de sertralina en animales regula decrecientemente los receptores de norepinefrina en el cerebro, tal como ha sido observado con otros medicamentos efectivos para el tratamiento de trastorno depresivo mayor. La sertralina no inhibe la monoamino oxidasa. Farmacocinética Biodisponibilidad sistémica- En el hombre, luego de una dosis oral diaria en el rango de 50 a 200 mg durante 14 días, las concentraciones plasmáticas máximas promedio (Cmáx) de sertralina se presentaron entre 4.5 a 8.4 horas después de la dosis. La vida media de eliminación terminal promedio de sertralina plasmática es aproximadamente 26 horas. En base a este parámetro farmacocinético, los niveles plasmáticos de sertralina en el estado estable deben alcanzarse luego de aproximadamente una semana con una dosificación de una vez al día. La farmacocinética lineal proporcional a la dosis se demostró en un estudio de dosis única en el cual el Cmáx y el área bajo la curva tiempo - concentración plasmática (AUC) de sertralina fueron proporcionales a la dosis en el rango de 50 a 200 mg. De acuerdo con la vida media de eliminación terminal, existe una doble acumulación de 1

2 sertralina, comparada con una dosis única, con la dosificación repetida en un rango de 50 a 200 mg. La biodisponibilidad de la dosis única de las tabletas de sertralina es aproximadamente igual a una dosis equivalente de la solución. En un estudio de biodisponibilidad relativa que compara la farmacocinética de 100 mg de sertralina como solución oral con una tableta de 100 mg de sertralina en 16 adultos sanos, el índice entre los valores del AUC y Cmáx promedio geométrico de la solución y la tableta fueron 114.8% y 120.6%, respectivamente. Los intervalos de confianza (IC) 90% se encontraron dentro del rango %, con excepción del límite de IC 90% para el Cmáx que fue 126.5%. Se estudió los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad de la tableta de sertralina y concentrado oral en sujetos a los que se les administró una dosis única con y sin alimentos. Para la tableta, el AUC se incrementó ligeramente cuando el medicamento fue administrado con alimentos pero el Cmáx fue 25% mayor, mientras que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) disminuyó de 8 horas luego de la dosis hasta 5.5 horas. Para el concentrado oral, el Tmáx se prolongó ligeramente de 5.9 horas a 7.0 horas con alimentos. Metabolismo - La sertralina sufre un extenso metabolismo de primer paso. La vía inicial principal de metabolismo para la sertralina es la N-demetilación. La N- desmetilsertralina tiene una vida de eliminación plasmática terminal de 62 a 104 horas. Tanto las pruebas farmacológicas in vivo y bioquímicas in vitro han mostrado que la N-desmetilsertralina es sustancialmente menos activa que la sertralina. Tanto la sertralina como la N-desmetilsertralina sufren desaminación oxidativa y posterior reducción, hidroxilación, y conjugación con glucorónido. En un estudio con sertralina radiomarcada en dos sujetos varones sanos, la sertralina representó menos del 5% de la radioactividad plasmática. Aproximadamente 40-45% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina en 9 días. La sertralina sin modificación no fue detectable en la orina. Durante el mismo período, se encontró en las heces aproximadamente 40-45% de la radioactividad administrada, incluyendo 12-14% de sertralina sin modificación. La desmetilsertralina exhibe incrementos dependientes de la dosis, relacionados con el tiempo, en el AUC (0-24 horas), Cmáx y Cmín, con aproximadamente un incremento de 5-9 veces en estos parámetros farmacocinéticos entre el día 1 y el día 14. Unión a proteínas - Los estudios in vitro de unión a proteínas realizados con sertralina-h 3 radiomarcada que la sertralina se une en alto porcentaje a las proteínas séricas (98%) en el rango de 20 a 500 ng/ml. Sin embargo, en concentraciones de hasta 300 y 200 ng/ml, respectivamente, la sertralina y la N-desmetilsertralina no modificaron la unión a proteínas plasmáticas otros dos medicamentos con alta unión a proteínas como warfarina y propranolol (ver PRECAUCIONES). Farmacocinética pediátrica - La farmacocinética de sertralina se evaluó en un grupo de 61 pacientes pediátricos (29 de 6 a 12 años de edad, 32 de 13 a 17 años de edad) con un diagnóstico según DSM-III-R de trastorno depresivo mayor o trastorno obsesivo compulsivo. Los pacientes incluyeron varones (N=28) y mujeres (N=33). Durante 42 días de dosificación crónica de sertralina, se valoró la dosis de sertralina hasta 200 mg/día y se mantuvo en esa dosis durante un mínimo de 11 días. En el último día de la dosificación de 200 mg/día de sertralina, el grupo de 6 a 12 años de 2

3 edad exhibió un AUC promedio para sertralina (0-24 horas) de 3107 ng-hora/ml, Cmáx promedio de 165 ng/ml y vida media promedio de 26.2 horas. El grupo de 13 a 17 años de edad exhibió un AUC promedio para sertralina (0-24 horas) de 2296 nghora/ml, Cmáx promedio de 123 ng/ml y vida media promedio de 27.8 horas. Concentraciones plasmáticas mayores en el grupo de 6 a 12 años de edad fueron en gran parte atribuibles a pacientes con pesos corporales menores. No se observó diferencias asociadas con el género. Para comparación, un grupo de 22 adultos estudiados de forma separada, entre 18 y 45 años de edad (11 varones, 11 mujeres), recibieron 200 mg/día de sertralina durante 30 días y mostraron un AUC promedio de sertralina (0-24 horas) de 2570 ng-hora/ml, Cmáx promedio de 142 ng/ml y un tiempo de vida media promedio de 27.2 horas. En relación a los adultos, ambos grupos de 6-12 años de edad y años de edad mostraron valores de AUC y Cmáx aproximadamente 22% menores (0-24 horas) cuando la concentración plasmática fue ajustada para el peso. Estos datos indican que los pacientes pediátricos metabolizan la sertralina con una eficiencia ligeramente mayor que los adultos. Sin embargo, se recomienda dosis menores para los pacientes pediátricos debido a sus pesos corporales menores, especialmente en pacientes muy jóvenes, para evitar concentraciones plasmáticas excesivas (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Edad - El aclaramiento plasmático de sertralina en un grupo de 16 (8 varones, 8 mujeres) pacientes ancianos tratados durante 14 días con una dosis de 100 mg/día fue aproximadamente 40% menor que en un grupo de sujetos más jóvenes (25 a 32 años) estudiado de forma similar. Así, el estado estacionario debe ser alcanzado luego de 2 a 3 semanas en pacientes mayores. El mismo estudio mostró un aclaramiento disminuido de la desmetilsertralina en varones mayores, pero no en mujeres mayores. Enfermedad hepática - Como se puede predecir a partir de su sitio primario de metabolismo, la disfunción hepática puede afectar la eliminación de sertralina. En pacientes con disfunción hepática leve crónica (N=10, 8 pacientes con puntajes Child-Pugh de 5-6 y 2 pacientes con puntajes Child-Pugh de 7-8) que recibieron 50 mg de sertralina por día, mantenida durante 21 días, el aclaramiento de sertralina se redujo, lo que dio como resultado una exposición aproximadamente 3 veces mayor comparada con voluntarios de edad equivalente sin disfunción hepática (N=10). La exposición a la desmetilsertralina fue aproximadamente 2 veces mayor, comparada con voluntarios de edad equivalente sin disfunción hepática. No hubo diferencias significativas en la unión a proteínas plasmáticas observadas entre los dos grupos. Los efectos de la sertralina en pacientes con disfunción hepática moderada a severa no han sido estudiados. Los resultados indican que el uso de sertralina en pacientes con enfermedad hepática debe realizarse con precaución. Si la sertralina es administrada a pacientes con disfunción hepática, se debe utilizar una dosis menos frecuente o inferior (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Enfermedad renal - La sertralina es extensamente metabolizada y la excreción del medicamento sin modificación en la orina es una vía menor de eliminación. En voluntarios con disfunción renal (N=10 cada grupo) leve a moderada (CLcr = ml/min), moderada a severa (CLcr=10-29 ml/min) o severa (recibiendo hemodiálisis), la farmacocinética y unión a proteínas de 200 mg de sertralina por día, mantenida durante 21 días, no se vieron alteradas en comparación con voluntarios de edad equivalente (N=12) sin disfunción renal. De esta forma, la farmacocinética de la dosis múltiple de sertralina parece no verse afectada por la disfunción renal (ver PRECAUCIONES). 3

4 5. INDICACIONES Y USO Trastorno depresivo mayor ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) está indicado para el tratamiento de trastorno depresivo mayor en adultos. La eficacia de ZOLOFT en el tratamiento de un episodio depresivo mayor se estableció en seis a ocho semanas ensayos controlados de pacientes adultos cuyos diagnósticos correspondían más estrechamente a la categoría DSM III del trastorno depresivo mayor. Un episodio depresivo mayor implica un estado de ánimo deprimido o disfórico prominente y persistente que por lo general interfiere con el funcionamiento diario (casi todos los días durante al menos 2 semanas); debe incluir por lo menos 4 de los 8 síntomas siguientes: cambios en el apetito, cambios en el sueño, agitación o enlentecimiento psicomotor, pérdida de interés en actividades habituales o disminución en el deseo sexual, aumento de la fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, pensamiento lento o deterioro de la concentración, y un intento de suicidio o ideación suicida. La acción antidepresiva de ZOLOFT en pacientes hospitalizados con depresión no ha sido suficientemente estudiada. La eficacia de ZOLOFT en el mantenimiento de una respuesta antidepresiva de hasta 44 semanas después de 8 semanas de tratamiento abierto agudo (52 semanas en total) se demostró en un ensayo controlado con placebo. La utilidad del fármaco en los pacientes tratados durante períodos prolongados con ZOLOFT deben ser reevaluada periódicamente (ver Estudios clínicos en FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Trastorno obsesivo compulsivo ZOLOFT está indicado para el tratamiento de obsesiones y compulsiones en pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC), tal como se define en el DSM-III-R, es decir, las obsesiones o compulsiones provocan un malestar clínico significativo, requieren mucho tiempo o interfieren con el funcionamiento social u ocupacional. La eficacia de ZOLOFT se estableció en 12 semanas de ensayos con el trastorno obsesivo-compulsivo pacientes ambulatorios con diagnóstico de trastorno obsesivocompulsivo como se define según el DSM III o DSM III R. El trastorno obsesivo compulsivo se caracteriza por ideas recurrentes y persistentes, pensamientos, impulsos o imágenes (obsesiones) que son ego distónica y/o repetitivas, con un propósito, y las conductas intencionales (compulsiones) que son reconocidas por la persona como excesivo o irracional. La eficacia de ZOLOFT para mantener una respuesta, en pacientes con TOC que respondieron durante una fase de tratamiento de 52-semanas mientras tomaban ZOLOFT y fueron luego observados para recaídas durante un período de hasta 28 semanas, fue demostrada en un ensayo controlado con placebo. Sin embargo, el médico que elige usar ZOLOFT durante períodos prolongados debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trastorno de pánico ZOLOFT está indicado para el tratamiento de trastorno de pánico en adultos con o sin agorafobia, como se define en DSM IV. El trastorno de 4

5 pánico se caracteriza por la aparición de ataques de pánico inesperados y la preocupación asociada acerca de tener más crisis, preocupación por las implicancias o consecuencias de los ataques, y/o un cambio significativo del comportamiento relacionado con los ataques. La eficacia de ZOLOFT fue establecida en tres ensayos de semanas en pacientes adultos con trastorno de pánico cuyos diagnósticos correspondían a la categoría DSM III R de trastorno de pánico. El trastorno de pánico (DSM IV) se caracteriza por recurrentes ataques de pánico inesperados, es decir, un período discreto de miedo o malestar intensos en los que cuatro (o más) de los siguientes síntomas se desarrollan bruscamente y alcanzan su pico a los 10 minutos: (1) palpitaciones, o ritmo cardíaco acelerado, (2) sudoración, (3) temblores o sacudidas, (4) sensación de falta de aire o sofocación, (5) sensación de ahogo, (6) dolor de pecho o malestar; (7) náuseas o malestar abdominal; (8) sensación de mareo, inestabilidad, mareo o desmayo; (9) desrealización (sensación de irrealidad) o despersonalización (estar separado de uno mismo), (10) miedo a perder el control; (11) miedo a la muerte; (12) parestesias (sensación de entumecimiento u hormigueo); (13) escalofríos o sofocaciones. La eficacia de ZOLOFT en el mantenimiento de una respuesta, en pacientes adultos con trastorno de pánico que respondieron durante una fase de tratamiento de 52 semanas tomando Zoloft y se observaron luego de recaída durante un período de hasta 28 semanas, se demostró en un ensayo controlado con placebo. Sin embargo, el médico que elige usar ZOLOFT por períodos prolongados deben volver a evaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trastorno por estrés post traumático (TEPT) ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) está indicado para el tratamiento del trastorno de estrés post traumático en adultos. La eficacia de ZOLOFT en el tratamiento del trastorno de estrés postraumático se estableció en dos ensayos de 12 semanas controlados con placebo de pacientes adultos cuyo diagnóstico cumplieron los criterios de la DSM III R categoría de trastorno de estrés postraumático Trastorno de estrés postraumático, según se define en el DSM III R / IV, requiere la exposición a un evento traumático caracterizados por muertes o amenazas o lesiones graves, o amenaza a la integridad física o la de los demás, y una respuesta que consiste en un miedo intenso, desamparo u horror. Los síntomas que se producen como resultado de la exposición al evento traumático incluyen reexperimentación del acontecimiento en la forma de pensamientos intrusivos, flashbacks o sueños, y malestar psicológico intenso y respuestas fisiológicas al exponerse a estímulos al evento, evitación de situaciones que recuerda a la traumática evento, incapacidad para recordar detalles del evento y/o embotamiento de la reactividad general, que se manifiesta como pérdida de interés en actividades significativas, el alejamiento de los demás, restringida gama de afectos, o sentido de futuro desolador, y síntomas de excitación autonómica como hipervigilancia, sobresalto exagerada respuesta, trastornos del sueño, problemas de concentración e irritabilidad o ataques de ira. El diagnóstico de trastorno de estrés postraumático requiere que los síntomas están presentes durante al menos un mes y que provocan malestar clínicamente significativo o deterioro en las áreas social, ocupacional o de otro tipo de funcionamiento. 5

6 La eficacia de ZOLOFT en el mantenimiento de una respuesta en pacientes adultos con trastorno de estrés postraumático por hasta 28 semanas después de las 24 semanas de tratamiento abierto se demostró en un ensayo controlado con placebo. Sin embargo, el médico que elige usar ZOLOFT periódicamente durante períodos prolongados debe reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trastorno disfórico premenstrual (TDPM) ZOLOFT está indicado para el tratamiento de trastorno disfórico premenstrual (TDPM) en adultos. La eficacia de ZOLOFT en el tratamiento del TDPM se estableció en dos ensayos controlados con placebo de pacientes ambulatorios adultos mujeres tratadas durante 3 ciclos menstruales que cumplían los criterios para la categoría DSM-III-R/IV de TDPM Las características esenciales del TDPM incluyen estado de ánimo marcadamente depresivo, ansiedad o tensión, labilidad afectiva, y la ira o irritabilidad persistentes. Otras características incluyen la disminución del interés en las actividades, dificultad para concentrarse, falta de energía, cambios en el apetito o el sueño, y sentirse fuera de control. Los síntomas físicos asociados con TDPM incluyen sensibilidad en los senos, dolor de cabeza, de articulaciones y dolor muscular, hinchazón y aumento de peso. Estos síntomas ocurren con regularidad durante la fase lútea y remiten a los pocos días después del comienzo de la menstruación, la perturbación marcadamente interfiere con el trabajo o la escuela o con actividades sociales habituales y las relaciones con los demás. Al hacer el diagnóstico, se debe tener cuidado para descartar otros trastornos del estado de ánimo cíclicos que pueden ser exacerbados por el tratamiento con un antidepresivo. La efectividad del ZOLOFT para el uso a largo plazo, esto es, durante más de 3 ciclos menstruales, no se ha evaluado sistémicamente en estudios clínicos controlados. Por ello, el médico que eligió utilizar ZOLOFT durante periodos extendidos debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo del medicamento para el paciente individual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trastorno de ansiedad social- ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) está indicado para el tratamiento del trastorno de ansiedad social, también conocido como fobia social, en adultos. La eficacia de ZOLOFT en el tratamiento del trastorno de ansiedad social se estableció en dos ensayos controlados con placebo de pacientes adultos ambulatorios con un diagnóstico de trastorno de ansiedad social, tal como se define en el criterio DSM-IV. Trastorno de ansiedad social, tal como se define en el DSM-IV, se caracteriza por el temor acusado y persistente por situaciones sociales o actuaciones que impliquen la exposición a personas desconocidas o posible evaluación por los demás y por el temor a actuar de un modo humillante o embarazoso. La exposición a las situaciones sociales temidas provoca casi siempre la ansiedad y el miedo situaciones sociales o actuaciones se evitan o bien se experimentan con ansiedad o malestar intensos. Además, los pacientes reconocen que el miedo es excesivo o irracional y la evitación y ansiedad anticipatoria de la 6

7 situación temida se asocia con un deterioro funcional o angustia marcada. La eficacia de ZOLOFT en el mantenimiento de una respuesta en pacientes adultos con trastorno de ansiedad social por hasta 24 semanas después de la semana 20 de tratamiento ZOLOFT se demostró en un ensayo controlado con placebo. Los médicos que prescriben ZOLOFT periódicamente durante períodos prolongados debe reevaluar la utilidad a largo plazo de la droga para el paciente individual. 6. CONTRAINDICACIONES El uso de inhibidores de la MAO destinados al tratamiento de los trastornos psiquiátricos con ZOLOFT o dentro de los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento con Zoloft está contraindicado debido a un aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso de Zoloft dentro de los 14 días de dejar de tomar un IMAO destinado a tratar trastornos psiquiátricos también está contraindicado (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Comenzar usar ZOLOFT en_ un paciente que está recibiendo tratamiento con inhibidores de la MAO, como el azul de metileno o linezolid por vía intravenosa también está contraindicado debido a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico (ver ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). El uso concomitante en pacientes que toman pimozida está contraindicado (ver PRECAUCIONES). ZOLOFT está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sertralina o a alguno de sus ingredientes inactivos en ZOLOFT. 7. ADVERTENCIAS Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), adultos y pediátricos, pueden experimentar empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y comportamientos suicidas (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se presente una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de otros trastornos psiquiátricos, y estos mismos trastornos son los predictores de suicidio de más peso. Sin embargo, desde hace mucho tiempo se ha presentado una preocupación sobre si los antidepresivos juegan un papel de inducción en el empeoramiento de depresión y la aparición de suicidalidad en ciertos pacientes durante las fases tempranas de tratamiento. Los análisis en conjunto de los estudios clínicos controlados por placebo a corto plazo con medicamentos antidepresivos (ISRSs y otros) mostraron que estos medicamentos incrementaron el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (18 a 24 años de edad) con trastorno depresivo mayor (TDM) y otros 7

8 trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de suicidalidad con antidepresivos, comparado con placebo, en adultos de más de 24 años de edad. Se presentó una reducción con los antidepresivos, comparado con placebo, en adultos de 65 años o más. Los análisis en conjunto de los estudios clínicos controlados por placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), y otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 estudios clínicos a corto plazo con 9 medicamentos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis en conjunto de los estudios clínicos controlados por placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 estudios clínicos a corto plazo (duración media de 2 meses) con 11 medicamentos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Se presentó una variación considerable en el riesgo de suicidalidad entre los medicamentos, pero una tendencia hacia un incremento en pacientes más jóvenes para casi todos los medicamentos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidalidad para las diferentes indicaciones, siendo la mayor incidencia con el TDM. Las diferencias de riesgo (medicamento vs placebo); sin embargo, fueron relativamente estables dentro de los grupos de edad y en las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia entre medicamento y placebo en el número de casos de suicidalidad por cada 1000 pacientes tratados) se proporciona en la Tabla 1. Rango de edad Tabla 1 Diferencia entre medicamento y placebo en el número de casos de suicidalidad por cada 1000 pacientes tratados Incrementos comparados con el placebo < casos adicionales casos adicionales Disminuciones comparadas con el placebo caso menos 65 6 casos menos No hubo suicidios en ninguno de los estudios clínicos pediátricos. Hubo suicidios en los estudios clínicos en adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a alguna conclusión sobre el efecto del medicamento en el suicidio. No se sabe si el riesgo de suicidalidad se extiende con el uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. Sin embargo, existe evidencia sustancial a partir de estudios clínicos de mantenimiento controlados por placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de depresión. Todos los pacientes que están siendo tratados con antidepresivos para cualquier indicación deben ser controlados adecuadamente y evaluados cuidadosamente con respecto al empeoramiento clínico, suicidalidad y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante algunos de los meses iniciales de un tratamiento con medicamentos, o en los momentos de cambios de dosis, ya sea incrementos o disminuciones. Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, y manía, fueron reportados en pacientes adultos y pediátricos que estaban 8

9 siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, psiquiátricas y no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una relación causal entre la aparición de tales síntomas y, ya sea el empeoramiento de depresión y/o aparición de impulsos suicidas, existe preocupación sobre si tales síntomas pueden ser precursores para la aparición de suicidalidad. Se debe tener consideración para cambiar el régimen terapéutico, incluyendo posible discontinuación del medicamento, en pacientes cuya depresión sea persistentemente peor, o quienes experimenten aparición de suicidalidad o síntomas que podrían ser precursores del empeoramiento de la depresión o suicidalidad, especialmente si estos síntomas son severos, de inicio abrupto o no fueron síntomas que se presentaban en el paciente. Si se decide discontinuar el tratamiento, se debe disminuir gradualmente la dosificación, tan rápidamente como sea viable, pero reconociendo que la discontinuación abrupta se puede asociar con ciertos síntomas (ver PRECAUCIONES y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN - Discontinuación del tratamiento con ZOLOFT, para una descripción de los riesgos de la discontinuación de ZOLOFT). Los familiares y personas que cuidan a los pacientes que estén siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, ambas psiquiátricas o no psiquiátricas, deben estar alertas sobre la necesidad de controlar a los pacientes con respecto a la aparición de agitación, irritabilidad, cambios no usuales en el comportamiento y otros síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de tendencia suicida y reportar tales síntomas inmediatamente a los profesionales de salud. Dicho control debe incluir la evaluación diaria por los familiares y personas que cuidan al paciente. Las prescripciones de ZOLOFT deberían iniciar con la concentración más pequeña de las tabletas, de acuerdo con el buen manejo del paciente para reducir el riesgo de sobredosis. En los adultos que utilizan antidepresivos, particularmente aquellos que reciben tratamiento para la depresión, se debe prestar atención si aparece o se incrementa tanto el pensamiento como comportamiento suicida. Esta observación es muy importante para instalar un tratamiento temprano, o realizar cambios y/o ajustes en la dosificación. Si se observan estas manifestaciones, el paciente debe ser inmediatamente evaluado por el médico tratante. Estos antidepresivos no deben utilizarse en niños y adolescentes, excepto en las indicaciones terapéuticas específicamente autorizadas en dicho grupo de pacientes. Evaluación de pacientes para trastorno bipolar: Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del trastorno bipolar. Generalmente se cree (aunque no está establecido en los estudios clínicos controlados) que tratar tal episodio con un solo antidepresivo puede incrementar la probabilidad de precipitación de un episodio maníaco/mixto en pacientes con riesgo de presentar trastorno bipolar. No se sabe si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa tal conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas de depresión deben ser evaluados adecuadamente para determinar si se 9

10 encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolardicha evaluación debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo una historia familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe mencionar que el ZOLOFT no está aprobado para ser utilizado en el tratamiento de depresión bipolar. Síndrome Serotoninérgico Se ha reportado el desarrollo del síndrome serotoninérgico de potencial riesgo para la vida con los IRSNs e ISRSs, incluyendo el tratamiento con ZOLOFT, sólo pero en particular con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos (incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona y Hierba de San Juan) y con medicamentos que afectan el metabolismo de la serotonina (en particular, IMAOs, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos y también otros, como el azul de metileno y linezolid intravenosa). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (p.ej., agitación, alucinaciones, delirio y coma), inestabilidad autonómica (p.ej., taquicardia, presión sanguínea lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p.ej. tremor, rigidez, mioclono hiperreflexia, incoordinación), convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (p.ej., náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitorizados con respecto a la aparición de síndromes de serotonina. El uso concomitante de ZOLOFT con IMAOs para tratar desordenes siquiátricos, está contraindicado. ZOLOFT tampoco debe ser iniciado en un paciente que está siendo tratado con inhibidores de la MAO, tales como azul de metileno linezolid o intravenosa. Todos los informes con azul de metileno que proporcionan información sobre la ruta de administración involucran la administración intravenosa en el intervalo de dosis de 1 mg / kg a 8 mg / kg. No hay informes que involucren la administración de azul de metileno por otras vías (por ejemplo, comprimidos orales o inyección local del tejido) o en dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que es necesario iniciar el tratamiento con un IMAO, tales como azul de metileno linezolid o intravenosa en un paciente que toma Zoloft. ZOLOFT debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con el IMAO (ver Contraindicaciones y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Si el uso concomitante de ZOLOFT con otros medicamentos serotoninérgicos incluyendo triptano, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano y Hierba de San Juan es clínicamente garantizado, los pacientes deben ser conscientes del riesgo potencial incrementado de síndrome serotoninérgico, en particular durante el inicio del tratamiento y al incrementar las dosis. El tratamiento con ZOLOFT y algún otro agente serotoninérgico concomitante, debe ser discontinuado inmediatamente si se presentan los eventos antes mencionados y se debe iniciar el tratamiento sintomático de soporte. 8. PRECAUCIONES 10

11 General Activación de manía/hipomanía - Durante las evaluaciones pre comercialización, se presentó hipomanía o manía en aproximadamente 0.4% de los pacientes tratados con ZOLOFT (clorhidrato de sertralina). Pérdida de peso - Para algunos pacientes, una significativa pérdida de peso puede ser un resultado indeseable del tratamiento con sertralina, pero en promedio los pacientes en los estudios clínicos tuvieron una mínima pérdida de peso de 0.45 a 0.9 Kg de peso, versus menores cambios con el placebo. Solo raramente los pacientes que recibieron sertralina discontinuaron el estudio debido a la pérdida de peso. Convulsiones - ZOLOFT no ha sido evaluado en pacientes con trastorno convulsivo. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos durante la evaluación de pre comercialización del producto. No se observó convulsiones entre aproximadamente 3000 pacientes tratados con ZOLOFT en el programa de desarrollo para trastorno depresivo mayor. Sin embargo, 4 pacientes, de aproximadamente 1800 (220 < 18 años de edad), expuestos durante el programa de desarrollo para trastorno obsesivo compulsivo experimentaron convulsiones, representando una incidencia bruta de 0.2%. Tres de estos pacientes fueron adolescentes, dos con un trastorno convulsivo y uno con una historia familiar de trastorno convulsivo, ninguno de los cuales estuvo recibiendo medicamentos anticonvulsivantes. Por consiguiente, el tratamiento con ZOLOFT debe iniciarse cuidadosamente en pacientes con un trastorno convulsivo. Discontinuación del tratamiento con Zoloft Durante la comercialización de Zoloft y otros ISRSs e IRSNs (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina), se han presentado reportes espontáneos de eventos adversos que ocurrieron luego de la discontinuación de estos medicamentos, en particular cuando eran abruptos, incluyendo los siguientes: estado de ánimo disfórico, agitación, vértigo, alteraciones sensoriales (p.ej., parestesias tales como sensaciones de shock eléctrico), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargia, inestabilidad emocional, insomnio e hipomanía. Aunque estos eventos generalmente son autolimitantes, se han presentado reportes de síntomas de discontinuación severos. Los pacientes deben ser controlados con respecto a estos síntomas cuando discontinúen el tratamiento con Zoloft. Siempre que sea posible, se recomienda una reducción gradual en la dosis en lugar de un cese abrupto. Si se presentan síntomas intolerables luego de una disminución de la dosis o luego de la discontinuación del tratamiento, se puede considerar el reinicio con la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis pero en una proporción más gradual (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Sangrado anormal Los ISRSs e IRSNs, incluyendo Zoloft, pueden incrementar el riesgo de eventos de sangrado. El uso concomitante de aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, warfarina y otros anticoagulantes puede sumarse a este riesgo. Los reportes de casos y estudios epidemiológicos (diseño de cohorte y casos control) han demostrado una asociación entre el uso de medicamentos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de sangrado gastrointestinal. Los eventos de sangrado 11

12 relacionados con el uso de ISRSs e IRSNs varían desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias que ponen en riesgo la vida. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de sangrado asociado con el uso concomitante de Zoloft y los AINEs, aspirina, u otros medicamentos que afectan la coagulación. Efecto uricosúrico débil - ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) está asociado con una disminución media del ácido úrico sérico de aproximadamente 7%. No se conoce la significancia clínica de este efecto uricosúrico débil. Uso en pacientes con enfermedad concomitante - La experiencia clínica con ZOLOFT en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Se aconseja tener precaución al utilizar ZOLOFT en pacientes con enfermedades o condiciones que puedan afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. Los pacientes con historia reciente de infarto al miocardio o enfermedad cardíaca inestable fueron excluidos de los estudios clínicos durante la evaluación pre comercialización del producto. Sin embargo, los electrocardiogramas de 774 pacientes que recibieron ZOLOFT en estudios clínicos doble ciego fueron evaluados y los datos indican que ZOLOFT no está asociado con el desarrollo de anormalidades significativas en el ECG. La administración de ZOLOFT en un rango de dosis flexible de 50 a 200 mg/día (dosis media de 89 mg/día) se evaluó en un estudio clínico controlado por placebo post comercialización en 372 sujetos aleatorizados con un diagnóstico DSM-IV de trastorno depresivo mayor e historia reciente de infarto al miocardio o angina inestable que requirió hospitalización. Las exclusiones de este estudio clínico incluyeron, entre otras, pacientes con hipertensión no controlada, necesidad de cirugía cardíaca, historia de CABG (cirugía coronaria de revascularización cardíaca) dentro de los 3 meses del evento, bradicardia sintomática o severa, causa de angina no aterosclerótica, disfunción renal clínicamente significativa (creatinina > 2.5 mg/dl), y disfunción hepática clínicamente significativa. El tratamiento con ZOLOFT iniciado durante la fase aguda de recuperación (dentro de los 30 días post IM o post hospitalización para angina inestable) fue indistinguible del placebo en este estudio en los siguientes parámetros de tratamiento en la semana 16: fracción de eyección del ventrículo izquierdo, eventos cardiovasculares totales (angina, dolor de pecho, edema, palpitaciones, síncope, vértigo postural, ICC, IM, taquicardia, bradicardia y cambios en la presión arterial) y eventos cardiovasculares mayores incluyendo muerte o que requerían hospitalización (para IM, ICC, accidente cerebrovascular o angina). ZOLOFT es metabolizado extensamente en el hígado. En pacientes con disfunción hepática leve crónica, la depuración de sertralina se redujo, lo que resultó en un Cmáx, vida media de eliminación y AUC incrementados. Los efectos de la sertralina en pacientes con disfunción hepática moderada a severa no han sido estudiados. El uso de sertralina en pacientes con enfermedad hepática debe realizarse con precaución. Si la sertralina es administrada a pacientes con disfunción hepática, se debe utilizar una dosis menos frecuente o inferior (ver DOSIS Y 12

13 ADMINISTRACIÓN). Debido a que ZOLOFT es extensamente metabolizado, la excreción del medicamento sin modificación en la orina es una vía menor de eliminación. Un estudio clínico en el que se comparó la farmacocinética de la sertralina en voluntarios sanos con la de los pacientes con disfunción renal, leve a severa (requiriendo diálisis) indicó que la farmacocinética y la unión a proteínas no se ven afectadas por la enfermedad renal. En base a los resultados farmacocinéticos, no existe necesidad de ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal. (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA) Interferencia con la función motora y cognitiva - En los estudios controlados, el ZOLOFT no ocasionó sedación y no interfirió con la función psicomotora. Hiponatremia- La hiponatremia se puede presentar como resultado del tratamiento con los ISRSs e IRSNs, incluyendo al ZOLOFT. En diversos casos, al parecer esta hiponatremia aparece como resultado del síndrome de una secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD). Casos con valores de sodio sérico inferiores a 110 mmol/l han sido reportados. Los adultos mayores pueden estar en mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con los ISRSs y los IRSNs. Además, los pacientes que toman diuréticos o que por otro motivo presentan un volumen de depleción menor pueden estar en mayor riesgo (ver USO GERIÁTRICO). Se debe considerar la discontinuación del ZOLOFT en los pacientes con hiponatremia sintomática y se debe iniciar una intervención médica adecuada. Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen dolor de cabeza, dificultad de concentración, disfunción de la memoria, confusión, debilidad e inestabilidad que puede provocar caídas. Los signos y síntomas asociados con casos agudos y/o más severos incluyeron alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paro respiratorio y muerte. Función plaquetaria - Se han presentado reportes poco frecuentes de función plaquetaria alterada y/o resultados anormales en los estudios de laboratorio en pacientes que tomaban ZOLOFT. Aunque ha habido reportes de sangrado anormal o púrpura en varios pacientes que tomaban ZOLOFT, no está claro si se debe al ZOLOFT. Glaucoma de ángulo cerrado los ISRS incluida la sertralina pueden afectar el tamaño de la pupila y causar midriasis. Este efecto midriático podría estrechar el ángulo ocular y causar un aumento de la presión intraocular y un glaucoma de ángulo cerrado, especialmente en pacientes predispuestos. Por esto, la sertralina debe emplearse con cautela en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado o con antecedentes de glaucoma. Información para los pacientes Los prescriptores u otros profesionales de la salud deben informar a los pacientes, familiares y personas que cuidan a los pacientes acerca de los beneficios y riesgos asociados con el tratamiento con Zoloft y deben guiarlos sobre su uso adecuado Se debe aconsejar a los pacientes sobre la aparición de los siguientes problemas y pedirles que acudan a su prescriptor si se presentaran mientras toman ZOLOFT. 13

14 Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio: A los pacientes, familiares y personas que cuidan al paciente se les debe indicar que estén alertas acerca de la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión e idea de suicidio, especialmente al inicio durante el tratamiento con antidepresivos y cuando se ajusta la dosis hacia arriba o abajo. Se debe aconsejar a los familiares y personas que cuidan a los pacientes que observen la aparición de dichos síntomas día a día, ya que los cambios pueden ser abruptos. Tales síntomas deben ser reportados al prescriptor del paciente o profesional de la salud, especialmente si son severos, de inicio abrupto o no fueron síntomas que se presentaban en el paciente. Síntomas tales como estos pueden estar asociados con un riesgo incrementado de pensamiento y comportamiento suicida e indican que es necesario un control muy cercano y posibles cambios en la medicación. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico asociado con el uso concomitante de IRSNs e ISRSs, incluyendo Zoloft, y triptanos, tramadol u otros agentes serotoninérgicos. Se debe informar a los pacientes que aunque ZOLOFT no ha mostrado afectar la capacidad de los sujetos normales para realizar tareas que requieren habilidades mentales y motoras complejas en los experimentos de laboratorio, los medicamentos que actúan en el sistema nervioso central pueden afectar de forma adversa a algunos individuos. Por ello, se debe informar a los pacientes que hasta que ellos observen cuál es su respuesta a ZOLOFT, deben realizar sus actividades con cuidado cuando necesiten estar alertas, tal como conducir un carro u operar maquinaria. Se debe advertir a los pacientes acerca del uso concomitante de Zoloft y AINEs, aspirina, warfarina u otros medicamentos que afectan la coagulación, ya que el uso combinado de medicamentos psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina y estos agentes está asociado con un riesgo incrementado de sangrado. Se debe informar a los pacientes que aunque ZOLOFT no ha mostrado, en experimentos con sujetos normales, incrementar la afectación de las habilidades motoras y mentales causadas por el alcohol, no se aconseja el uso concomitante de ZOLOFT y alcohol. Se debe informar a los pacientes que aunque no se conoce de interacciones adversas entre ZOLOFT y medicamentos OTC, existe el potencial de interacción. Por ello, el uso de cualquier producto OTC debe ser iniciado con mucha precaución de acuerdo a las indicaciones de uso dadas para el producto OTC. Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o tienen la intención de quedar embarazadas durante la terapia. Se debe aconsejar a las pacientes que notifiquen a su médico si están dando de lactar. Pruebas de Laboratorio 14

15 Se han reportados falso-positivos en inmunoensayos para detección de benzodiazepinas en orina en pacientes que tomaban Sertralina. Esto se debe a una falta de especificidad por parte de la prueba de detección. Los resultados falsospositivos pueden ser esperados aun después de varios días luego de la suspensión de la terapia con Sertralina. Pruebas confirmatorias, como cromatografía de gases /espectrofotometría de masas, diferenciarán a la Sertralina de la benzodiazepinas. Interacciones con medicamentos Efectos potenciales de la coadministración con medicamentos con alta unión a proteínas plasmáticas - Debido a que la sertralina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, la administración de ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) a un paciente que tome otro medicamento que también se una fuertemente a las proteínas (p.ej., warfarina, digitoxina) puede causar un cambio en las concentraciones plasmáticas resultando potencialmente en un efecto adverso. A la inversa, los efectos adversos pueden resultar de un desplazamiento del ZOLOFT unido a las proteínas por otros medicamentos con fuerte unión. En un estudio que comparó el AUC del tiempo de protrombina (0-120 horas) luego de la dosis con warfarina (0.75 mg/kg) antes y después de 21 días de tratamiento con ZOLOFT ( mg/día) o placebo, hubo un incremento medio en el tiempo de protrombina de 8% relativo al basal para ZOLOFT comparado con una disminución del 1% para el placebo (p<0.02). La normalización del tiempo de protrombina para el grupo que recibió ZOLOFT se retrasó en comparación con el grupo que recibió placebo. No se conoce la significancia clínica de este cambio. Por consiguiente, el tiempo de protrombina debe ser controlado cuidadosamente cuando la terapia con ZOLOFT sea iniciada o detenida. Cimetidina - En un estudio que evalúa la disposición de ZOLOFT (100 mg) en el segundo de los 8 días de la administración de cimetidina (800 mg diarios), hubieron incrementos significativos en el AUC promedio de ZOLOFT (50%), Cmáx (24%) y vida media (26%) comparado con el grupo placebo. No se conoce la significancia clínica de estos cambios. Medicamentos activos en el SNC - En un estudio que compara la disposición de diazepam administrado intravenosamente antes y después de los 21 días de tratamiento con ZOLOFT (dosis de escalonamiento de 50 a 200 mg/día) o placebo, hubo una disminución del 32% relativa al basal en el aclaramiento de diazepam para el grupo del ZOLOFT, comparado con una disminución del 19% relativa al basal para el grupo del placebo (p<0.03). Hubo un incremento del 23% en el Tmáx para el desmetildiazepam en el grupo del ZOLOFT, comparado con una disminución del 20% en el grupo del placebo (p<0.03). No se conoce la significancia clínica de estos cambios. En un estudio clínico controlado por placebo en voluntarios normales, la administración de dos dosis de ZOLOFT no modificaron significativamente las concentraciones de litio en el estado estacionario o el aclaramiento renal del litio. Sin embargo, actualmente, se recomienda que las concentraciones plasmáticas de litio sean monitorizadas luego de iniciar el tratamiento con ZOLOFT con ajustes adecuados de la dosis de litio. 15

16 En un estudio controlado de una sola dosis (2 mg) de la pimozida, 200 mg de sertralina (qd) la coadministración al estado estacionario se asoció con un incremento medio de la AUC de pimozida y Cmax de aproximadamente 40%, pero no se asoció con cambios en ECG. Dado que la dosis más alta recomendada pimozida (10 mg) no ha sido evaluada en combinación con sertralina, el efecto sobre el intervalo QT y los parámetros farmacocinéticos a dosis superiores a 2 mg en este momento no se conocen. Si bien el mecanismo de esta interacción es desconocido, debido al índice terapéutico estrecho de pimozida y debido a la interacción observó con una dosis baja de pimozida, la administración concomitante de ZOLOFT y pimozida debería estar contraindicado (ver Contraindicaciones). Los resultados de un estudio clínico controlado con placebo en voluntarios sanos sugieren que la administración crónica de 200 mg/día de sertralina no produce inhibición clínicamente importante del metabolismo de la fenitoína. Sin embargo, actualmente se recomienda que las concentraciones plasmáticas de fenitoína sean monitorizadas luego del inicio del tratamiento con Zoloft, con ajustes adecuados de la dosis de fenitoína, en particular en pacientes con múltiples condiciones médicas subyacentes y/o aquellos que reciben múltiples medicaciones concomitantes. El efecto del Zoloft en las concentraciones de valproato no se ha evaluado en los estudios clínicos. En ausencia de tales datos, se recomienda que las concentraciones plasmáticas de valproato sean monitorizadas luego del inicio del tratamiento con Zoloft con ajustes adecuados de la dosis de valproato. El riesgo de utilizar ZOLOFT en combinación con otros medicamentos activos en el SNC no se ha evaluado de forma sistemática. Por tanto, se aconseja tener precaución si se requiere una administración concomitante de ZOLOFT y dichos medicamentos. Existe experiencia controlada limitada con respecto al tiempo óptimo para cambiar el tratamiento con otros medicamentos efectivos en el tratamiento del trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post traumático, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de ansiedad social, y utilizar ZOLOFT. Se debe ejercer un juicio médico prudente y tener cuidado cuando se cambie el tratamiento, en particular, a partir de agentes de acción larga. La duración de un adecuado periodo de lavado, que debe presentarse antes de cambiar el tratamiento de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) a otro, aún no se ha establecido. Inhibidores de la monoamino oxidasa - Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN Medicamentos metabolizados por la P450 3A4 - En tres estudios de interacción in vivo, la sertralina fue coadministrada con sustratos de la citocromo P450 3A4, tales como terfenadina, carbamazepina o cisaprida bajo condiciones en estado estacionario. Los resultados de estos estudios indicaron que la sertralina no incrementó las concentraciones plasmáticas de terfenadina, carbamazepina o cisaprida. Estos datos indican que el grado de inhibición de la actividad de la P450 3A4 por la sertralina probablemente no sea de significancia clínica. Los resultados del estudio de 16

17 interacción con cisaprida indican que 200 mg (q.d.) de sertralina inducen el metabolismo de la cisaprida (el AUC y Cmáx de la cisaprida se redujeron en aproximadamente un 35%). Medicamentos metabolizados por la P450 2D6 - Muchos medicamentos efectivos para el tratamiento de trastorno depresivo mayor, p.ej., los ISRSs, incluyendo sertralina, y la mayoría de medicamentos antidepresivos tricíclicos efectivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor inhiben la actividad bioquímica de la isoenzima que metaboliza los medicamentos de la citocromo P450, 2D6 (debrisoquin hidroxilasa) y, por ello, puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos coadministrados que son metabolizados por la P450 2D6. Los medicamentos cuya interacción potencial es de mayor preocupación son los metabolizados principalmente por la 2D6 y los que tienen estrecho margen terapéutico, p.ej., los antidepresivos tricíclicos efectivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y los antiarrítmicos tipo 1C propafenona y flecainida. El grado en el cual esta interacción es un problema clínico de importancia depende del grado de inhibición de la P450 2D6 por el antidepresivo y el margen terapéutico del medicamento coadministrado. Existe variabilidad entre los medicamentos efectivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en el grado de inhibición clínicamente importante de la 2D6, y, de hecho, la sertralina en dosis inferiores tiene un efecto inhibitorio menos prominente sobre la 2D6 que algunos otros en esta clase. Sin embargo, incluso la sertralina tiene el potencial para una inhibición clínicamente importante de la 2D6. En consecuencia, el uso concomitante de un medicamento metabolizado por la P450 2D6 con ZOLOFT puede requerir dosis inferiores que las usualmente prescritas para el otro medicamento. Además, siempre que el ZOLOFT sea retirado de la co-administración, se puede requerir una dosis incrementada del medicamento co-administrado (ver Medicamentos antidepresivos tricíclicos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en PRECAUCIONES). Medicamentos serotoninérgicos: (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN) Triptanos: Se han presentado reportes post comercialización poco frecuentes del síndrome serotoninérgico con el uso de un IRSN o un ISRS y un triptano. Si el tratamiento con IRSNs e ISRSs, incluyendo Zoloft, con un triptano está clínicamente justificado, se aconseja prestar cuidadosa observación al pacientes, en particular durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementen las dosis (ver ADVERTENCIAS - Síndrome serotoninérgico). Sumatriptán - Han habido reportes post comercialización poco frecuentes describiendo pacientes con debilidad, hiperreflexia e incoordinación luego del uso de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y sumatriptán. Si el tratamiento concomitante con sumatriptán y un ISRS (p.ej., citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) está clínicamente justificado, se aconseja una evaluación adecuada del paciente. Antidepresivos tricíclicos efectivos para el tratamiento de trastorno depresivo mayor (ADTs) - El grado en el cual las interacciones entre el ISRS y ADT pueden generar problemas clínicos dependerá del grado de inhibición y la farmacocinética del ISRS utilizado. Sin embargo, se indica precaución para la coadministración de ADTs con ZOLOFT, debido a que la sertralina puede inhibir el metabolismo del 17

18 ADT. Las concentraciones plasmáticas del ADT pueden necesitar monitorización y las dosis del ADT pueden necesitar reducción, si un ADT es coadministrado con ZOLOFT (ver medicamentos metabolizados por la P450 2D6 en PRECAUCIONES). Medicamentos hipoglicémicos - En un estudio clínico controlado por placebo en voluntarios sanos, la administración de ZOLOFT durante 22 días (incluyendo 200 mg/día para los últimos 13 días) provocó una disminución estadísticamente significativa de 16% a partir del basal en el aclaramiento de tolbutamida luego de una dosis de 1000 mg intravenosa. La administración de ZOLOFT no modificó notablemente la unión a proteínas o el volumen aparente de distribución de la tolbutamida, indicando que el aclaramiento disminuido se debió a un cambio en el metabolismo del medicamento. No se conoce la significancia clínica de esta disminución en el aclaramiento de tolbutamida. Atenolol - Cuando se administró ZOLOFT (100 mg) a 10 sujetos varones sanos no hubo efecto sobre la capacidad de bloqueo beta adrenérgico del atenolol. Digoxina - En un estudio clínico controlado por placebo en voluntarios normales, la administración de ZOLOFT durante 17 días (incluyendo 200 mg/día durante al menos 10 días) no modificó las concentraciones séricas de digoxina o el aclaramiento renal de digoxina. Inducción enzimática microsomal - Los estudios pre clínicos han mostrado que ZOLOFT induce las enzimas microsomales hepáticas. En estudios clínicos, ZOLOFT mostró ser inductor de las enzimas hepáticas de forma mínima, determinado por una disminución pequeña (5%) pero estadísticamente significativa en la vida media de la antipirina luego de la administración de 200 mg/día durante 21 días. Este cambio pequeño en la vida media de la antipirina refleja un cambio clínicamente insignificante en el metabolismo hepático. Medicamentos que interfieren con la hemostasis (AINEs no selectivos, aspirina, warfarina, etc.) La serotonina liberada por las plaquetas juega un papel importante en la hemostasis. Los estudios epidemiológicos de diseño caso control y cohorte que han demostrado una asociación entre el uso de psicotrópicos que interfieren con la recaptación de serotonina y la aparición de sangrado gastrointestinal superior también han mostrado que el uso concurrente de un AINE o aspirina puede potenciar este riesgo de sangrado. Estos estudios también han mostrado que el uso concomitante de un AINE o aspirina puede potenciar este riesgo de sangrado. Se ha reportado efectos anticoagulantes modificados, incluyendo un incremento del sangrado, cuando los ISRSs o IRSNs son coadministrados con warfarina. Los pacientes que reciben tratamiento con warfarina deben ser controlados cuidadosamente cuando la terapia con ZOLOFT sea iniciada o discontinuada. Terapia electroconvulsiva - No existen estudios clínicos que establezcan los riesgos o beneficios del uso combinado de la terapia electroconvulsiva (TEC) y ZOLOFT. Alcohol - Aunque ZOLOFT no potenció los efectos cognitivos y psicomotores del alcohol en experimentos con sujetos normales, no se recomienda el uso concomitante de ZOLOFT y alcohol. 18

19 Carcinogénesis - Los estudios de carcinogenicidad a lo largo de la vida se realizaron en ratones CD-1 y ratas Long-Evans con dosis de hasta 40 mg/kg/día. Estas dosis corresponden 1 vez (ratón) y 2 veces (ratas) la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) en una base de mg/m 2. Hubo un incremento relacionado con la dosis de adenomas hepáticos en ratones macho que recibieron sertralina en dosis de mg/kg ( veces la DMRH en una base de mg/m 2 ). No se observó incremento en ratones hembra o en ratas de ambos sexos que recibieron los mismos tratamientos, ni hubo un incremento en los carcinomas hepatocelulares. Los adenomas hepáticos tienen un índice variable de ocurrencia espontánea en el ratón CD-1 y son de significancia desconocida en humanos. Hubo un incremento en los adenomas foliculares de la tiroides en ratas hembra que recibieron sertralina en dosis de 40 mg/kg (2 veces la DMRH en una base de mg/m 2 ). Esto no se acompañó por hiperplasia de tiroides. Aunque hubo un incremento de los adenocarcinomas uterinos en ratas que recibieron sertralina en dosis de mg/kg ( veces la DMRH en una base de mg/m 2 ) comparado con los controles placebo, este efecto no estuvo claramente relacionado con el medicamento. Mutagénesis - La sertralina no tuvo efectos genotóxicos, con o sin activación metabólica, en base a las siguientes pruebas: ensayo de mutación bacteriana, ensayo de mutación de linfoma de ratón y pruebas para aberraciones citogenéticas in vivo en médula ósea de ratón e in vitro en linfocitos humanos. Disfunción de la Fertilidad Se observó una disminución de la fertilidad en uno de los dos estudios en ratas con una dosis de 80 mg/kg (4 veces la dosis máxima recomendada en humanos en una base de mg/m 2 ). Embarazo - Categoría de embarazo C - Los estudios de reproducción se han realizado en ratas y conejos con dosis de hasta 80 mg/kg/día y 40 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis corresponde a aproximadamente 4 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) en una base mg/m 2. No hubo evidencia de teratogenicidad en ningún nivel de dosis. Cuando a las ratas y conejas preñadas se les administró sertralina durante el periodo de organogénesis, se observó un retraso en la osificación en los fetos con dosis de 10 mg/kg (0.5 veces la DMRH en una base de mg/m 2 ) en ratas y 40 mg/kg (4 veces la DMRH en una base de mg/m 2 ) en conejas. Cuando las ratas hembra recibieron sertralina durante el último trimestre de gestación y durante el periodo de lactancia, hubo un incremento en el número de muertes en el nacimiento y en el número de muertes durante los primeros 4 días posteriores al nacimiento. Los pesos de las crías también disminuyeron durante los primeros cuatro días luego del nacimiento. Estos efectos se presentaron en una dosis de 20 mg/kg (1 vez la DMRH en una base de mg/m 2 ). La dosis sin efecto para la mortalidad de las crías de las ratas fue 10 mg/kg/día (0.5 veces la DMRH sobre una base de mg/m2). La disminución en la supervivencia de crías fue causada por una exposición in útero a la sertralina. No se conoce la significancia clínica de estos efectos. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ZOLOFT (clorhidrato de sertralina) debe ser utilizado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Embarazo - Efectos no teratogénicos - Los neonatos expuestos al ZOLOFT y otros ISRSs o IRSNs, al final del tercer trimestre han desarrollado complicaciones que 19

20 requerían hospitalización prolongada, soporte respiratorio y alimentación por tubo. Estos hallazgos se basan en los reportes post comercialización. Tales complicaciones pueden aparecer inmediatamente después del parto. Los hallazgos clínicos reportados han incluido distrés respiratorio, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad de la temperatura, dificultad para la alimentación, vómitos, hipoglicemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblor, agitación, irritabilidad y llanto constante. Estas características concuerdan con un efecto tóxico directo de los ISRSs e IRSNs o, posiblemente, un síndrome de discontinuación del medicamento. Se debe hacer notar que, en algunos casos, la figura clínica se encuentra conforme con el síndrome serotoninérgico (ver ADVERTENCIAS). Los bebés expuestos a los ISRS en el embarazo pueden tener un mayor riesgo de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPP RN). HPP RN ocurre en 1 a 2 por cada nacimientos en la población general y se asocia con una considerable morbilidad y mortalidad neonatal. Varios estudios epidemiológicos recientes sugieren una asociación estadística positiva entre el uso de ISRS (incluyendo Zoloft) en el embarazo y HPP RN. Otros estudios no muestran una asociación estadística significativa.. Los médicos también deben tener en cuenta los resultados de un estudio longitudinal prospectivo de 201 mujeres embarazadas con antecedentes de depresión mayor, que estuvieron tomando antidepresivos o habían recibido antidepresivos menos de 12 semanas antes de su último período menstrual, y se encontraban en remisión. Las mujeres que discontinuaron la medicaciónantidepresiva durante el embarazo mostraron un aumento significativo de recaída de la depresión mayor en comparación con las mujeres que permanecieron en la medicación antidepresiva durante todo el embarazo. En el tratamiento de una mujer embarazada con ZOLOFT, el médico debe considerar cuidadosamente tanto los riesgos potenciales de tomar un ISRS, junto con los beneficios establecidos de tratamiento de la depresión con un antidepresivo. Esta decisión sólo puede hacerse sobre una base caso por caso (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Trabajo de parto y nacimiento- Se desconoce el efecto del ZOLOFT en el parto y nacimiento en humanos. Madres que dan de lactar - No se sabe si, y si es así en qué cantidad, la sertralina o sus metabolitos son excretados en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución cuando el ZOLOFT sea administrado a mujeres que den de lactar. Uso pediátrico - La eficacia del ZOLOFT para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo se demostró en un estudio controlado por placebo, multicéntrico, de 12 semanas, con 187 pacientes externos de 6-17 años de edad. La seguridad y efectividad en la población pediátrica, sin considerar los pacientes pediátricos con TOC, no ha sido establecida (ver el cuadro de ADVERTENCIA y ADVERTENCIAS - Empeoramiento Clínico y Riesgo de Suicidio). Se han realizado dos estudios clínicos controlados por placebo (n=373) con Zoloft en pacientes pediátricos con TDM, y los datos no fueron suficientes para respaldar la afirmación de su uso en pacientes pediátricos. Si se considera el uso de Zoloft en un niño o adolescente se 20