A propósito de un caso. Enfermedad ósea de Paget

Transcripción

1 A propósito de un caso Ana Vall-llossera Moll de Alba Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. EAP Bon Pastor. ICS. Barcelona. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. EAP Gòtic. ICS. Barcelona. Al realizar una analítica de rutina a un hombre de 75 años se detecta un aumento de la fosfatasa alcalina (FA) con perfil hepático normal. El paciente se encuentra asintomático y no presenta antecedentes patológicos de interés. PUNTOS CLAVE La enfermedad de Paget es la enfermedad metabólica del hueso más frecuente después de la osteoporosis. Puede afectar a uno o varios huesos de la anatomía produciendo áreas de recambio óseo aumentado. La mayoría de las veces es asintomática y se diagnostica de forma incidental al hallar una fosfatasa alcalina elevada en un análisis. El síntoma más frecuente es el dolor. El diagnóstico requiere una radiografía simple sugestiva de la enfermedad en al menos una localización. Los bifosfonatos aportan un control eficaz del dolor y producen una reducción del recambio óseo, hecho en el que se basa la indicación para prevenir complicaciones a largo plazo. No hay evidencia hasta el momento de que el tratamiento intensivo con bifosfonatos pueda ayudar a prevenir complicaciones a largo plazo. La monitorización de la respuesta al tratamiento es clínica y analítica a través de la fosfatasa alcalina. El médico de familia puede llevar a cabo el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. También puede tomar la decisión de iniciar tratamiento sintomático o específico para el dolor. Igualmente puede empezar tratamiento antirresortivo en el caso de que la localización pueda comportar complicaciones a largo plazo. EL PROBLEMA La enfermedad ósea de Paget es un trastorno crónico focal del hueso caracterizado por áreas de recambio óseo aumentado que pueden afectar a uno o varios huesos del esqueleto 1,2. Es la enfermedad metabólica ósea más frecuente después de la osteoporosis 3 aunque, como en el caso presentado, la mayoría de las veces es asintomática y se descubre incidentalmente. Aparece raramente antes de los 40 años, su frecuencia aumenta con la edad, y es ligeramente más común en hombres que en mujeres 4. En el esqueleto normal del adulto, la homeostasis se mantiene por el equilibrio entre la actividad resortiva de hueso por parte del osteoclasto y la actividad formadora del osteoblasto. En la enfermedad de Paget, la función de resorción ósea del osteoclasto está magnificada, de manera que hay un aumento en el número, el tamaño y la actividad resortiva de éste. En un intento por compensar este fenómeno, el osteoblasto fabrica más hueso, pero a costa de una calidad deficiente y una arquitectura desorganizada. El hueso resultante es estructuralmente débil y deformado, con mayor riesgo de fractura y puede alterar los órganos adyacentes 5. Los huesos más frecuentemente afectados son la pelvis (70%), el fémur (55%), la columna lumbar (53%), el cráneo (42%) y la tibia (32%), aunque cualquier hueso puede verse afectado 2,6. La causa de este exceso de actividad osteoclástica no ha sido completamente aclarada pero parece ser el resultado de la interacción entre factores ambientales y genéticos. No hay duda de que los factores genéticos desempeñan un papel importante. Entre el 5 y el 40% de los pacientes tienen antecedentes familiares de la enfermedad 4 y el riesgo de desarrollar la enfermedad de Paget del hueso en familiares de primer grado se ha estimado entre 7 y 10 veces mayor que en la población general. También se han descrito familias en las que se hereda como rasgo autosómico dominante con alta penetrancia en la sexta y séptima décadas de la vida 2,7. Hay grandes diferencias étnicas y geográficas en la prevalencia de la enfermedad 2. En el Reino Unido se da la mayor prevalencia mundial (afecta al 8% de los hombres y al 5% de las mujeres en la octava década de la vida 8 ), pero también es frecuente en el sur y oeste de Europa, en Norteamérica y en Australia 9. En cambio, es rara en Escandinavia, India, China, Japón y otros países del sudeste asiático 2. La prevalencia estimada en España es del 1,1 al 1,6% y su distribución geográfica es irregular, con zonas de alta prevalencia en áreas geográficas rurales con gran 35 AMF 2010;6(11):

2 aislamiento y marcada endogamia, como se observa en varias provincias contiguas de la Meseta Central (Sierra de la Cabrera en Madrid, 6,4%; zona de Vitigudino en Salamanca, 5,7%) 7,10,11. CUÁNDO DEBEMOS SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD DE PAGET? La forma de presentación más frecuente es como hallazgo incidental de una fosfatasa alcalina aumentada en una analítica o de una radiografía con alteraciones típicas en pacientes a los que se estudia por algún otro motivo. En general se acepta que sólo el 5% de los pacientes tienen síntomas, pero las estimaciones varían considerablemente 1,12. En la tabla 1 se recogen las formas de presentación de la enfermedad de Paget y en la tabla 2 las complicaciones según su frecuencia 1,2,4,12. El dolor es el síntoma más comúnmente presente en la enfermedad de Paget del hueso, aunque es difícil determinar con certeza si la causa es el aumento del recambio óseo propio de la enfermedad o consecuencia de sus complicaciones, como la artrosis o los síndromes de compresión nerviosa 1 o de comorbilidades que se asocian con frecuencia. Clásicamente, el dolor óseo debido a la enfermedad de Paget se describe como levemoderado, sordo, continuo, con tendencia al empeoramiento durante la noche y con la carga sobre la extremidad afectada 2,5. Los pacientes con enfermedad de Paget tienen un riesgo significativamente aumentado de artrosis adyacente a un hueso afectado y estudios epidemiológicos han mostrado que el riesgo de necesitar una prótesis de cadera es 3,1 veces superior a los controles de la misma edad 12. Los osteosarcomas, u otros sarcomas esqueléticos, se desarrollan en menos del 1% de los pacientes con enfermedad de Paget, pero prácticamente todos los que aparecen en adultos mayores de 60 años lo hacen en pacientes con la enfermedad. Un dolor constante y de intensidad progresiva o la aparición de una nueva masa o una fractura repentina deben hacer sospechar una transformación maligna 4,12. La hipercalcemia puede aparecer en enfermos de Paget inmovilizados o deshidratados. Fuera de estas situaciones, debe Tabla 1 Formas de presentación de la enfermedad de Paget Hallazgo casual radiológico o bioquímico Dolor óseo Artropatía Deformidad Fractura Sordera Complicaciones neurológicas Osteosarcoma Tabla 2 Complicaciones de la enfermedad de Paget Frecuentes Dolor óseo Deformidad ósea Fractura patológica Artrosis Sordera Menos frecuentes Estenosis de canal medular Síndromes de compresión nerviosa Raras Hipercalcemia (con la inmovilización) Hidrocefalia Paraplejia Insuficiencia cardíaca Osteosarcoma sospecharse la presencia de alguna enfermedad concomitante, como el hiperparatiroidismo primario. También pueden darse síndromes de robo vascular por aumento del flujo sanguíneo al hueso, y si esto acontece a nivel de la columna dorsal, puede causar paraplejia. Por este mismo mecanismo se considera que puede producirse un fallo cardíaco por el alto gasto que supone el aumento de flujo en los huesos afectados 2,12. La exploración física con frecuencia es normal, aunque en pacientes con enfermedad avanzada se pueden observar deformidades óseas y si está en fase activa, a menudo se aprecia aumento de la temperatura en la piel suprayacente 12. CÓMO SE DIAGNOSTICA LA ENFERMEDAD DE PAGET DEL HUESO? El diagnóstico de la enfermedad de Paget es fundamentalmente radiológico 1 reforzado por el hallazgo de una FA sérica aumentada. La radiografía simple muestra lesiones características (figura 1) que, junto al cuadro clínico y las alteraciones bioquímicas, suelen llevar al diagnóstico: engrosamiento de las corticales, osteoporosis circunscrita, imágenes escleróticas y/o líticas, pérdida de la diferenciación corticomedular, aumento del tamaño del hueso, engrosamiento de huesos anchos. También es de elección en el estudio de nuevas localizaciones del dolor y en el diagnóstico de complicaciones secundarias. Cuando no resulta determinante, la tomografía computarizada puede ser útil, sobre todo si es de alta resolución. La gammagrafía ósea es más sensible que la radiografía para detectar lesiones de enfermedad de Paget, pero su menor especificidad hace que el diagnóstico requiera confirmación 628 AMF 2010;6(11):

3 Figura 1 Radiografía de pelvis con enfermedad de Paget con radiografía convencional en al menos una localización (grado de recomendación C). La gammagrafía permite valorar la extensión y la actividad de la enfermedad. En muy pocas ocasiones se requiere la toma de una biopsia ósea para establecer el diagnóstico, aunque puede ser útil para diferenciarlo de metástasis osteoblásticas u osteosarcomas (grado de recomendación C) 1,2. La fosfatasa alcalina total está elevada en el 85-95% 1,2 de los pacientes con enfermedad de Paget sin tratamiento. Hay una fuerte correlación entre la magnitud del aumento de la fosfatasa alcalina y la actividad de la enfermedad medida por gammagrafía ósea 1. Por este motivo, se recomienda que la FA total se utilice como marcador estándar de la actividad de la enfermedad de Paget, tanto en el momento del diagnóstico como en su seguimiento (grado de recomendación B). Muchos enfermos con FA normal tienen enfermedad monostótica, pocos huesos afectados o enfermedad metabólicamente inactiva 1,2. La FA tiene dos fuentes fundamentales, el hígado y el hueso. Un aumento aislado sin elevación concomitante de la gammaglutamil transpeptidasa en una persona adulta no embarazada es probablemente de etiología ósea. La causa más frecuente en ancianos es la enfermedad de Paget, a menudo subclínica 13. En la tabla 3 aparecen las condiciones en que puede detectarse una FA elevada 4,13,14. Sólo en pacientes con enfermedad confirmada radiológicamente sin elevación de la FA total sérica y en aquellos con enfermedad hepatobiliar asociada se recomienda el uso de FA específica del hueso como marcador de recambio óseo (grado de recomendación B) 1. Otros marcadores específicos de resorción ósea útiles en estos casos 2 son menos accesibles en Atención Primaria (AP). Tabla 3 Diagnóstico diferencial del aumento de la FA Elevaciones fisiológicas Embarazo Adolescencia Consolidación de fracturas Elevaciones patológicas Hepatopatía (aumento concomitante de otras enzimas hepáticas) Enfermedad de Paget Hiperparatiroidismo Tumores óseos osteoblásticos (sarcoma osteogénico, metástasis de cáncer de próstata) Raquitismo, osteomalacia Insuficiencia cardíaca congestiva Hipertiroidismo Fármacos: fenobarbital, fenitoína, ibuprofeno, paracetamol, cefotaxima FA: fosfatasa alcalina. CUÁNDO DEBEMOS HACER TRATAMIENTO ESPECÍFICO? Las indicaciones clásicas de tratamiento de la enfermedad de Paget se detallan en la tabla 4 3,4,6 ; algunas de ellas se basan en evidencias de baja calidad 12 porque hasta el momento 15 no se habían hecho estudios potentes para establecer si la terapia con bifosfonatos puede ayudar a prevenir las complicaciones de la enfermedad 2. El dolor es la única indicación para la cual hay evidencia sólida de que un tratamiento específico se asocia con una mejora clínica (grado de recomendación A). No se han estudiado sistemáticamente los efectos de la terapia de la enfermedad de Paget sobre las fracturas; por eso, el tratamiento con el único objetivo de reducir el riesgo de fracturas no está indicado (grado de recomendación C). Tampoco está justificado para mejorar la curación del hueso tras una fractura (grado de recomendación C). No están claros los efectos del tratamiento sobre las deformidades (grado de recomendación C), aunque la terapia con bifosfonatos puede estar indicada en el manejo de las deformidades faciales causadas por la enfermedad de Paget (grado de recomendación B). Como a menudo es difícil distinguir el dolor óseo de la enfermedad de Paget del derivado de la artrosis en una articulación adyacente, parece razonable tratar a los pacientes de los que se desconoce el origen de su dolor (grado de recomendación C). También se debería considerar para minimizar el riesgo de sordera en pacientes con afectación de la base del cráneo 37 AMF 2010;6(11):

4 Tabla 4 Indicaciones clásicas del tratamiento de la enfermedad de Paget Si hay síntomas De forma profiláctica, si hay riesgo de complicaciones: Base del cráneo (riesgo de sordera o afectación de otros pares craneales) Columna vertebral (riesgo de compresión medular o radicular) Huesos largos de extremidades inferiores (riesgo de fracturas o artrosis) Antes de cirugía ortopédica electiva en un hueso pagético Si hay hipercalcemia (grado de recomendación B) y en los que tengan síntomas neurológicos como resultado de enfermedad de Paget vertebral. Si el tratamiento farmacológico fracasa, debe considerarse la descompresión quirúrgica (grado de recomendación B). Clásicamente, se recomienda el tratamiento antirresortivo antes de la cirugía electiva sobre el hueso con enfermedad de Paget para reducir el sangrado intraoperatorio; otros estudios descriptivos lo contradicen. Nunca se ha estudiado en un ensayo clínico. En el caso de la hipercalcemia en pacientes con enfermedad de Paget, y a partir del beneficio observado del tratamiento con bifosfonatos en hipercalcemias debidas a otras causas, debería indicarse el tratamiento (grado de recomendación B). No hay evidencia de que el tratamiento afecte al desarrollo o a la progresión del sarcoma sobre una lesión de enfermedad de Paget. Tabla 5 Bifosfonatos en la enfermedad de Paget Fármaco Etidronato Alendronato Tiludronato Risedronato Pamidronato Dosis y duración mg/día v.o. en dosis única durante 6 meses 40 mg/día v.o. en dosis única durante 6 meses 400 mg/día v.o. en dosis única durante 3 meses 30 mg/día v.o. en dosis única durante 2 meses 30 mg/semana e.v. durante 6 semanas o 60 mg cada 2 semanas por tres veces (añadiendo una dosis inicial adicional de 30 mg) La monitorización de la respuesta al tratamiento es clínica, por el control del dolor, y analítica, midiendo el recambio óseo a través de la fosfatasa alcalina 1,2,4,12. En general, se acepta que una disminución del 25% en la FA total representa una respuesta significativa (grado de recomendación C) 1. Los niveles más bajos FA se alcanzan a los 3-6 meses del inicio de la terapia antirresortiva 1,4,12, por lo que se recomienda realizar controles cada 3 meses en los primeros 6 meses de tratamiento y a partir de entonces a intervalos de 6 meses (grado de recomendación C) 1. Aunque no hay estudios específicos que evalúen el retratamiento de la enfermedad de Paget cuando hay recaída, existe consenso en que el retratamiento está indicado si reaparecen o persisten los síntomas, especialmente el dolor, y si los valores de las FA aumentan un 25% por encima de los niveles más bajos alcanzados (grado de recomendación C) 1,4. TRATAMIENTO ANTIRRESORTIVO Los bifosfonatos aprobados en España para el tratamiento de la enfermedad de Paget son etidronato, risedronato y tiludronato como fármacos de administración oral, y el pamidronato de administración intravenosa, autorizado para esta indicación en los casos refractarios a otros tratamientos. Entre ellos, el etidronato ha mostrado menor eficacia que los demás por lo que no se recomienda su uso en la enfermedad de Paget (grado de recomendación B) 1. La calcitonina ha quedado relegada por los bifosfonatos a un uso marginal por su menor potencia, mayor tasa de recaídas y perfil de efectos adversos. En la tabla 5 se exponen las dosis y la duración recomendada de los bifosfonatos autorizados 1,2,4,12. El alendronato no está autorizado para esta indicación en España, aunque sí en Estados Unidos por la Food and Drug Administration. CÓMO ACTUAR EN EL CASO EXPUESTO? En la figura 2 se muestra el algoritmo de actuación en AP en los pacientes asintomáticos en los que se detecta incidentalmente una elevación de la FA, que es la forma de presentación más frecuente de la enfermedad de Paget. Se propone la realización una radiografía simple de columna lumbar y pelvis porque son las ubicaciones más frecuentes de la enfermedad 6,12 y, además, son las que determinarían el inicio de un tratamiento específico para la prevención de complicaciones a largo plazo 1. En el paciente asintomático, se reservaría la realización de gammagrafía ósea a los casos en que la radiografía convencional fuera negativa en estos huesos, puesto que la confirmación diagnóstica requiere igualmente una radiografía sugestiva de, por lo menos, una localización 12. De esta manera, podría detectarse una afectación en los huesos de la base del cráneo, que también sería in- 630 AMF 2010;6(11):

5 Figura 2 Algoritmo de actuación en Atención Primaria Paciente asintomático con FA elevadas RX pelvis/columna lumbar Sugestiva de Paget Negativa Tratamiento específico Gammagrafía ósea Negativa Positiva Considerar otros diagnósticos Radiografía de la localización Sugestiva de Paget No sugestiva de Paget Considerar tratamiento específico Considerar otros diagnósticos FA: fosfatasa alcalina. dicación de tratamiento para la prevención de complicaciones futuras 1. Consideramos que el tratamiento y el seguimiento de los pacientes con enfermedad de Paget debe hacerse en el ámbito de la AP en la mayoría de los casos. Sería necesaria la derivación al reumatólogo si existieran dudas diagnósticas o si no hubiera una respuesta clínica y analítica adecuada al tratamiento específico, y al traumatólogo o al neurocirujano según la localización si se requiriera tratamiento quirúrgico. respuesta terapéutica es clínica y analítica mediante la fosfatasa alcalina sérica. La gammagrafía ósea requiere la confirmación diagnóstica de una radiografía simple, es menos accesible en AP y no está exenta de riesgos por la inyección de contraste y la radiación que supone (200 veces una radiografía de tórax 17 ). Por este motivo, en pacientes asintomáticos como el que nos ocupa y que son mayoritarios, se reservaría su indicación a los casos de fosfatasa alcalina alta con radiología de pelvis y columna lumbar negativas y a los que ayude a resolver dudas diagnósticas. INCERTIDUMBRES Es necesario hacer una gammagrafía ósea siempre? Las guías de práctica clínica 1,6,16 recomiendan la gammagrafía ósea en el momento del diagnóstico para conocer la extensión y la actividad de la enfermedad. Sin embargo, como la confirmación del diagnóstico en la pelvis y la columna lumbar ya comporta la indicación de tratamiento antirresortivo para evitar el riesgo de complicaciones, la realización de dicha prueba podría obviarse. Por otro lado, la monitorización de la Puede hacerse tratamiento exclusivamente sintomático de la enfermedad de Paget? La publicación, en enero de 2010, de los resultados del estudio PRISM 15 abre nuevas perspectivas en este sentido. Es el primer ensayo clínico diseñado para evaluar específicamente los efectos del tratamiento antirresortivo sobre la calidad de vida y las complicaciones de la enfermedad de Paget del hueso a medio plazo (mediana 3 años, rango de 2 a 4 años). Los estudios realizados hasta la fecha basaban sus conclusiones en la disminución de los niveles de FA como marcador 39 AMF 2010;6(11):

6 de la actividad de la enfermedad más que en resultados clínicos. El estudio PRISM, que compara el tratamiento intensivo con bifosfonatos con el manejo sintomático de la enfermedad de Paget establecida, revela que no hay evidencia de que niveles bajos de FA supongan ventajas clínicas. Durante el tiempo de seguimiento no hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto al control del dolor, aparición de signos y síntomas propios de la enfermedad y de sus complicaciones, necesidad de cirugía ortopédica o a la progresión de la sordera. La única diferencia significativa se observó en el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que fue mayor en el grupo de manejo sintomático, pero tampoco se detectaron más efectos adversos ni mejora en la calidad de vida en ninguno de los dos grupos. El estudio presenta como principal limitación el tiempo de seguimiento, 3 años, que puede ser insuficiente para observar la aparición de las complicaciones que pueden desarrollarse a más largo plazo. Otro punto débil es la falta de potencia para detectar diferencias más pequeñas, pero que clínicamente pueden resultar relevantes, en la aparición de unas complicaciones que de por sí son poco frecuentes. Estas conclusiones pueden suponer una redefinición de las recomendaciones de tratamiento de la enfermedad de Paget y, sin ninguna duda, ponen de manifiesto la necesidad de revaluar la evidencia disponible a la luz de ensayos clínicos potentes y de duración suficiente. En el caso del tratamiento indicado exclusivamente para el control del dolor, sería razonable empezar con analgésicos y AINE y hacer terapia con bifosfonatos sólo en caso de fracaso, sobre todo si se tiene en cuenta la creciente evidencia de los efectos adversos de los bifosfonatos utilizados a largo plazo, en forma de mayor incidencia de osteonecrosis de mandíbula o de fracturas atípicas 18,19. Podría estar indicado el tratamiento antirresortivo de mantenimiento? Puesto que no hay estudios que demuestren los beneficios de tratar elevaciones de fosfatasa alcalina en ausencia de síntomas para prevenir complicaciones futuras, tampoco hay evidencia para recomendar dosis de mantenimiento tras un ciclo de tratamiento con los bifosfonatos recomendados con el objetivo de mantener la FA dentro de los límites de la normalidad 4. El estudio PRISM no ha demostrado que niveles más bajos de FA se acompañen de mejores resultados clínicos en los 3 años de seguimiento 15. LECTURAS RECOMENDADAS Selby PL, Davie WJ, Ralston SH, Stone MD. Guidelines on the Management of Paget s Disease of Bone. Bone. 2002;31: La mejor revisión global de la enfermedad de Paget. Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan GS, Selby PL, Ralston SH for the PRISM Trial Group. Randomized trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Paget s disease of bone. J Bone Miner Res. 2010;1: Un ensayo clínico que, a pesar de las limitaciones ya comentadas, puede significar un cambio en las opciones de tratamiento de la enfermedad. The Paget Foundation. For Paget s disease of bone and related disorders. Un excelente recurso electrónico tanto para profesionales como para pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1. Selby PL, Davie WJ, Ralston SH, Stone MD. Guidelines on the Management of Paget s Disease of Bone. Bone. 2002;31: Ralston SH, Langston AL, Reid IR. Pathogenesis and management of Paget s disease of bone. Lancet. 2008;372: Torrijos A. Tratamiento de la enfermedad de Paget. Reumatol Clin. 2007;3 Suppl 1: Whyte MP. Paget s disease of bone. N Engl J Med. 2006;355: Deftos LJ. Treatment of Paget s Disease-Taming the Wild Osteoclast. N Engl J Med. 2005;353: Lyles KW, Siris ES, Singer FR, Meunier PJ. A clinical approach to diagnosis and management of Paget s disease of bone. J Bone Miner Res. 2001;8: Del Pino-Montes J. La enfermedad de Paget: la historia interminable. Reumatol Clin. 2007;3 Suppl 1: van Staa TP, Selby P, Leufkens HG, Lyles K, Sprafka JM, Cooper C. Incidence and natural history of Paget s disease of bone in England and Wales. J Bone Miner Res. 2002;17: Detherdidge FM, Guyer PB, Barker DJ. European distribution of Paget s disease of bone. BMJ. 1982;285: Guañabens N, Garrido J, Gobbo M, Morales-Piga A, Del Pino J, Torrijo A, et al; Paget Study Group. Prevalence of Paget s disease of bone in Spain. Bone. 2008;43(6): Del Pino-Montes J, García de Yébenes MJ, Torrijos A, Morales A, Carbonell J, Farrerons J, et al; Paget Study Group. Características de la enfermedad ósea de Paget en España. Datos del Registro Nacional de Paget. Reumatol Clin. 2009;5(3): Langston AL, Ralston SH. Management of Paget s disease of bone. Rheumatology. 2004;43: Samellie WSA, Forth J, Ryder S, Galloway MJ, Wood AC, Watson ID. Best practice in primary care patology: review 5. J Clin Pathol. 2006;59: Wallach J. Interpretation of diagnostic tests. 8th ed. Baltimore, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan GS, Selby PL, Ralston SH for the PRISM Trial Group. Randomized trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Paget s disease of bone. J Bone Miner Res. 2010;1: Adami S, Bartolozzi P, Brandi ML, Falchetti A, Filipponi P, Gonnelli S, et al. [Italian guidelines for the diagnosis and treatment of Paget s disease of bone.] Reumatismo. 2007; 59(2): Bordas JM, Forcada J, García JA, Joaniquet FX, F Pellisé, Mazeres O, et al. [Patologia de la columna lumbar en l adult.] En: Guies de pràctica clínica i material docent. Institut Català de la Salut. Generalitat de Catalunya; Anónimo. Butll Farmacovigilància Catalunya. 2005;3:9-11. Disponible en: Anónimo. Butll Groc. 2009;3:1-4. Disponible en: informacion/boletines/bg/bg223.09e.pdf 632 AMF 2010;6(11):