TRABAJO DE FIN DE MÁSTER EN MEDICINA TROPICAL Y SALUD INTERNACIONAL. CURSO MANUAL PRÁCTICO PARA EL MANEJO DEL PACIENTE VIH EN EL TRÓPICO.

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1 TRABAJO DE FIN DE MÁSTER EN MEDICINA TROPICAL Y SALUD INTERNACIONAL. CURSO Título: Autora: Tutor académico: Resumen: MANUAL PRÁCTICO PARA EL MANEJO DEL PACIENTE VIH EN EL TRÓPICO. Clara Crespillo Andújar Miguel de Górgolas Se trata de la redacción de un manual didáctico dirigido a personal sanitario no médico (preferentemente personal de enfermería) del trópico. El objetivo será que el usuario del manual sea capaz de diagnosticar, manejar y seguir en consulta, a un paciente con VIH. El manual tiene varios niveles de comprensión, uno más básico, y otro con material científico, para que se pueda profundizar en el conocimiento al nivel que se desee. Así mismo se ha intentado adaptar el manual a las distintas posibilidades de complejidad del diagnóstico, desde el seguimiento clínico a las pruebas complementarias. El objetivo del manual es ayudar, en un entorno rural infradotado tanto de personal médico como de medios, al manejo del paciente VIH, y aportar los conocimientos básicos que permitan reconocer las situaciones más comunes con las que el clínico podrá encontrarse y guiarlo para solucionarlas con los medios con los que tenga al alcance.

2 Índice: 1. PARTE TEÓRICA 1.1 CONCEPTOS BÁSICOS: Introducción al VIH...Página Inmunopatología del virus....página Historia natural...página Diagnóstico. Página 9. ALGORITMO 1. DIAGNÓSTICO (Página 10) Clasificación....Página 12. CUADRO DE CLASIFICACIÓN OMS. (Página 13) 1.2 TRATAMIENTO: Indicación de tratamiento. Página 18. ALGORITMO 2. INDICACIÓN DE TRATAMIENTO..(Página 18) Situaciones especiales Página 20. ALGORITMO 3. MUJERES EMBARAZADAS (Página 20.) Tipos de fármacos. Cómo y dónde actúan.... Página 22. ALGORITMO 4. INICIO TRATAMIENTO (Página 22). CUADRO DE TAR (página 24) 1.3 SEGUIMIENTO: Cómo monitorizar y porqué... Página 30. ALGORITMO 5. SEGUIMIENTO. (Página 32) Fracaso terapéutico. Página 33. ALGORITMO 6. FRACASO TERAPÉUTICO (Página 34) Infecciones oportunistas. Tratamiento o profilaxis. Página 35. CUADRO DE VACUNAS (Página 35) 2. PARTE PRÁCTICA 2.1 EL PACIENTE NUEVO. Página Anamnesis, valoración individualizada. Infecciones previas Clasificación. Infección aguda y crónica Indicación de tratamiento. Contexto vital del paciente Monitorización clínico/analítica Educación al paciente. Valoración de adherencia al tratamiento. 2.1 EJEMPLOS Y CASOS CLÍNICOS..Página BIBLIOGRAFÍA 1

3 1. PARTE TEÓRICA 1.1 CONCEPTOS BÁSICOS Introducción al VIH El VIH o Virus de Inmunodeficiencia Humana, es un virus que debilita el sistema el sistema inmunitario o las defensas de todos los pacientes que son infectados por el mismo. Fue descubierto a finales del siglo pasado (1980) en Estados Unidos. Desde entonces, se ha extendido por todo el mundo como una pandemia, afectando a millones de personas. Se contagia por el contacto de ciertas secreciones corporales de la persona infectada (especialmente la sangre, aunque también existe en secreciones vaginales y semen) con mucosas como son la oral, vaginal, la rectal, ocular o en zonas en las que la barrera cutánea natural no está intacta, como heridas. Los principales mecanismos de transmisión son los siguientes: - Contacto sexual de cualquier tipo sin preservativo. - Compartiendo jeringuillas, o por accidentes laborales en personal sanitario (pinchazos accidentales con jeringuillas de pacientes infectados). - Mediante transmisión de mujeres embarazadas al feto, llamada transmisión vertical. - Mediante transfusiones de sangre, sin medidas de control adecuadas. A día de hoy, los métodos que han demostrado disminuir el contagio son: - El inicio del Tratamiento Antirretroviral (TAR): en mujeres embarazadas para evitar la transmisión vertical, y en parejas serodiscordantes (uno de ellos infectado y el otro no infectado). - Las prácticas sexuales seguras con uso de preservativos de látex homologados. - El uso de jeringuillas individuales para los adictos a drogas por vía parenteral. - La circuncisión. Lo más importante que se ha de tener en cuenta cuando se va a trabajar en una consulta de VIH es la prevención, es decir, la disminución del número de nuevos contagios. Para ello será necesario conocer los mecanismos de transmisión más frecuentes en su población y su entorno y de este modo, poder informar, tanto a nivel individual, como a nivel global, acerca de los mecanismos de transmisión y el modo de evitarlos. Se deberán realizar y movilizar campañas que lleguen a toda la población con toda la información necesaria. El tratamiento antirretroviral bien administrado y tomado durante toda la vida, consigue que el virus deje de multiplicarse, y llegue a encontrarse en el cuerpo 2

4 hasta de un modo inapreciable para las máquinas actuales de laboratorio, pero no consigue que desaparezca, siendo por tanto, la infección por VIH, una enfermedad crónica que acompañará al paciente durante toda su vida. Más adelante explicaremos las pautas más adecuadas para el tratamiento y el manejo del paciente infectado por VIH. Para saber más. El VIH es el retrovirus causante del síndrome de inmunodeficiencia humana adquirida (SIDA). Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1981 en varones homosexuales que enfermaban de neumonía por Pneumocystis jiroveci (hongo oportunista) o sarcoma de Kaposi (neoplasia multifocal mucocutánea relacionada con el virus herpes humano 8). No se aislaría hasta 1983 a partir de nódulos linfáticos de pacientes infectados. Dos años más tarde, en 1985, fue aislado un segundo tipo, llamado VIH-2 en África Occidental, con lo que pasaría a denominarse VIH-1 al primer tipo aislado, más frecuente en Asia, Europa, América y algunas regiones de África. Según datos de la OMS, desde entonces hasta 2012, 36 millones de personas han muerto de SIDA a nivel mundial. Actualmente el VIH continúa siendo un importante problema de salud pública y se calcula que existían entre 32 y 38 millones de personas infectadas en todo el mundo hasta 2012, con una mayor incidencia en países de baja renta. De manera que hasta el 68% de las personas infectadas, viven en África subsahariana. (1) A pesar de que los mecanismo de transmisión del virus son actualmente de sobra conocidos a nivel mundial, en 2012 se calculan un total de 2,3 millones de nuevas infecciones (6.300 nuevas infecciones diarias, de las cuales el 95% fueron en países de baja renta) y 1.6 millones de muertes anuales, de los cuales, eran niños menores de 15 años. Por esta razón, el pilar básico para el descenso de la incidencia de la enfermedad es la información para la prevención en la población general. Gracias al conocimiento de los datos epidemiológicos se pueden definir las características de la población afectada y los mecanismos de transmisión más prevalentes: la vía parenteral, el contacto sexual y la transmisión vertical, que varían en función de factores geográficos, culturales, económicos y políticos. Estos datos serán la base para establecer las intervenciones adecuadas de prevención, de las cuales las únicas que han demostrado ser eficaces hasta el momento son, la prevención de la transmisión materno fetal, las prácticas sexuales seguras con uso de preservativos de látex homologados, el uso de jeringuillas individuales para los adictos a drogas por vía parenteral, la circuncisión, que disminuye el contagio por vía sexual y el tratamiento antirretroviral. (2) Afortunadamente, no todos los datos son negativos, pues gracias a las campañas mundiales de información, prevención y tratamiento, desde el 1997 al 2010, disminuyó el número de nuevas infecciones anuales un 21% y nuevos datos apuntan a que actualmente este descenso continúa. Además el tratamiento antirretroviral (TAR) en países de bajas rentas, es cada vez más accesible, calculándose que al menos la mitad de los pacientes con indicación del mismo lo están recibiendo. A pesar de todo, aún queda un largo camino y muchos esfuerzos para llegar a cumplir los últimos objetivos del desarrollo del milenio marcados por la OMS en mayo de 2014: Haber detenido y comenzado a reducir la propagación del VIH/SIDA en (3). 3

5 Inmunopatología del virus. El VIH actúa introduciéndose en las células de los seres humanos que son infectados, básicamente en un tipo de células inmunitarias llamadas linfocitos CD4. Los linfocitos son los glóbulos blancos, un tipo de célula cuyo objetivo es la protección del cuerpo frente a las infecciones o frente a la proliferación las células mutadas que producen el cáncer. Una vez el virus se introduce en el linfocito, éste utilizará mecanismos internos del propio linfocito para multiplicarse y conseguir una enorme cantidad de copias de sí mismo, que saldrán de ése linfocito, para contagiar a otros. De este modo, los linfocitos CD4 irán disminuyendo en número y muriendo, bien de manera directa al ser contagiados por el virus, bien de manera indirecta, por la toxicidad que el virus produce o por extenuación, dada la importante activación que experimentarán para tratar de protegerse del virus. De este modo se disminuye el número de linfocitos CD4 y por tanto las defensas de la persona infectada, produciendo la aparición de múltiples enfermedades que tendrán facilidad para el contagio, una vez esté el paciente debilitado. 4

6 Para saber más. El VIH es un lentivirus adaptado para infectar linfocitos CD4. Para comprender cómo se produce la infección es necesario primero conocer la estructura del virus además de su organización genómica que produce una importante variabilidad viral que explica en parte, el comportamiento de la infección. Una vez comprendida esta primera parte, resultará más sencillo de asimilar la relación entre el virus y el hospedador. Esta relación se puede interpretar desde dos puntos de vista: el primero, por la interacción entre el virus y la célula y segundo la interacción in vivo que es el resultado del encuentro de poblaciones virales con un sistema inmune complejo, dotado de numerosos mecanismos de defensa. Respecto al virión (material genómico del virus), presenta una estructura esférica que contiene dos copias de ARN rodeadas por una cápside cónica compuestas por la proteína viral p24. El ARN genómico se encuentra asociado a las proteínas de la nucleocápside: transcriptasa inversa, proteasa, nucleasa e integrasa. La cápside está rodeada por una matriz que presenta una proteína viral p17 que garantiza la integridad de la partícula viral. Todo lo previo se encuentra rodeado por una bicapa lipídica. La estructura completa del virus está sujeta por varias espículas, que están formadas por tres glicoproteínas de superficie (gp 120) y tres glicoproteínas transmembrana (gp41). (4) El ARN genómico se compone de siete elementos estructurales y nueve genes que codifican 19 proteínas en total. Tres de éstos genes (gag, pol y env) codifican las principales proteínas estructurales que se encuentran en todos los retrovirus, mientras que los seis restantes, codifican las proteínas reguladoras (tat y rev) y accesorias (vpu, vpr, vif, y nef) y controlan la capacidad para infectar las células, producir nuevas copias del virus o inducir patogénesis. (FIGURA 1 y 2). ARN Transcriptasa inversa. Proteasa. Nucleasa. Integrasa. Matriz Cápside FIGURA 1_ Estructura del VIH 5

7 FIGURA 2_Organización genómica del VIH Con todo esto, el virus presenta una alta variabilidad genética, que se traduce en dos aspectos: 1. Una gran variabilidad intrapaciente ( cuasi especie ) favorecido por su gran capacidad replicativa (10 9 nuevos viriones/día), por los frecuentes errores de la transcriptasa inversa y la facilidad de selección de resistencias bajo presión farmacológica. 2. Una gran variabilidad interpaciente, que permite la clasificación del VIH en dos tipos: a) VIH-1, que es el responsable principal de la mayoría de las infecciones a nivel mundial, y a su vez se subdividide en cuatro grupos: M ( main, es el responsable del 90% de las infecciones a nivel mundial, que a su vez se ha dividido en subtipos: A, más frecuente en Rusia y antiguas repúblicas soviéticas, B, mayoritario en Europa, América del Norte y Oceanía, C es el subtipo con mayor prevalencia a nivel mundial con el 50% del total de infecciones, siendo mayoritario en el sur y sudeste de África, y en la India, y otros subtipos minoritarios: D, F, G, H, J, K), y tres grupos menos frecuentes, encontrados en pacientes procedentes de África: O (outlier), N (nonmajor) y P. (5) b) VIH-2, el cual se transmite con mayor dificultad y es generalmente menos patogénico que el VIH1. 6

8 1.1.3 Historia natural de la infección El mecanismo de infección del VIH es complejo. Para una mejor comprensión se puede pensar en el mismo desde dos puntos de vista diferentes: 1. La relación entre una sola copia del virus y un solo linfocito. Una vez el virus entra en el linfocito, tendrá que utilizar los mecanismos internos del mismo para su replicación. Fusionará su material genético al del linfocito y sólo si el linfocito se activa, multiplicará su material genético viral o quedará en estado de latencia sin multiplicarse. Una vez se ponga en marcha, se podrá multiplicar de manera masiva, o lentamente. En este último caso será cuando la enfermedad se ponga en marcha, activándose el virus, disminuyendo los linfocitos y llevando al paciente a importantes infecciones, si no se detiene. 2. La reacción de todo el cuerpo ante la exposición al virus. No todos los contactos con el virus serán infectivos. Incluso, en algunas ocasiones el paciente podrá estar expuesto a un virus defectivo y no contagiarse. Pero en caso de que el contagio suceda, existirá una diseminación masiva del mismo en todo el sistema linfático, pudiéndose destruir miles de linfocitos y quedando otros con el virus en estado de latencia en su interior. De este modo, cuanto más numeroso sea el virus, mayor número de linfocitos destruirá, y más activa estará la infección. Un ejemplo muy claro es pensar en un tren en marcha que se dirige hacia una estación, que en este caso representaría el estadio SIDA. El número de CD4 sería la distancia que le queda al tren para llegar a la estación, y la carga viral sería la velocidad del tren. Así se explica, que cuantas más copias virales, y menos CD4, más rápido evolucionará la enfermedad acercando al paciente al SIDA. Para saber más. Como se ha explicado previamente, la relación entre el virus y el hospedador se puede estudiar desde dos puntos de vista: 1. La interacción entre el virus y una célula, en cuya etapa temprana ocurre la entrada del virus en la célula huésped, facilitada por las moléculas de adhesión situadas en la membrana celular de los CD4 y células dendríticas. Los CD4 presentan en su membrana receptores que facilitan la entrada del virus y correceptores, que son capaces de inhibir la infección por un fenómeno de competición en la unión con el correceptor del virus, y se asocian a resistencias naturales a la infección o a una progresión más lenta de la misma (como por ejemplo, la delección de la secuencia genética que codifica para los primeros 32 aminoácidos en CCR5 variante en delta 32, supone en homocigosis prácticamente un estado de resistencia natural a la infección). (7) Tras la unión, las membranas se fusionan y posteriormente se internaliza la nucleocápside viral y se decapsida el genoma vírico, liberándose. Entonces se llevará a cabo la retrotranscripción por parte de la transciptasa inversa, que se completará en caso de que el linfocito esté activado, fenómeno que, al no producirse, hará que el ADN no completamente transcrito, sea degradado. Una vez sintetizado el ADN viral se integra en el genoma del hospedador, constituyendo la forma proviral del VIH (8). Una vez integrado el ADN del virus éste puede permanecer latente, o replicarse, bien de manera controlada, o de manera masiva. Una vez más, la activación de los linfocitos será crucial en el proceso. Iniciada la replicación el ADN viral, será transcrito a ARN viral, que será transportado al citosol celular para unirse a las proteínas virales, llevándose a cabo la 7

9 maduración final de los viriones y su ensamblaje. Después se producirá la gemación de los mismos y serán liberados al espacio extracelular (9). 2. El segundo punto de vista se trata del ciclo de la infección in vivo. En el caso de que la transmisión sea sexual, las primeras células diana son las células dendríticas y de Langerhans, que constituyen el sistema linfoide difuso asociado a las mucosas (GALT) en los cuales, los primeros días de infección, se producirá una diseminación viral masiva, lo cual producirá una depleción de más del 60% de los linfocitos CD4 a nivel intestinal, que no se recuperarán posteriormente a pesar del inicio del TAR. A partir de ese momento, el virus se diseminará rápidamente a órganos linfoides, donde establecerá una infección persistente con una proporción de linfocitos infectados, dando lugar al estadío crónico de la infección, durante el cual los órganos linfoides constituirán un gran reservorio del virus, quedando algunos linfocitos en estado de latencia y realizando otros la replicación activa produciendo cantidad de viriones y siendo destruidos por efecto citopático directo. (10) De éste modo se alcanzará una replicación acelerada, que a su vez permitirá una mayor generación de mutantes aumentando las posibilidades de evasión viral, provocando una elevación de la carga viral y un rápido descenso en la cifra de CD4, que no sólo serán destruidos por efecto citopático directo, sino también mediante otros mecanismos indirectos como son la alteración de su homeostasis, mecanismos inmunitarios (destrucción por el propio sistema inmune al expresar péptidos virales), o por la acción de las proteínas tóxicas del virus (muerte celular programada), alcanzándose finalmente el estadío de SIDA, cuyas características clínicas explicaremos más adelante. FIGURA 3. FIGURA 3_Transmisión del VIH. 8

10 1.1.4 Diagnóstico Una vez el sujeto está infectado, la prueba para la detección de la infección no será positiva hasta al menos 7 a 21 días después. Por tanto, en caso de tener un paciente con alta sospecha de contagio, síntomas de sospecha de infección aguda (primoinfección) en el último mes como fiebre, mialgias, mal estar general, aparición de manchas cutáneas o aparición de adenopatías, deberemos repetir la prueba en un mes. Para la confirmación de la infección en el laboratorio, es necesario realizar dos test, uno de detección indirecta, que será positivo antes, y un test de detección directa, que será positivo más tarde: 1- Inicialmente, se realizará uno de los siguientes test diagnósticos: ELISA: Es un método por el cual se mide indirectamente, la cantidad de anticuerpos contra el VIH en el suero del paciente. No detecta componentes virales. Hay varios factores que podrían producir Falsos Positivos (es decir, que la prueba fuese positiva sin que el paciente esté infectado), como son, por ejemplo haber recibido vacunas recientemente. Es muy sensible y será capaz de detectar pequeñas cantidades de anticuerpos. Será positivo a los 22 días de la infección. EL TEST RÁPIDO PARA EL VIH: Es otro método indirecto de medida de la cantidad de anticuerpos que presenta el paciente. 2- Se realizará el test confirmatorio: WESTERN BLOT: Detecta anticuerpos contra el virus y los componentes del mismo (detección directa). Será positivo a partir del mes de la infección. A pesar de ser una prueba confirmatoria, también puede dar un resultado indeterminado (ni positivo ni negativo) en caso de que la infección sea por VIH-2, en estados avanzados de la enfermedad y en otras situaciones. Una vez el paciente ha resultado positivo, si se tiene la posibilidad, se podrá medir el número de CD4, y la carga viral (cantidad de virus en sangre). Si no existe esa posibilidad, nos basaremos en las características clínicas para iniciar el tratamiento del paciente. En el ALGORITMO 1 se explica cómo llevar a cabo el diagnóstico del paciente. 9

11 Para saber más. Una de las principales diferencias entre los distintos mecanismos de infección del virus es que en la infección por contacto de mucosas, un solo virión será el implicado en la infección, en la mayor parte de los casos, mientras que se han descrito hasta 16 estirpes distintas de viriones en caso de contagios por vía parenteral. Esto se debe a la ausencia de paso por la barrera de la mucosa en el segundo caso. Independientemente del modo de contagio, los marcadores y la evolución de la infección son uniformes. Inmediatamente después de que se produzca la infección, el VIH1 comienza a replicarse y no podrá ser detectado en el plasma hasta al menos de 7 a 21 días. Una vez alcanzada la concentración de 1 a 5 copias por ml de plasma el virus puede ser detectado con el método de amplificación de ácidos nucleicos. A partir de concentraciones de 50 copias por ml, podrá ser detectado por métodos cuantitativos Los datos previos permitirán tener una terminología de la infección en función del tiempo del diagnóstico: LA INFECCIÓN AGUDA O PRIMOINFECCIÓN, es la negatividad de los anticuerpos y los métodos de amplificación positivos. LA INFECCIÓN RECIENTE será aquella en la que el test convencional (detección de AC frente a la infección) es positivo, lo que se traduce en seroconversión en algún momento de los últimos 6 meses. LA INFECCIÓN CRÓNICA, en la cual la seroconversión se habrá realizado hace más de 6 meses. 10

12 La progresión del VIH-1 puede ser dividida en seis fases atendiendo a los métodos diagnósticos. El primero de los estados se consideraría desde que el ARN viral es positivo (desde una semana después del contagio, hasta el día 17 aproximadamente), momento en el que será positivo el antígeno p24 (considerada la fase 2). Aproximadamente 22 días tras la infección, los anticuerpos podrán ser detectados por test de enzimoinmunoensayo (ELISA), coincidiendo con el momento más alto de la carga viral en el progreso natural de la infección, resultando la fase 3. Después, el sistema inmune comienza a controlar la infección, de manera que el número de copias desciende progresivamente y aproximadamente entre el día 25 y 30 desde la infección, se podrá realizar la prueba confirmatoria o Test de Western Blot que hasta el día 30 podrá ser positivo o negativo. Sin embargo, a partir del día 30, momento en el que comienza la fase 5, y mientras la carga viral se mantiene en meseta, el Western Blot será positivo y resultará la confirmación de la infección. Por último, la fase 6 (establecimiento de la enfermedad crónica) comenzará aproximadamente el día 100 tras la infección, y entonces, también el antígeno p31 será positivo. En la FIGURA 4 se puede observar una gráfica esquemática explicativa de lo previo. En esta gráfica, se pueden observar además bajo la línea de la carga viral, aquellas respuestas inmunes que podrían resultar útiles para el seguimiento de la enfermedad, pero que no se determinan habitualmente o no pueden determinarse en análisis estándar de laboratorio, como por ejemplo, la medida de la latencia viral. (11) FIGURA 4_Historia natural e inmunopatogénesis de la infección. 11

13 1.1.4 Clasificación Una vez se ha diagnosticado al paciente el VIH, lo más importante es su clasificación, ya que de ésta dependerá el tratamiento y el manejo que ofreceremos al paciente. Todo paciente VIH debe ser valorado y clasificado. Existen varias clasificaciones, en función de las posibilidades diagnósticas con las que contemos en la consulta. La clasificación de la OMS, en caso de no tener la posibilidad de medir los CD4, y la otra la clasificación CDC, en caso de tenerla. La clasificación de la OMS (Organización Mundial de la Salud), utilizada en pacientes mayores de 15 años, es la más accesible para todo tipo de entorno en el que se trabaje, ya que está basada únicamente en criterios clínicos. Existen cinco estadios que serán explicados a continuación. NOTAS A TENER EN CUENTA ANTES DE LA CLASIFICACIÓN: A) En caso de que el paciente presente UN SOLO síntoma o síndrome de los que aparecen a en cada uno de los estadios de la OMS, el paciente se clasificará en el mismo, de por vida. B) En caso de no contar con métodos de análisis para la medir la cantidad de CD4 o la carga viral, realizaremos, a ser posible, una analítica básica al paciente, una radiografía de tórax como estudio básico y una evaluación clínica, prestando atención especial a la aparición de las situaciones que se explican a continuación y que nos darán la indicación o no de inicio de tratamiento. 12

14 C L A S I F I C A C I Ó N D E L A O M S PRIMOINFECCIÓN (NO INDICACIÓN DE TRATAMIENTO) SINTOMA / SINDROME MODO DE DIAGNÓSTICO DESCRIPCIÓN Cuadro Pseudogripal Clínico Debilidad generalizada, fiebre, mialgias, aparición de adenopatías ESTADIO 1 (NO INDICACIÓN DE TRATAMIENTO) SINTOMA / SINDROME MODO DE DIAGNÓSTICO DESCRIPCIÓN Asintomático. Linfadenopatías generalizadas. Clínico ESTADIO 2 (NO INDICACIÓN DE TRATAMIENTO) SINTOMA / SINDROME MODO DE DIAGNÓSTICO DESCRIPCIÓN Pérdida inexplicada de peso de menos del 10% del basal. Clínico Infecciones respiratorias recurrentes. Clínico Clínico Infección por VHZ. Clínico Queilitis angular. 13

15 Clínico Úlceras orales recurrentes. Clínico Erupciones papulares pruriginosas. Clínico Dermatitis seborreica. Clínico Onicomicosis. ESTADIO 3 (INDICACIÓN DE TRATAMIENTO) SINTOMA / SINDROME MODO DE DIAGNÓSTICO DESCRIPCIÓN Fiebre o diarrea de causa desconocida de al menos un mes de evolución. Pérdida de más del 10% de peso corporal. Anemia no explicada Menor a 8 gr/dl de Hb Trombocitopenia Menor a cel/µl. Neutropenia de Menos de 500 cel/µl. Tuberculosis pulmonar. Clínico. Anamnesis Clínico. Anamnesis. Analítica Analítica Analítica Clínico. Realización de Rx torax Infecciones bacterianas graves. 14

16 Leucoplaquia oral vellosa. Clínico Candidiasis oral. Clínico ESTADIO 4 (INDICACIÓN DE TRATAMIENTO) SINTOMA / SÍNDROME MODO DE DIAGNÓSTICO DESCRIPCIÓN Sdr. de desgaste asociado al VIH. Neumonía por pneumocystis jiroveci. Neumonía bacteiana recurrente. Toxoplasmosis cerebral. Cryptosporidiosis. Isosporidiosis. Cryptococosis extrapulmonar. Retinitis por citomegalovirus. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Candidiasis esofágica y bronquial. Infecciones por micobacterias atípicas. Bacteriemia por Salmonella. Encefalopatía, nefropatía, cardiomiopatía del Clínico Clínico. Realización de Rx torax Clínico. Realización de Rx torax Clínico. Realización de TAC craneal Clínico. Serológico. Clínico. Serológico. Clínico. Serológico. Clínico. Serológico. Clínico. Realización de RMN cerebral. Clínico. Microbiológico. Clínico. Microbiológico. Clínico. Microbiológico. Clínico. Serológico. 15

17 enfermo VIH. Reactivación de enfermedad del Chagas (meningocencefalitis o miocarditis). Leishmaniasis diseminada. Clínico. Serológico. Microbiológico Herpes simplex mucocutaneo o visceral. Clínico. Micosis diseminada. Clínico. Tuberculosis extrapulmonar. Clínico. Microbiológico. Linfoma. Clínico. Anatomopatológico. Sarcoma de Kaposi. Clínico. Anatomopatológico. 16

18 Para saber más. Otra clasificación que se podrá utilizar en caso de que se tenga acceso a la posibilidad de pruebas complementarias, para medir el número de CD4, es la clasificación de la CDC (Centers for disease control) en función del diagnóstico serológico y clínico. Siendo clasificados en función de los síntomas en: A: asintomático, primoinfección o linfadenopatía generalizada. B: presencia de una de las siguientes afectaciones: Angiomatosis bacilar, candidiasis orofaríngea, candidiasis vulvovaginal persistente, enfermedad inflamatoria pélvica, displasia cervical moderada o severa o carcinoma in situ, leucoplaquia oral vellosa, dos o más episodios de afectación por herpes zoster en al menos un dermatoma, PTI o púrpura trombótica idiopática, fiebre y diarrea en el último mes y neuropatía periférica. C o estadío SIDA: uno o más episodios de neumonía en los últimos 12 meses, candidiasis esofágica, bronquial, traqueal o neumonía por cándida, carcinoma cervical invasivo confirmado por biopsia, coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar, criptococosis extrapulmonar, criptosporidiosis crónica intestinal de más de un mes de duración, infección por citomegalovirus fuera de la afectación hepatoesplenica o adenopática, encefalopatía relaccionada con el VIH, Afectación esofágica, bronquial o neumonía por VHS o úlceras de más de un mes de duración, histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, isosporioasis intestinal de más de un mes de duración, sarcoma de Kaposi, linfoma de Burkitt, lifoma inmunoblástico o linfoma del sistema nervioso central, infección por micobacterias pulmonar o diseminada: Mycobacterium avium complex o MAC, M. kansasii, M. tuberculosis, otras especies de micobacterias, neumonía por Pneumocystis jiroveci, leucoencefalopatía multifocal progresiva, septicemia recurrente por salmonella, toxoplasmosis cerebral, Sdr de desgaste asociado al VIH, definido por una pérdida de peso de más del 10% del basal, diarrea crónica dos o más deposiciones líquidas diarias en el úlitmo mes, cansancio y fiebre termometrada en el último mes. Se clasifica en función del recuento de CD4 en 1 (mayor o igual a 500 cel/µl), 2 (entre 499 y 200 cel/µl), y 3 (<200 cel/µl). En la FIGURA 5 se explica cómo se ha de clasificar un paciente en función del número de CD4 y los hallazgos clínicos. FIGURA 5_Clasificación CDC 17

19 1.2 TRATAMIENTO Indicación de tratamiento. Existen indicaciones establecidas para el tratamiento, pero hay que tener en cuenta que ese tratan de fármacos que se tomarán durante toda la vida, y siempre debe consensuarse con el paciente y adaptarse, en la medida de lo posible a sus deseos, necesidades y por supuesto, a su tolerancia al mismo. La indicación de tratamiento se puede encontrar en el ALGORITMO 2. 18

20 Para saber más. Hay que tener en cuenta que a pesar de las recomendaciones anteriores, la tendencia en el tiempo es, de manera progresiva, tratar a todos los pacientes, de manera que, en la evidencia actual, no existe un límite de CD4 por encima del cual esté contraindicado el tratamiento, y se considera que la indicación de tratamiento aumenta a medida que los CD4 disminuyen, teniendo siempre en cuenta la predisposición del paciente antes del inicio y su capacidad para la realización de controles regulares. El objetivo del tratamiento es la supresión de la carga viral por debajo de los límites de detección de las técnicas comerciales disponibles y un TAR eficaz se asocia a una disminución de los procesos definitorios de SIDA tradicionales, de otras complicaciones no incluidas en la definición y de su mortalidad asociada. Es preciso tener en cuenta también la preferencia existente por las pautas sencillas y de dosis fijas, que han demostrado mejorar la adherencia al tratamiento y por tanto su eficacia. Por lo tanto: -. Se aconseja inicio de TAR independientemente del número de CD4 en : Mujeres gestantes, CV por encima de copias/ml, Rápida disminución de CD4 (más de 100 celulas/ml por año), Coinfección por VHB y VHC, Infección tuberculosa, alto riesgo cardiovascular, nefropatía asociada al VIH, primoinfección sintomática grave, Situaciones de alto riesgo de transmisión del VIH, como parejas serodiscordantes, en pacientes mayores de 60 años(12) -. Se recomienda el inicio del tratamiento en la infección asintomática con recuento de CD4 por debajo de 500 ml, con mayor grado de evidencia, por debajo de Debe considerarse el inicio en pacientes con infección asintomática con recuento mayor a 500 CD4, salvo en pacientes controladores de élite (mantienen de manera espontánea CV por debajo de 50 copias) o que presenten CD4 estables, viremias bajas sin TAR o aquellos pacientes que no deseen tomarlo. 19

21 1.2.2 Situaciones especiales. Otro aspecto a tener en cuenta, previo al tratamiento son ciertas circunstancias especiales, como: A) Embarazo: El inicio del tratamiento está indicado en todas las mujeres embarazadas para la prevención de la transmisión fetal. Una vez haya dado a luz, mantendrá el tratamiento en caso de cumplir criterios de tratamiento, de lo contrario, se podrá retirar después de 6 meses de lactancia, si los hubiera. En caso de países con escaso acceso al entorno hospitalario, se recomienda, el inicio y mantenimiento de por vida del TAR en mujeres embarazadas o lactantes. Respecto a la lactancia se recomienda mantenerla por al menos 6 meses si no hay acceso a leche artificial, y después, podrá retirarse. El tratamiento que ha de evitarse durante el embarazo es el efavirenz en el primer trimestre, Nevirapina si recuento CD4 mayor a 250, Didanosina y Estavudina. Tratamiento aconsejado: Zidovudina y lamivudina más Nevirapina o efavirenz.o Tedofovir y Lamivudina más Nevirapina o efavirenz (13). En el siguiente Algoritmo se resume cómo se ha de manejar el tratamiento en una mujer embarazada. 20

22 B) Coinfección por hepatitis B y/o C: Respecto al VHB, no existe gran evidencia, sin embargo el riesgo de morbimortalidad hepáticas está incrementado en pacientes coinfectados, además es posible tratar ambas infecciones con los mismos fármacos (TDF+3TC o TDF+FTC o efavirenz), lo que apoya la teoría del tratamiento. Se debe evitar el uso de Nevirapina e inhibidores de la proteasa. Deben ser tratados todos aquellos pacientes con VIH y VHB en estadío crónico (13). Está demostrado que el tratamiento del VHC accesible en la actualidad, tienen menor respuesta en pacientes por encima de los 500 CD4, lo que apoyaría el retraso del TAR hasta finalizar el tratamiento del VHC, además la infección por VHC aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del TAR. Para decidir con qué fármacos tratar el VHC, hay que tener en cuenta que la rivabirina interactúa con algunos TAR, como por ejemplo, junto con la didanosina, aumenta el riesgo de toxicidad mitocondrial, junto con zidovudina aumenta el riesgo de anemia, junto con estavudina, aumenta la pérdida de peso y la toxicidad mitocondrial (14 y 15). C) Nefropatía asociada al VIH: Se trata de la afectación renal por el propio virus, por lo tanto su tratamiento se basará en el inicio del tratamiento para el VIH. Sus principales síntomas son: proteinuria en rango nefrótico (<4gr/día), hematuria, edemas generalizados y un rápido deterioro de la función renal. Es, por tanto, indicación de inicio de tratamiento independientemente del resto de criterios. Se debe evitar el uso de Tenofovir. D) Enfermedad cardiovascular: No supone en sí misma una indicación para el inicio del TAR, pero hay que tener en cuenta que la infección no controlada se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular y se asocia a un aumento del riesgo de infarto hasta cuatro veces mayor Por tanto, será muy importante el control de los factores de riesgo cardiovascular en estos pacientes. Se aconseja evitar tratamiento con inhibidores de la proteasa (16). E) Primoinfección sintomática: No existe evidencia científica suficiente, sin embargo, se recomienda iniciar el TAR precozmente pues se ha demostrado disminuir la velocidad en la reducción inicial del tejido linfático. Además estos pacientes se consideran altamente infectivos por tener altos niveles de copias virales en sangre periférica. Para obtener un resumen de cómo tratar en caso de algunas de estas situaciones, consultar ALGORITMO 4. 21

23 1.2.3 Tipos de fármacos. Cómo y dónde actúan. Existen varios tipos de medicamentos antirretrovirales, en se clasifican por su función a nivel celular. Estos tratamientos deberán ser asociados del modo en el que se explicará más adelante. Lo más importante a tener en cuenta es que el mejor tratamiento no es aquel que más efecto tenga sobre el virus, sino aquel que el paciente tolere mejor, el que le sea más accesible y más fácil de tomar, y le produzca la menor cantidad de efectos indeseables. Resumimos en el ALGORITMO 4 el tratamiento. Todas las pautas de tratamiento están extraídas de las recomendaciones de la OMS. Para iniciar el tratamiento en el Algoritmo 3, vemos que hay dos pautas distintas, en el mismo nivel, es porque la única diferencia entre el uso de una y otra es únicamente la posibilidad de acceso a los fármacos, no existiendo diferencias iniciales de indicación que nos puedan hacer elegir entre una u otra. 22

24 Para saber más. Para comprender los tipos de tratamientos del VIH y su actuación a nivel celular, es necesario recordar de nuevo los mecanismos de entrada del virus en la célula cuyo esquema se resume en la FIGURA 6. FIGURA 6_Ciclo biológico del VIH GRUPOS DE FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES I. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y nucleótidos (número 2 en el dibujo). II. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análagos de los nucleósidos (número 2 en el dibujo). III. Inhibidores de la proteasa. IV. Inhibidores de la integrasa (número 3 en el dibujo). V. Inhibidores del co-receptor CCR5. 23

25 CARACTERÍSTICAS Y FÁRMACOS SEGÚN LOS TIPOS I. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS. (ITIAN) Descripción : Estos fármacos precisan incorporar 2 o 3 moléculas de fosfato para ser activos. Esta transformación tiene lugar en el interior de las células diana y es variable según el compuesto, el tipo de célula y el grado de activación celular. La forma trifosforilada inhibe a la Transcriptasa inversa y además se incorpora a la cadena de ADN impidiendo su posterior elongación. Efectos secundarios : Como efectos secundarios, pueden causar toxicidad mitocondrial, acidosis láctica con esteatosis hepática (posiblemente relacionada con lo previo), lipodistrofia y lipoatrofia. Fármacos : Zidovudina (AZT) Características: Neutropenia, anemia, náuseas y vómitos, cefalea, miopatía, pigmentación ungueal. Dosis: mg cada 24 horas, se puede dar en dos dosis. (En adulto) Lamivudina (3TC) Emtricitabina (FTC) Tenofovir (TDF) Notas: Las comidas grasas y claritromicina pueden disminuir su absorción. La metadona puede aumentar su concentración plasmática. Características: Escasa toxicidad. Posología : Dependerá del peso: mayor a 50 kg serán 300 mg cada 24 horas, si es menor se calculará en función del peso en 2 mg por kg de peso cada 12 horas. (En adulto) Características: Bien tolerado. Dosis: 200 mg cada 24h. (En adulto) Características: Toxicidad tubular renal, reducción del filtrado glomerular, reducción de la masa mineral ósea. Dosis: 300 mg cada 24 horas. (En adulto) Notas: Reduce los niveles de atazanavir. 24

26 Abacavir (ABA) Características: Reacciones de hipersensibilidad en pacientes HLA B positivos (se recomienda la realización de la prueba previo al inicio del tratamiento). En pacientes con alto riesgo cardiovascular, aumento del riesgo de infarto de miocardio. Dosis: 300 mg cada 12 horas. (En adulto) Didanosina (DDI) Notas: No se debe beber alcohol pues su consumo aumenta hasta un 41% la concentración del fármaco. Características: Pancreatitis e hiperamilasemia, neuropatía periférica, diarrea, naúseas y vómitos, Sdr. seco e hiperuricemia. Dosis: En pacientes con menor peso a los 60 kg, 250 mg c/24h y en pacientes con peso mayor a los 60 kg, 400 mg cada 24 h. Se debe administrar con el estómago vacío. (En adulto) Estavudina (DT4) Notas: No se debe asociar con TDF pues aumenta su acción y toxicidad. Características: Neuropatía periférica. Lipodistrofia. Acidosis láctica. Dosis: En adulto con menor peso a 60 Kg es 30 mg cada 12 h, en adulto por encima de ese peso 40 mg cada 12 h. (En adulto) Notas: La asociación con AZT es antagónica. Las combinaciones de estos fármacos son: o AZT + 3TC (COMBIVIR). o ABA + 3TC (KIVEXA). o TDF + FTC (TRUVADA). II. NO ANÁLAGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS (ITINN) Descripción : Estos fármacos no precisan de transformación para ser activos y bloquean la transcriptasa del VIH-1 pero no la del VIH-2. Efectos secundarios : Pueden producir rash cutáneo y más raramente Sdr. de Stevens Johnson. 25

27 Fármacos : Nevirapina (NVP) Características: Hepatitis aguda grave. Dosis: Se administrarán 200 mg cada 24 horas las primeras dos semanas y después 400 mg al día, pudiéndose separar en una o dos dosis. Efavirenz (EFV) Notas: Se recomienda monitorizar la función hepática las primeras semanas de tratamiento. Interacción con antiepilépticos y posible menor eficacia del fármaco si se asocia a rifampicina Características: Disfunciones del SNC en forma de trastornos del sueño y el humor, como por ejemplo: vértigo, somnolencia, insomnio, pesdillas, insomnio, confusión, agiración, trastornos de la personalidad y alucinaciones. Pueden presentarse hasta en un 25% de los pacientes. Dosis: 600 mg cada 24h. Debe tomarse antes de acostarse y con el estómago vacío. Disminuye la dosis plasmática de metadona. Etravirina (ETV): Notas: Evitar la asociación a claritromicina. Interacción con antiepilépticos. Precisa aumento de dosis si se da con Rifampicina, y ajuste de dosis de la Rifampicina. Características: Mínima toxicidad. Dosis: 200 mg cada 12 horas. Rilpivirina (RPV) Notas: Interacciona con antiepilépticos como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína. Características: Produce escasa toxicidad en forma de alteraciones del sistema nervioso y erupción cutánea. Dosis: 25 mg cada 24 horas. Notas: No debe administrarse junto con anticonvulsivantes, inhibidores de la bomba de protones ni glucocorticoides. Las combinaciones fijas de este grupo son: o EFV+TDF+FTC (ATRIPLA) o RPV+TDF+FTC (EVIPLERA) 26

28 III. INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) Descripción : Los fármacos de este grupo tampoco precisarán de una transformación para ser activos, su función es bloquear la proteasa del VIH impidiendo que la poliproteína sintetizada por el virus pueda ser cortada por los lugares adecuados, lo que finalmente dará lugar a viriones no viables. Efectos secundarios : La toxicidad del grupo está relacionada con desarrollo de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y diabetes, sobre todo si están potenciados con ritonavir. Un efecto directo es la acumulación de grasa subcutánea (lipoatrofia). También se desarrollan con episodios de sangrados en los pacientes hemofílicos. Fármacos : Este grupo de fármacos son se petabolizan por la isoenzima CYP3A del citocromo P-450, por lo que presenta múltiples interacciones con los fármacos que se metabolizan del mismo modo, como por ejemplo: Rifampicina, AINES, antiarrítmicos (amiodarona, flecainida, propafenona, quinidina), ketoconazol, midazolam, simvastatina, tacrolimus, sildenafilo, anticoagulantes orales (disminuye el efecto) y lovastatina. Darunavir (DRV): Características: Rash cutáneo leve. Dosis: 800 mg cada 24 h (2 comprimidos de 400mg juntos) o 600 mg cada 12 h (dos comprimidos de 300 mg juntos). Lopinavir (LPV): Notas: Administrar con ritonavir 100 mg cada 12 horas y junto con comida. Características: Intolerancia gastrointestinal, hipertrigliceridemia. Dosis: 800 mg cada 24 h o 200 mg cada 12 horas. 800 mg son 6 comprimidos. Ritonavir (RTV): Notas: Hay que administrarlo con comidas. Características: Al asociarse, potencia los efectos de hipetrigliceridemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia y lipoacumulación. Dosis: 100 mg cada 12 h para potenciar otros IP. 27

29 Atazanavir (ATV): Características: Hiperbilirrubinemia indirecta. Dosis: 400 mg al cada 24h. Fosaprenavir (FPV): Saquinavir (SQV): Notas: Debe administrarse separadamente a la DDI (al menos 2h). Interacción con el omeprazol. Características: Diarreas, rash cutáneo. Dosis: 700 mg cada 12 h o 1400 mg cada 24 horas ambos con 100 mg de ritonavir. Características: Hipertrigliceridemia. Dosis: 1 gr cada 12 horas asociado a 100 mg cada 12 horas de ritonavir. Notas: Debe tomarse con las comidas y es el único con el que se puede dar rifampicina. IV. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA (II) Descripción : Su función es bloquear uno de los pasos de la integración del ADN proviral en el ADN de la célula huésped. Efectos secundarios : Buena tolerancia a corto plazo. A largo plazo se han relacionado con caos de depresión, miopatías y rabdomiolisis. Fármacos : Raltegravir (RAL): Características: Bien tolerado, puede producir diarrea, náuseas y cefalea. Dosis: 400 mg cada 12 horas. Notas: Aumenta la dosis de atazanavir y junto con rifampicina se disminuyen los niveles plasmáticos de raltegravir. 28

30 Elvitegravir (EVG): Características: Bien tolerado. Dosis: 150 mg cada 24h. Dolutegravir (DTG) Notas: Si se administra junto con Rifabutina debe reducirse la dosis del tuberculostático a 150 mg cada 48h V. INHIBIDORES DEL CO-RECEPTOR DE QUIMIOCINA CC5 (ICR) Descripción : Bloquean el Co-receptor CCR5, impidiéndola fusión del VIH con la célula huésped, inhibiendo la interacción entre la gp120 y la quimiocina receptora CCR5. Es importante tener en cuenta que será necesario realizar un test de tropismo viral previo al tratamiento con este fármaco. Fármacos : Maraviroc Características: Puede provocar ortostatismo. Dosis: Se administran 150 mg cada 12 horas junto con ritonavir. Pautas de inicio del tratamiento: Combinación de 2 ITAN y un tercer fármaco potente que suele ser un ITINN o un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir, o un inhibidor de la integrasa o maraviroc. Las pautas de tratamiento se resumen en el ALGORITMO 3 29

31 1.3 SEGUIMIENTO: Cómo monitorizar y porqué. Como se ha explicado, uno de los puntos más importantes en el manejo del paciente VIH es cuándo empezar el tratamiento. Por lo tanto, para monitorizar al paciente deberemos tener en cuenta si ha comenzado ya el tratamiento o no y desde cuándo. -. PRIMERA CONSULTA. Se trata del primer contacto con el paciente que acaba de ser diagnosticado. El punto clave de esta consulta es la información y la confianza. El paciente deberá ser extensamente informado del significado del diagnóstico, explicándole al mismo cómo se comporta y se transmite el virus, dejando claro que se trata de una infección crónica que supondrá una serie de cambios en su vida y los tipos de tratamiento que existen. Es muy importante, además, responder ampliamente a todas sus dudas y necesidades y ofrecer confianza al paciente desde el primer minuto de manera que sepa que puede acudir a nuestra consulta con cualquier problema que pueda presentar. Este punto será clave en la adherencia o seguimiento del paciente posteriores consultas. Así mismo, se tomarán todos los datos del paciente, pudiéndose orientar en los que se encuentran en el FORMULARIO 1 y se realizará la anamnesis y la exploración física completa y búsqueda de datos que indiquen la infección de otras enfermedades de transmisión sexual. Instaremos el paciente a acudir a la consulta con su pareja sexual y sus hijos si los tuviera para que sean testados, así cómo informar de este hallazgo a otras personas a las que hubiera podido contagiar fuera de este entorno. Se realizará analítica con hemograma, bioquímica completas, screening serológico de hepatitis (VHB, VHC), sífilis y estudios para la detección de otras enfermedades de transmisión sexual, como la gonorrea, Chlamydia trachomatis, HPV (Virus Papiloma Humano). tórax. Si el paciente tiene síntomas respiratorios, realizaremos una Radiografía de Posteriormente se establecerá la indicación de tratamiento siguiendo el ALGORITMO 1 y 2. Y si debiese ser iniciado se pautará el tratamiento siguiendo el ALGORITMO 4. Es primordial que el paciente sea bien informado de la importancia de acudir a la consulta, bien cuando tenga la próxima cita (cuya frecuencia se establecerá en función de si se comienza o no el tratamiento), o bien, sin necesidad de cita previa, cuando presente algún síntoma o problema que pudiera conllevar el inicio del tratamiento si no lo toma, o el cambio del mismo, por tratarse de un efecto secundario o fracaso terapéutico. 30

32 -.AUSENCIA DE INDICACIÓN DE TRATAMIENTO Los pacientes que aún no han iniciado el tratamiento deberán ser vistos en la consulta cada 4 meses, previa realización de analítica completa con hemograma, bioquímica, y recuento de CD4 y carga viral si es posible. Se realizará en cada consulta una exploración física completa, en búsqueda de los síntomas clínicos que darán la alarma para el inicio del tratamiento. Es importante, avisar al paciente en cada consulta, de que acuda a la misma, sin cita si presentase algún síntoma o molestia, para ser valorado. -. INDICACIÓN DE INICIO DE TRATAMIENTO Una vez se ha decidido que el paciente debe iniciar el tratamiento, se deberá tener en cuenta, de manera individualizada, cual será la mejor combinación para el mismo, teniendo en cuanta, no sólo los efectos secundarios, sino la necesidad de respetar el horario en el que se tomarán los fármacos, en función de las posibilidades del paciente, de manera que la elección adecuada del tratamiento deberá ser individualizada. ALGORITMO 4. Los pacientes que inician tratamiento deberán ser valorados un mes después del inicio del mismo. Esta será la segunda consulta más importante, en la cual el clínico deberá estar atento a los posibles efectos secundarios característicos de cada tipo de fármaco, que se explican detalladamente en el capítulo previo y realizar los cambios que sean necesarios en función del ALGORITMO 4. Se deberá insistir en cada consulta en la importancia de tomar a diario el tratamiento y respetar los horarios del mismo. Así cómo de la importancia de acudir siempre a las consultas y responder a todas las cuestiones que el paciente presente. 31

33 Tras la consulta inicial un mes después del inicio del tratamiento, el paciente deberá acudir dos meses después (segunda consulta) y tres meses después (tercera consulta) Fracaso terapéutico TERCERA CONSULTA (6 MESES POSTRATAMIENTO) Se trata de una consulta clave para valorar el posible fracaso terapéutico. El factor más importante a tener en cuenta a la hora de definir el fracaso terapéutico es la adherencia al tratamiento por parte del paciente. El clínico se deberá asegurar de la correcta toma del mismo, de manera diaria y respetando los horarios, de lo contrario, se mantendrá la misma pauta y se instará al paciente de la importancia del mantenimiento de un régimen serio en la toma del tratamiento, ya que no son muchas las posibilidades terapéuticas y antes de cambiar hay que asegurarse de la buena 32