Síndromes autoinflamatorios Manejo con Ac monoclonales

Transcripción

1 Síndromes autoinflamatorios Manejo con Ac monoclonales XIII Congreso CA y del Caribe de Alergia, Asma e Inmunología VII Congreso Nacional de Alergia e Inmunología clínica Cd. de Panamá 20 de agosto 2015 ANGÉLICA BEIRANA PALENCIA Dermatóloga y Dermatóloga pediatra MÉXIC, D.F.

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3 Definición (1990) Grupo de Sx. hereditarios con fiebre recurrente, caracterizados por episodios también recurrentes de inflamación sin enfermedad autoinmune También llamadas Sx. con fiebre periódica o fiebre de origen desconocido o Sx. Autoinflamatorios monogénicos Inflamación sin Ac o Ag específicos en ausencia de infección o malignidad Curr pin Rheumatol 2008;20:66-75

4 Sx. autoinflamatorios: Relacionados con genes de proteínas que causan apoptosis, inflamación y producción de citocinas Patogenia: pirinas y criopirinas en la regulación de la inflamación Sobre-secreción de IL-1ß regulada por cristales de urato monosódico Nature Clinical Practice Rheumatology, Jul 2008 Curr pin Rheumatol 2008;20:66-75

5 IL-1 Pirógeno Roll central vs infecciones Patogénesis de enfermedades autoinmunes Expande Th17 patógenos También IL-18 está involucrada en la patogénesis de los Sx A.I. Biochem Soc Trans 2011;39:

6 IL-1 ß Su exceso está genéticamente determinado Pirógeno endógeno o leucocitario Patogénesis de criopirinopatías: Sx. Febriles periódicos asociados a criopirinas (CAPS) Enf. Inflamatoria multisistémica neonatal o Sx. Infantil crónico neurológico-cutáneo-articular) (NMID o CINCA) Sx. de Muckle-Wells Sx. Autoinflamatorio familiar por frío. (FCAS) Afectan: articulaciones, piel, ojos, oídos, SNC Su inhibición resuelve la inflamación Biochem Soc Trans 2011;39: Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

7 tros síndromes Autoinflamatorios

8 Fiebre Mediterranea Familiar Sx con Hiper IgD y fiebre periódica Sx. con artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Sx. Periódico asocido a receptor de FNT Sx. de Blau, Artritis granulomatosa pediátrica e inicio temprano de sarcoidosis Sx. hereditario de fiebre periódica Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

9 Sx. autoinflamatorios Se deben a una respuesta inmune innata exagerada que llevan a episodios recurrentes de fiebre e inflamación afectando múltiples órganos. El sistema de inmunidad innata tiene sensores intracelulares para detectar ligandos patógenos o señales de peligro, entre estas están los receptores ND like (NLRs): complejos de multiproteínas llamadas inflamasomas, que hacen funcionar a NRL y caspasa 1 entre otras proteínas pro-inflamatorias, que a su vez expresan IL-1ß Elsevier 2010 Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

10 Mutaciones de gen para criopirinas CIAS 1 o NALP 3 o NLRP 3 Las criopirinas son inflamasomas que controlan la conversión de pro-il-1β inactiva a IL-1β-pro-inflamatoria Anakinra es un antagonista de receptor IL-1α y β, no específica vs la última. Canakinumab específica vs IL-1β. (FDA vs CAPS) Expert pin Biol Ther 2013;13(4): Jneuroiflammation 2013:10;29

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12 Sx. autoinflamatorios Hay un grupo no hereditario de estas enfermedades: Sx. de Schnitzler Artritis juvenil idiopática de inicio sistémico Enfermedad de Still del adulto Gota y psudogota Enfermedad de Crohn Ateroesclerosis Diabetes tipo 2 Amiloidosis IL-6 para manif de SNC Nat Rev Rheumatol 2010;6: Biochem Soc Trans 2011;39: J Neurounflammation 2013;10;29

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14 Fiebre Mediterránea familiar Aut. Rec. Gen: MEFV, MEFV variante E148Q (4-12%) codifica pirinas, penetrancia variable Duración del ataque: 1-3 días Ataques de fiebre, serositis, peritonitis, eritema erisipeloide y monoartritis. Amiloidosis renal tardía Tx: colchicina, anti FNT o antagonistas de receptor IL-1ß (anakinra y canakinumab) Nat Rev Rheumatol 2010;6:

15 Sx.con hiper IgD y fiebre periódica Aut. Rec. Gen: MVK, codifica mevalonato quinasa. La deficiencia de MVQ: Aumento de IL-1β Duración de 3 7 días Fiebre recurrente, rash máculo-papular, diarrea, dolor abdominal y articular, aftosis, hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. Tx: corticoesteroides, anti FNT, anti IL-1 β Nat Rev Rheumatol 2010;6: Nature Clinical Practice Rheumatology, Jul 2008 Curr pin Rheumatol 2008;20:66-75

16 Sx. periódico asociado a receptor de FNT(TRAPS) Aut. Dominante, Gen: TNFRSF1A que codifica receptor 1 del FNT (TNFR1) Duración: días a semanas. Fiebre, peritonitis, artritis de grandes articulaciones,, dolor abdominal, rash cutáneo, fascitis monocítica Tx: corticoesteroides, anti FNT, anakinra

17 Sx. de Blau Artritis pediátrica granulomatosa. Autosómica Dominante o mutación de novo Gen: ND2 Inflamación crónica granulomatosa de articulaciones, ojos, piel y rara vez pulmón

18 Sx. de Schnitzler Raro Fiebre Urticaria crónica Gammapatía monoclonal Patogénesis probable: IL-1 Tx empírico con anakinra

19 PAPA: artritis piógena esteril, pioderma gangrenoso y acné. Autosómico dominante. GEN: PSTPIP1, 2 mutaciones: Arg230Thr y Glu250Lln con aumento de IL-1ß Acúmulo de neutrófilos en articulaciones y piel Tx. con corticoesteroides e inmunosupresores Lo nuevo: antagonista de IL-1ß: anakinra, canakinumab Br J Dermatol 2009;161:5 Nat Rev Rheumatol 2010;6: Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

20 Criopirinopatías Grupo raro de enfermedades autoinflamatorias: Gen afectado: CIAS 1 (NLRP 3) codifica criopirinas (gen NALP 3) Producción de inflamasomas con aumento de caspasa 1 y aumento de IL-1ß 3 síndromes sobrepuestos: Sx. autoinflamatorio familiar por frío Sx. de Muckle- Wells Sx. neurológico cutáneo articular (enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal) Nat Clin Pract Rheumatol 2008 Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

21 NALP 3 Importante GEN mediador de la inflamación y de IL 1ß C : cuadros recurrentes inflamatorios de diversos tejidos, articulaciones y piel. No hay Ag ni Ac específicos relacionados. Alteración innata del sistema inmune Tx: con agentes biológicos, anakinra, canakinumab Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

22 NALP 3 Interactúa con otras proteínas intracelulares llamadas INFLAMASMAS Complejo crítico de la inmunidad innata Su mutación (CIAS 1) PATLGÍA INTRACELULAR y en otras señales: INFLAMACIÓN

23 Sx. de Muckle- Wells 1962, urticaria, sordera (70%) y amiloidosis renal (25%) Fiebre recurrente con exantema y alteraciones oculares (conjuntivitis, epiescleritis), artralgias, empeoran por la tarde

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26 Manejo Mal px, muerte AINES, corticoesteroides: no sirven Talidomida; bloquea FNT, anecdótico Anakinra: antagonista homólogo de IL-1 no glucosilado, recombinante: inhibe IL 1α e IL 1ß. 100mg al día, subcutáneo Canakinumab

27 Sx. Autoinflamatorios familiar por frío Aut. Dominante CIAS1 / NLRP 3, codifica criopirinas Duración: hasta un día Urticaria inducida por frío, artralgia y conjuntivitis Tx. : anakinra, canakinumab

28 Enfermedad inflamatoria multisistémica neonatal o Sx. Infantil neurológico-cut-aneoarticular (NMID o CINCA) Mutaciones de novo CIAS 1 / NLRP 3, codifica criopirinas Duración: continua, la forma más severa Urticaria, sobrecrecimiento de epífisis y metafisis (deformidad), meningitis, retraso mental, sordera, fiebre intermitente, cefalea crónica, vómito, papiledema, aumento de presión intracraneal, uveitis, ceguera, sordera Tx: anakinra, canakinumab

29 Biológicos en Enf. de Still del adulto 20 pacientes refractarios a otros txs. Seguimiento a 5 años. Anakinra, etanercept, tocilizumab, adalimumab 12 pac con buena respuesta 1 pac. necesitó un tercer biológico para responder 3 pac. Con reactivación de herpes zoster (15%) Scand J Rheumatol 2015;44:

30 Tratamiento de enfermedades autoinflamatorias: Ac Monoclonales Anakinra vs IL-1RI y IL-1 α Rilonacept vs IL-1a + IL-1ß IL-1ß Canakinumab vs. IL-1 Tocilizumab: vs receptor de IL-6 AMG 108 vs IL-1RI IL-1RI soluble vs IL -1 + IL-1Ra Pralnacasan vs Caspasa 1 Nat Rev Rheumatol 2010;6: Expert pin Biol Ther 2013;13(4): Scand J Rheumatol 2015;44:

31 Anakinra Antagonista soluble sintético no glucosilado de receptor de IL-1 α y β Desarrollado para tx de AR Su amplio espectro tiene efectos como erosión de cartílago y fiebre Vía subcutánea Pico plasmático a las 3-7 hrs Dosis: 1-2 mg/kg Vida media de 4-6 hrs Dosis diaria (24 sem para AR) FDA: tx para CAPS Expert pin Biol Ther 2013;13(4): Seminars in Arthritis and Rheumatism 2015;45;81

32 Anakinra en gota aguda severa Están contraindicados los AINES, CETs y colchicina en pacientes ancianos con crisis agudas. El depósito de critales de urato monosódico activa NALP3 (inflamasomas) con aunión y activación de caspasas Pro inflamación por: IL-1β, aumento de FNT, IL-6, prostaglandina E2, óxido nitroso y moléculas de adhesión. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2015:45; 81 85

33 Rilonacept Vs IL-1 RAcP e IL-1-R1, se une a porción Fc de IgG1 Inhibe IL-1 α y β FDA: vs CAPS como droga húerfana. En AR juvenil, Fiebre mediterránea familiar. Malignidad (?) 160 mg a la semana Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

34 Canakinumab en CAPS Ac monoclonal humanizado específico vs IL-1β Farmacocinética igual que Ac IgG1 Vida media de 26 días En CAPS, AR y ARJ En CAPS responden 97%, 90% en remisión A dos años de seguimiento 78% completa respuesta Días de tx medio: 414 Efectos secundarios: infecciones Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

35 Canakinumab en AR Dosis escalonadas desde 0.5 mg/kg, 1.5 y 4.5 mg/kg, 1 a 2 años Dosis recomendada: 4mg/kg/4 sem, dosis máxima de 300 mg En general bien tolerado, efectos secundarios: EBV, gastroenteritis, infecciones Mas efectivo que anakinra Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

36 Canakinumab en CAPS Específica vs IL-1β 90% de eficacia y mejoría de calidad de vida Monitorear inmunodeficiencia y posible malignidad con tx prolongado Recomendado en todas las enfermedades autoinflamatorias en niños mediadas por IL1 Lo mejor hasta el momento. Recomendada por la FDA Expert pin Biol Ther 2013;13(4):

37 Canakinumab en CAPS. pinión de expertos La evidencia de que la IL-1β es la causante de CAPS es fuerte. Los estudios clínicos demuestras más de 90% de eficacia con mejoría de la calidad de vida El uso a largo plazo puede causar problemas en el desarrollo del sistema inmune Estudios actuales con vacunación en niños de 2 años o menos Monitorear inmunodeficiencia Posible malignidad en cualquier edad Más cara que anakinra y tocilizumab Toplak N, Frenkel J, zen S, et al. An international registry on autoinflammatory diseases: the Eurofever experience. Ann Rheum Dis 2012;71(7):

38 Tocilizumab Ac monoclonal vs receptor de IL-6 En enfermedad autoinflamatoria con manifestaciones de SNC (meningitis, sordera progresiva, hiperintensidad difusa de materia blanca) 8 mg/kg cada 28 días

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40 Muchas gracias!!!!

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42 NALP 1 en vitiligo. Asociado con enfermedad autoinmune múltiple Jing Jin et al. N Engl J Mes 2007; 356:

43 NALP 1 Media inmunidad innata Gran expresión en cel. T y cel. De Langerhans Forma un complejo con las caspasas llamada NALP 1 inflamasoma: activa IL proinflamatorias: 1ß Interviene en la apoptosis celular

44 NALP 1 y vitiligo En las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias existe interacción genética y ambiental (más de 80 enf.) Se busca el gen en el cromosoma 17 p13, asociado a autoinmunidad y autoinflamación Combinación de vitiligo generalizado, enf. Tiroideas (Graves e hipotiroidismo autoinmune), diabetes autoinmune latente, AR, Ps, anemia perniciosa, LES y enf. de Addison

45 Enf. Autoinmunes y autoinflamatorias 15 a 25 millones afectados en EU: mujeres principalmente Entre las 10 causas principales de muerte Combinación de padecimientos Herencia no mendeliana, patrones complejos. AHF