CANAKINUMAB ILARIS? (Novartis)

Transcripción

1 CANAKINUMAB ILARIS? (Novartis) SÍNDROMES ASOCIADOS A CRIOPIRINAS Los síndromes autoinflamatorios constituyen un grupo de patologías de muy baja prevalencia (prácticamente todas se pueden encuadrar como enfermedades raras ), que se caracterizan por períodos recurrentes de inflamación que no están mediadas, a diferencia de las enfermedades autoinmunes, por anticuerpos ni linfocitos T y para las que se desconoce la existencia de un agente desencadenante. La mayoría de los síndromes autoinflamatorios tiene un origen genético, que se manifiesta como alteraciones de la regulación de la inmunidad innata. Ésta, en condiciones normales, es capaz de reconocer una serie de componentes comunes de los microorganismos denominados PAMP (pathogen-associated molecular patterns) a través de receptores de reconocimiento de patrones PRR (pattern recognition receptors) que el propio sistema inmune ha seleccionado. Las PAMP suelen ser moléculas esenciales para la supervivencia de los microorganismos y, por tanto, están presentes en prácticamente todas las cepas de cada especie microbiana; por otro lado, la mayoría presenta importantes diferencias estructurales con las proteínas de organismos superiores, todo lo cual facilita la acción del sistema inmune sobre los potenciales microorganismo patógenos. Básicamente, se conocen dos tipos de PRR, los TLR (Toll-like receptors) presentes en la membrana exterior celular y a los que se unen ligandos capaces de provocar señales intracelulares que estimulan la actividad del Factor Nuclear Kappa B (FN-?B) un potente estimulador de la producción de interleucina 1b (IL-1b) y los NLR (NOD like receptors 1 ), la versión citoplasmática de los TLR, capaces de detectar las PAMP que logran penetrar en la célula. El inflamasoma es un complejo citoplasmático que incluye una batería de diferentes proteínas, que está localizado en macrófagos y neutrófilos, y cuya función es mediar la activación de caspasas, un grupo de enzimas 2, la primera de las cuales caspasa 1 cataliza la conversión de prointerleucina-1b en interleucina-1b (IL-1?). A diferencia de la IL-1a, que es intracelular y termina adherida a la membrana celular dando lugar a determinados efectos paracrinos en el entorno de la célula secretora, la IL-1? es secretada a la circulación, ejerciendo diversas acciones, tanto estimulantes como inhibitorias, sobre diversos tipos celulares o incluso promoviendo la apoptosis: efectos proinflamatorios (asociados a la liberación de histamina por los mastocitos), efectos quimiotácticos sobre los granulocitos, efectos pirógenos (asociados a la liberación de prostaglandinas, en especial de PGE 1 ), elevación de las proteínas hepáticas de fase aguda (fibrinógeno y proteína C reactiva), inhibición de la contractilidad de la musculatura lisa de las arterias y del músculo cardíaco, liberación de hormonas hipofisarias, aumento de células precursoras de la médula ósea, etc. El elemento fundamental del inflamasoma es el receptor intracelular NALP, cuya forma mejor tipificada es el inflamasoma NALP3 3, denominado también como inflamasoma criopirina. Este último está formado por la proteína NALP3 o criopirina, la cual interactúa con dos proteínas adaptadoras, la ASC (apoptosis-associated speck-like protein) y la CARDINAL, que permiten el recluta- 1 NOD: Nucleotide Oligomerization Domain. 2 Hay 11 identificadas en el ser humano. Las caspasas son clasificadas en dos grupos; el grupo inflamatorio, que incluye las caspasas-1 y -11, entre otras; y el grupo apoptótico, cuyos representantes más conocidos son las caspasas-3 y -7. Ambos grupos presentan similitudes en cuanto a la especificidad de sustrato, pero el primero parece mediar en la maduración de citocinas proinflamatorias mientras que el segundo interviene en el procesamiento de productos que desencadenarían cambios celulares incluyendo degradación del ADN, condensación de cromatina y desintegración de la membrana plasmática. 3 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 (NALP3) o criopirin. Esta proteína está codificada en seres humanos por el gen NLRP3 (NOD-like receptor family, pryin domain containing 3).

2 miento de caspasas 1; la proteina ASC está constituida por un dominio Pyrina (PYD) y un dominio CARD (dominio de reclutamiento de caspasas) que interacciona con la pro-caspasa-1 dando lugar a su forma activa (caspasa-1). Por su parte, CARDINAL está formada por un dominio FIIND y otro CARD que interacciona con una segunda molécula de pro-caspasa-1. A su vez, NALP3 posee un dominio C-Terminal con repeticiones ricas en leucina (LRR), y un dominio pyrina (PYD), que interactúa con el dominio PYD de la proteína ASC. De esta manera, el inflamasoma NALP3 es estimulado a reconocer a través de sus LRR diferentes moléculas, las mencionadas PAMP, entre las que se incluyen ARN bacteriano, ATP, cristales de ácido úrico (lo que explica la inflamación producida en la artritis gotosa), algunos medicamentos como el imiquimod, bajas concentraciones intracelulares de potasio y los rayos UVB, liberando formas activas de caspasas-1 a través de estas proteínas adaptadoras, que actúan finalmente liberando IL-1bß a partir de pro-il-1bß, responsable último de una potente reacción inflamatoria. Por otro lado, se estimula la liberación de IL-18 y Factor Nuclear Kappa B (FN-kB). Habida cuenta de la importancia biológica del inflamasoma la activación de la inmunidad innata, es fácil entender la trascendencia patológica que implica su desregulación. Esto nos permite entender los periodos de inflamación mediada por la inmunidad innata a través de la desregulación del inflamasoma por mutaciones en los genes que codifican partes fundamentales de este complejo, como ocurre en la fiebre mediterránea familiar, el síndrome periódico asociado al receptor del TNF alfa (TRAPS, Tumor necrosis factor [TNF] receptor associated periodic syndrome), el síndrome de Hiper IgD (HIDS, Hyper immunoglobulinemia D syndrome), la fiebre periódica acompañada de estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA, periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis), el síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) o los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS). Este conjunto incluye a tres síndromes que comparten una mutación en el gen CIAS-1, que está localizado en el brazo largo del cromosoma 1. Se trata del síndrome autoinflamatorio familiar asociado a frío (FCAS, Familial cold autoinflammatory syndrome), el síndrome de Muckle-Wells (MWS) y el trastorno inflamatorio multisistémico de inicio neonatal (NOMID, Neonatal onset multisystem inflammatory disorder), denominado también como síndrome infantil crónico neurológico, cutáneo, articular (CINCA, Chronic Infantile Neurological Cutaneus and Articular). El gen CIAS-1 codifica la proteína NALP3 o criopirina, componente fundamental del inflamasoma. Su mutación conduce a la síntesis de una proteína criopirina hiperreactiva que causa la estimulación del inflamasoma NALP3, desencadenando una mayor liberación de IL-1? y estimulación del FN-?B. Esta mutación es hereditaria con carácter dominante, provocando grados variables gravedad clínica, siendo el FCAS el más leve y CINCA/NOMID el más severo. Todos ellos dan lugar, con diversa intensidad, a episodios febriles recurrentes que se inician en la infancia, acompañados de una erupción exantemática de tipo urticaria, de carácter no pruriginoso, que suele cursar con artritis o artralgias, fatiga, conjuntivitis y cefalea intensa, que se asocia con meningitis crónica. Es muy frecuente el desarrollo de anomalías en el esqueleto durante la fase de crecimiento, especialmente deformaciones faciales y en las rodillas, así como sordera o incluso ceguera. Los primeros síntomas suelen aparecer poco después del nacimiento, manteniéndose los cuadros inflamatorios de forma fluctuante a lo largo de toda la vida. Aproximadamente, un 25% de los pacientes desarrollan amiloidosis como consecuencia de la inflamación crónica durante la edad adulta joven, lo que frecuentemente conduce a una insuficiencia renal grave que precisa diálisis y que en 5-10 puede conducir a la muerte, si no se trata. En FCAS, los síntomas se desencadenan por la exposición al frío, aunque suelen resolverse de forma espontánea dentro de las primeras 24 horas, aunque puede desarrollarse conjuntivitis posteriormente. Por su parte, el MWS se diferencia del FCAS en que se asocia además a hipoacusia sensorio-neural. En CINCA/NOMID, la gravedad de los síntomas es mayor, con meningitis crónica, uveítis, artropatías deformantes con hipertrofia patelar (aunque raramente afecta a caderas, hombros y columna), deformaciones faciales y hepato-esplenomegalia, pudiendo conducir a muerte prematura. El desarrollo de amiloidosis AA es variable, siendo mayor en el MWS.

3 Se estima que hay aproximadamente unos pacientes con CAPS actualmente en la Unión Europea. Hasta el momento, no se disponía de ningún tratamiento eficaz, aunque se han utilizado colchicina y glucocorticoides (ambos ineficaces), si bien ha han obtenido algunas respuestas satisfactorias con inhibidores de IL-1 como anakinra, capaz de reducir los síntomas diarios y producir una cierta mejoría de la pérdida auditiva en algunos pacientes con MWS. Por su parte, rinolacept (Arcalyst, aún no comercializado en España ) es capaz de bloquear la señalización de la intelerlecina 1?, al unirse a éste impidiendo su unión a los receptores de la superficie celular. ACCIÓN Y MECANISMO Canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 1-beta (IL-1? ), totalmente humano. Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con un peso corporal por encima de 15 kg, incluidos: Síndrome de Muckle-Wells (MWS), Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID)/Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA), manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS)/Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío. Canakinumab se une de forma selectiva y con alta afinidad a la IL-1?, inactivándola al impedir la unión con su receptor y la correspondiente activación de éste. La IL-1? es la forma predominante en la que se encuentra la IL-1 en la sangre, a partir de la que es capaz de ejercer, entre otros, potentes efectos proinflamatorios (fundamentalmente asociados a la liberación de histamina por los mastocitos), así como efectos quimiotácticos sobre los granulocitos, efectos pirógenos (asociados a la liberación de prostaglandinas, en especial de PGE 1 ) y elevación de las proteínas de fase aguda (amiloide A y proteína C reactiva). El conjunto de síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), que forman parte de los denominados síndromes autoinflamatorios, incluye a tres síndromes que comparten una mutación en el gen CIAS-1 presente en la mayoría de los pacientes 4 con algún síndrome CAPS. Este gen codifica la proteína NALP3 o criopirina, componente fundamental del inflamasoma. Este última es un complejo citoplasmático que incluye una batería de diferentes proteínas, que está localizado en macrófagos y neutrófilos, y cuya función es mediar la activación de caspasas, entre ellas la caspasa 1 que cataliza la conversión de pro-interleucina-1b en interleucina-1b (IL-1? ). La mutación del gen CIAS-1 conduce a la síntesis de una proteína criopirina hiperreactiva que causa la estimulación del inflamasoma NALP3, desencadenando una mayor liberación de IL-1? y estimulación del FN-?B (Factor Nuclear Kappa B). ASPECTOS MOLECULARES Canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 1-beta (IL-1? ), de tipo IgG 1?y totalmente humano y de origen recombinante. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas del canakinumab han sido aceptablemente demostradas en la indicación autorizada, si bien la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha procedido a dicha autorización bajo condiciones excepcionales, debido a la limitación de datos clínicos suministrados, la cual a su vez es consecuencia de la prevalencia extremadamente baja de los CAPS, que les hace caer en el grupo de enfermedades raras. 4 En realidad, el 50% de los pacientes con trastorno inflamatorio multisistémico de inicio neonatal (NOMID) y el 25% de aquellos con el síndrome de Muckle-Wells (MWS, Neonatal onset multisystem inflammatory disorder), no muestran tales mutaciones pero responden igualmente al bloqueo de la IL-1?.

4 Por el momento, solo se dispone de un único ensayo clínico controlado con placebo (Lanchmann, 2009), un estudio multicéntrico y multinacional realizado sobre 35 pacientes a lo largo de 48 semanas, incluyendo 23 pediátricos (4-17 años). El ensayo estuvo constituido por tres partes secuenciales, de las que solo la segunda tuvo un diseño metodológico de doblemente ciego, controlado con placebo y con asignación aleatoria, mientras que las dos restantes fueron abiertas. Se confirmó en todos los pacientes la existencia de la mutación genética responsable del CAPS; adicionalmente, un 63% presentaba anomalías auditivas clínicamente relevantes, un 23% neurológicas y un 14% oftalmológicas. La mediana estadística de los valores de proteína C reactiva (PCR) eran de 20,0 (2-105) mg/l y los de amiloide A sérico (AAS) eran de 48,9 (3-530) mg/l. Inicialmente, todos los pacientes fueron tratados con canakinumab en dosis de 150 mg o 2 mg/kg (según peso y edad), cada 8 semanas, por vía SC. La primera parte del estudio tuvo una duración de 8 semanas, durante la que se administró el fármaco a todos los pacientes. Aquellos que tuvieron una respuesta al tratamiento fueron incluidos en la segunda parte, en la que aleatoriamente se les administró canakinumab o placebo durante 24 semanas. Finalmente, en la tercera parte, después de completar la segunda o padecer una recaída, lo que sucediese primero recibieron al menos dos dosis de canakinumab, en un régimen abierto. Como criterio primario de eficacia se estableció el porcentaje de pacientes que se mantuvo sin experimentar una recaída en los síntomas y marcadores biológicos, y no abandonar el tratamiento (por el motivo que fuese) tras 24 semanas de tratamiento (parte 2 del ensayo). Se consideró como criterio de recaída la combinación de una valoración clínica adversa (tanto global como cutánea) y de la existencia de valores de marcadores biológicos por encima de 30 mg/l. Como criterios secundarios de eficacia se establecieron los porcentajes de respondedores en la parte 1 y la de pacientes sin recaída en la parte 3, las variaciones en los marcadores biológicos inflamatorios (proteína C reactiva y amiloide A sérico) y las valoraciones clínicas. En la primera parte del estudio, 34 de los 35 pacientes (97%) mostraron una respuesta completa al canakinumab. De estos últimos, 31 entraron en la segunda parte del ensayo y todos aquellos que recibieron canakinumab (15/15, 100%) mantuvieron la remisión de la enfermedad, frente a solo 3 de 16 (19%) de los tratados con placebo. En los pacientes tratados con canakinumab, la variación media (mediana) de PCR fue de 1,10 y la de amiloide A de 2,27 mg/l, mientras que en los tratados con placebo los respectivos valores fueron de 19,93 y 71,09 mg/l 5. Los 31 pacientes de la segunda parte fueron incorporados a la tercera, tras la que 28 (90%) completaron el estudio en estado de remisión de la enfermedad. La mayor parte de los pacientes toleraron el tratamiento, con eventos adversos frecuentes aunque en general poco relevantes. Los más comunes fueron nasofaringitis (32%), infecciones del tracto respiratorio superior (16%), cefalea (16%), rinitis (12%) y náuseas (11%). Dos pacientes tratados con canakinumab mostraron sendos eventos adversos graves: uno infección urinaria y otro vértigo. ASPECTOS INNOVADORES Canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 1-beta (IL-1? ), totalmente humano. Ha sido autorizado, como medicamento huérfano, para el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con un peso corporal por encima de 15 kg, incluidos: Síndrome de Muckle-Wells (MWS), Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID)/Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA), manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS)/Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha procedido a dicha autorización bajo condiciones excepcionales, debido a la limita- 5 Todas las diferencias entre los valores obtenidos con canakinumab y placebo fueron estadísticamente significativas (p<0,01).

5 ción de datos clínicos suministrados, la cual a su vez es consecuencia de la prevalencia extremadamente baja de los CAPS, que les hace caer en el grupo de enfermedades raras. Canakinumab se une de forma selectiva y con alta afinidad a la IL-1?, inactivándola al impedir la unión con su receptor y la correspondiente activación de éste. La IL-1? es la forma predominante en la que se encuentra la IL-1 en la sangre, a partir de la que es capaz de ejercer, entre otros, potentes efectos proinflamatorios (fundamentalmente asociados a la liberación de histamina por los mastocitos), así como efectos quimiotácticos sobre los granulocitos, efectos pirógenos (asociados a la liberación de prostaglandinas, en especial de PGE 1 ) y elevación de las proteínas de fase aguda (amiloide A y proteína C reactiva). Los síndromes CAPS se caracterizan por una sobreproducción, generalmente de origen genético, de IL-1?. El beneficio del canakinumab ha quedado suficientemente demostrado en pacientes con CAPS (97% de respuesta completa en pacientes naïve a 8 semanas, 100% vs. 19% de prevención de recaídas en los anteriores pacientes en 24 semanas, y 90% de mantenimiento de la remisión durante 16 semanas adicionales. Aunque, el número de pacientes es limitado por motivos obvios, las diferencias con el placebo en la parte controlada del estudio son estadística y clínicamente significativas. Ciertamente, esta eficacia está referida a un año de tratamiento, lo que impide asegurar los efectos beneficios a largo plazo del tratamiento (prevención de la amiloidosis, daño orgánico asociado a la inflamación crónica). No obstante, los notables efectos observados no solo sobre los síntomas sino la intensidad de la reducción de los marcadores inflamatorios asociados a la CAPS (proteína C reactiva y amiloide) sugieren sólidamente un efecto preventivo en los términos indicados, pero obviamente sin garantía absoluta. La eficacia del canakinumab queda reforzada por el hecho de que los CAPS no tienen hasta ahora un tratamiento satisfactorio que impida o limite notablemente la grave incluso mortal en algunos casos evolución de los síndromes incluidos en los CAPS. Tanto solo un tratamiento antiinflamatorio crónico con las obvias limitaciones toxicológicas permite paliar de alguna manera la inflamación, aunque sin afectar en ningún caso a la evolución de la enfermedad. A esta eficacia hay que añadir un perfil toxicológico aceptable, aunque matizado por la ausencia de datos a largo plazo. Como ocurre con otros anticuerpos inmunosupresores, son relativamente comunes los síntomas de tipo gripal y las infecciones del tracto respiratorio; igualmente, la sombra del riesgo oncológico que siempre acompaña a este tipo de productos no puede descartarse por completo. Por otro lado, el canakinumab, atendiendo a su capacidad bloqueadora de la IL-1?, está siendo estudiado como potencial tratamiento en otras diversas patologías donde un exceso de dicha quimiocina puedan tener un papel patogénico relevante, como artritis reumatoide, artritis juvenil idiopática, EPOC o diabetes, entre otros. A definitiva y a falta de datos más extensos (más pacientes) y prolongados (mayor duración de uso), el canakinumab se presenta una importante opción para los pacientes con CAPS, tanto más útil cuanto más precoz sea el diagnóstico, un pequeño pero dramático grupo de pacientes que actualmente carece de tratamiento eficaz. BIBLIOGRAFÍA - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Ilaris. EMEA/H/C/1109. European Medicines Agency. (visitada el 29 de octubre de 2010). - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 29 de octubre de 2010). - Dhimolea E. Canakinumab. MAbs. 2010; 2(1): Kubota T, Koike R. Cryopyrin-associated periodic syndromes: background and therapeutics. Mod Rheumatol. 2010; 20(3): Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, Gitton X, Widmer A, Patel N, Hawkins PN; Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med. 2009; 360(23): National Horizon Scanning Centre. Canakinumab for cryopyrin associated periodic syndrome. November

6 - Walsh GM. Canakinumab for the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes. Drugs Today (Barc). 2009; 45(10): VALORACIÓN CANAKINUMAB ILARIS (Novartis) Grupo Terapéutico (ATC): L04AC. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. Inmunosupresores: inhibidores de interleucinas. Indicaciones autorizadas: tratamiento de los Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS) en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con un peso corporal por encima de 15 kg, incluidos: Síndrome de Muckle- Wells (MWS), Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID)/Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA), manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS)/Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar.??? Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia de alternativas terapéuticas, con relevancia clínica importante de la respuesta y elevado porcentaje de pacientes objetivamente beneficiados por el tratamiento:? Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar.? FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA Fármaco Medicamento Laboratorio 6 Año Daclizumab Zenepax Roche 1999 Basiliximab Simulect Movartis 1999 Anakinra Kineret Biovitrum 2002 Tocilizumab Roactemra Roche 2009 Ustekimumab Stelara Janssen Cilag 2009 COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Canakinumab DDD 2,7 mg Coste anual ,85 6 Comercializador actual