Fibrilación Auricular y Stroke

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1 Index FAC Fibrilación Auricular y Stroke Dr. Oscar A. Pellizzón * Presidente del Comité de Arritmias. FAC La fibrilación auricular (FA) es un importante y paradójico factor de riesgo de stroke isquémico. Su importancia radica en varias razones. Primero, el riesgo de stroke en estos pacientes es alto: va del 3-5% anual hasta el 12% en los subgrupos de alto riesgo [1]. Segundo, cuando el stroke ocurre por la FA, éste es más severo que cuando es de otro origen, presumiblemente porque el coágulo es más grande [2]. Tercero, la prevalencia de la FA en la población general es del 1-2%, pero se incrementa a casi el 10% en las personas mayores de 75 a ños y es en este grupo etario donde el stroke ocurre en m ás del 50% [3]. La paradoja se encuentra en la magnitud de la reducción del riesgo de stroke con anticoagulantes (65-70%) y la dificultad en su administración por múltiples motivos. Esta presentación tratará de realizar una actualización de los conocimientos más recientes de la relación entre la FA y su principal complicación: el stroke. EPIDEMIOLOGIA La FA es la arritmia que m ás comúnmente se observa en la práctica clínica. La misma, es más frecuente en los hombres que en las mujeres y su prevalencia se incrementa con la edad, siendo del 0,5% entre los a ños, del 4% entre los a ños y del 9% en los mayores de 75 a ños [4]. Debido a la mayor expectativa de vida, el número de personas que pueden llegar a padecerla est á incrementándose, constituy éndose en una verdadera "epidemia" y un serio problema en la salud pública. Aproximadamente el 70% de las personas afectadas se encuentran entre los 65 y 85 años. El estudio ATRIA (AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) señala que en EEUU actualmente existen 2,2 millones de personas con esta afección y se proyecta un aumento a 5,6 millones para el año 2050 [5]. ETIOLOGIA La cardiopatía hipertensiva es la causa más frecuente de FA crónica, aunque otras condiciones cardíacas y no cardíacas pueden provocarla (tabla I). Sin embargo, entre el 2-15% de los pacientes que padecen de FA no presentan enfermedad cardíaca estructural y es la denominada FA solitaria o aislada (lone atrial fibrillation) [6]. Además, no debemos olvidar que en los países subdesarrollados la enfermedad valvular reum ática sigue siendo una causa importante de FA. PRESENTACION CLINICA La FA tiene una presentación clínica heterog énea y puede causar una gran variedad de síntomas. Comúnmente lleva a la hospitalización por insuficiencia cardíaca o isquemia, causar miocardiopatía (taquimiocardiopatía), y quizás lo más importante, producir eventos tromboembólicos, incluyendo el stroke. Sin embargo, casi el 12% de los casos nuevos de FA son totalmente asintom áticos y diagnosticados por electrocardiogramas de rutina [7].

2 Asimismo, el monitoreo electrocardiográfico continuo (Holter) realizado en pacientes que han padecido de FA paroxística demuestra que el 20% de los episodios son asintomáticos. CLASIFICACION DE LA FA Se han propuesto diferentes esquemas de clasificación, actualmente se realiza de acuerdo a su duración y persistencia [8]. Esto tiene importancia debido a los esquemas terapéuticos que pueden implementarse. La FA aguda es definida como un episodio que dura menos de 48 horas. La FA parox ística está caracterizada por episodios intermitentes, recurrentes (m ás de dos episodios) y que resuelven espontáneamente, generalmente dura menos de 48 horas y por definición no debe permanecer m ás de 7 d ías, o persistente cuando dura más de 7 d ías y una intervención terapéutica es requerida para restaurar el ritmo sinusal. La FA permanente es considerada cuando el ritmo sinusal no es reinstalado después de la cardioversión. La FA crónica es un término amplio y se aplica cuando no existe posibilidad de mantener el ritmo sinusal [9]. La morbilidad de la FA está relacionada con los efectos adversos de la respuesta ventricular rápida, la pérdida de la contracción auricular y la formación de trombros intrauriculares. Esto último predispone o contribuye al riesgo de padecer un stroke embólico. En EEUU el 15% de los stroke son atribuidos a la FA [10]. La fisiopatología del tromboembolismo en la FA es compleja e involucra factores relacionados con el éstasis sanguíneo en la aurícula izquierda (AI)/apéndice AI, disfunción endotelial e hipercoagulabilidad sistémica y probablemente local. La disfunción contráctil y la dilatación AI, especialmente del apéndice, son las fuentes embolígenas de la mayoría de los accidentes cerebrovasculares, aunque otras zonas como la aorta, carótida y cerebro contribuyen en un tercio a un cuarto de los eventos [11]. ESTRATIFICACION DE RIESGO La mortalidad en la FA es del doble cuando se la compara con las personas en ritmo sinusal. Actualmente en el mundo desarrollado la mortalidad cardiovascular está disminuyendo, pero paradójicamente, desde las últimas décadas la misma asociada al stroke permanece estable [12] y la FA es un importante predictor independiente de riesgo de stroke embólico. En el estudio Framingham [13] el riesgo anual de stroke está relacionado con la edad y se incrementa del 1,5% anual entre a ños hasta el 23,5% en los ancianos (80-89 a ños). La creación de una clasificación de riesgo es para realizar guías de tratamiento y toma de decisiones, poniendo la atención en los factores que incrementan la probabilidad de eventos clínicos. El análisis de los ensayos de prevención del stroke, tanto primaria como secundaria, revela que la edad avanzada, historia de hipertensión arterial, diabetes, ataques isquémicos transitorios o stroke previos y disfunción ventricular izquierda son predictores de alto riesgo de presentar un evento cerebrovascular. El AFI (Atrial Fibrillation Investigators) fue un estudio que reunió 5 grandes trials randomizados en pacientes con FA y terapia anticoagulante. Estos investigadores realizaron un análisis multivariable para definir predictores de stroke. Este análisis demostró que una variedad de factores de riesgo incrementaban el mismo en más del 5% por año y la terapia anticoagulante lo reducía en aproximadamente 3 veces. En paralelo, los investigadores del SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) evaluaron el riesgo de presentar un stroke [14] y demostraron resultados similares (tabla II).

3 Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación, denominada CHADS2 [15] (acrónimo en inglés de las letras que la incluye) incorporando características del SPAF y AFI. En esta clasificación se asigna a cada factor de riesgo el valor de 1 o 2, alcanzando así en un paciente individual una estratificación numérica del riesgo de stroke (tabla III). El riesgo de stroke asociado a un valor alto de CHADS2 (figura 1) fue demostrado en EEUU usando un Registro Nacional de FA [16], de todas maneras más datos son necesarios para indicar si este algoritmo es suficiente para la estratificación de riesgo o si se deberán incluir otros factores. Est á en estudio evaluaciones prospectivas sobre este algoritmo. Muy recientemente fue publicada una nueva estratificación de riesgo basada en un estudio poblacional (Framingham Heart Study) para predecir el riesgo de stroke o muerte a 5 a ños [17]. Una estimación absoluta de

4 stroke fue determinado sobre los clásicos factores de riesgo (edad, hipertensión arterial, sexo femenino, stroke previo o accidente isquémico transitorio y diabetes) a quienes se les asignó un puntaje, y un score total fue realizado para la estimación de riesgo individual. El estudio claramente demostró que uno o más de estos factores predicen un alto riesgo de padecer stroke. ANTICOAGULACION Y CARDIOVERSION Antes de 1990, la terapia antitrombótica para la prevención del stroke en pacientes con FA estaba limitada a aquellos que tenían enfermedad valvular reum ática y prótesis valvulares. Pero entre 1989 y 1992 se publicaron varios estudios que evaluaron la anticoagulación oral en la FA no valvular. Un metanálisis de estos trials y analizado de acuerdo al principio de intención de tratar demostró que esta terapéutica es altamente eficaz en la prevención del stroke isquémico y hemorrágico, con una reducción del 61% cuando se lo comparó con el placebo [18]. Anticoagulación y cardioversión de emergencia. Los pacientes con FA por la p érdida de la contribución auricular al llenado ventricular y la rápida frecuencia cardíaca pueden desarrollar hipotensión aguda, angina o insuficiencia cardíaca. En estos pacientes est á indicada la cardioversión eléctrica inmediata. Previo a este procedimiento debe realizarse heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, seguida de anticoagulación oral durante 4 semanas como mínimo. Anticoagulación y cardioversión electiva La cardioversión electiva puede ser eléctrica o farmacológica. Antes de este procedimiento, el esquema convencional es anticoagular durante 3-4 semanas para permitir la resolución del trombo. Una alternativa, es realizar un eco-transesofágico (ETE) para identificar al trombo en la AI [19]. Parece seguro cardiovertir en aquellos que el ETE no muestra trombo, pero horas antes del procedimiento deben ser anticoagulados con heparina y luego mantener la anticoagulación oral. El estudio ACUTE [20] fue un ensayo multicéntrico que evaluó dos estrategias de cardioversión: una guiada por el ETE (con anticoagulación adecuada en el momento de la cardioversión) versus un esquema convencional (anticoagulación durante 3 semanas). Los puntos finales fueron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio y embolismo periférico dentro de las 8 semanas. Los eventos embólicos en ambos grupos fueron similares (<5/619 pacientes en el brazo ETE y 3/603 pacientes en el brazo convencional, < 1% en cada uno de ellos), los eventos hemorrágicos fueron mayores en el grupo convencional (2,9% versus 5,5%; P= 0,03) y a las 8 semanas no hubo diferencias entre los grupos en cuanto a muerte, mantenimiento del ritmo sinusal o estado funcional. De acuerdo a estos resultados y en ausencia de predictores de conversión espontánea (FA de reciente comienzo, clase funcional I-II, AI pequeña) el esquema guiado por ETE debería ser considerado inicialmente. También, debe señalarse, que la no visualización de un trombo en el apéndice AI no garantiza la ausencia de tromboembolismo después de la cardioversión [21]. Los estudios AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) y RACE (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation), recientemente publicados, evaluaron los beneficios del control de la frecuencia cardíaca versus el control del ritmo en pacientes con FA. Pero también analizaron el riesgo de stroke tromboembólico. Los hallazgos más importantes en este sentido fue que los pacientes que presentaron stroke isquémico habían discontinuado la anticoagulación o estaban en rangos subterapéuticos (23 de 35 pacientes -66%- en el RACE y 113 de 157 pacientes -72%- en el AFFIRM). Un dato aún m ás relevante fue que en el 75% de los pacientes del grupo control del ritmo que experimentaron un stroke presentaban ritmo sinusal. Esta información sugiere que la anticoagulación con un RIN 2-3 debe ser continuada a pesar de controlarse el ritmo cardíaco, reconsiderándose la decisión de parar la anticoagulación en los pacientes cardiovertidos y en ritmo sinusal [22,23]. ANTICOAGULACION EN LA FA CRONICA Prevención primaria Los estudios randomizados demuestran claramente el beneficio de la anticoagulación crónica en pacientes de alto riesgo con FA (tabla IV). La información de 6 importantes estudios multicéntricos que utilizaron warfarina

5 demuestra una reducción del riesgo relativo del 45%, 52% y 29% para cualquier tipo de stroke, stroke isquémico y eventos cardiovasculares, respectivamente [24]. Un reciente estudio retrospectivo que incluyó pacientes con FA señala que la anticoagulación con un RIN > 2.0 reduce la frecuencia y severidad del stroke isquémico y el riesgo de muerte por stroke, cuando se lo comparó con aspirina o warfarina y un RIN < 2,0 (25). Por lo tanto, hay fuertes evidencias del efecto beneficioso de la anticoagulación oral para reducir el riesgo de stroke y la morbilidad asociada con la FA. Prevención secundaria La incidencia anual de stroke recurrente en pacientes con FA y ataques isquémicos transitorios es significativamente alta (12%). El EAF (European Atrial Fibrillation Study), evaluó la eficacia de la warfarina, AAS y placebo en pacientes con FA y ataque isquémico transitorio o stroke mínimo. La terapia anticoagulante presentó un 66% de reducción de riesgo (del 12 al 4% anual). No hubo diferencias estadísticas en dicha reducción cuando se lo trató con AAS [26]. Publicaciones más recientes [27,28] contin úan señalando los mismos resultados. GUIAS PARA ANTICOAGULACION CRONICA De acuerdo a lo expuesto y a las guías de ACC/AHA/ESC [29] (tabla V) la anticoagulación debe realizarse con warfarina manteniendo un RIN entre 2,0-3,0, ya que cuando es menor de 2,0 se incrementa la incidencia de tromboembolismo y si es mayor de 3,0 aumenta el riesgo de sangrado (tabla VI).

6 Se recomienda comenzar con una dosis de mantenimiento y no con dosis de carga elevadas. En los pacientes menores de 70 a ños sugerimos una dosis diaria de 4 mg mientras que en los mayores de 70 años hacerlo con 3 mg/día. Estas dosis alcanzan su estado estable en 5-7 d ías. El RIN debe ser monitorizado semanalmente durante las primeras 4 semanas, luego puede hacerse en forma m ás espaciada. Cuando es estable puede controlarse una vez por mes. Siempre hay que tener en cuenta el agregado de drogas que pueden interactuar con los anticoagulantes. El tratamiento de la FA en presencia de una enfermedad valvular es la anticoagulación crónica con un RIN de 2,5 (rango 2,0 y 3,0). Si una embolia sistémica ocurre a pesar de la warfarina puede agregarse aspirina ( mg/día) o clopidogrel (75 mg/d ía). Si estos pacientes desarrollan una endocarditis infecciosa sobre una válvula nativa o bioprotésica la anticoagulación no es recomendada. En el caso de una válvula protésica la anticoagulación puede continuarse, teniéndose en cuenta que el riesgo de hemorragia intracraneal es muy elevado [30]. Recomendaciones generales Cardioversión sin anticoagulación Primer episodio, < 48 horas (cuando hay certeza del comienzo) y sin recurrencias recientes. FA hemodinamicamente inestable (shock, isquemia, insuficiencia cardíaca) que no puede ser controlada por otros medios. Cardioversión con anticoagulación FA > 48 horas o de duración incierta o asociada a recurrencias frecuentes. Anticoagular con Heparina/warfarina, o warfarina sola durante 3-4 semanas con confirmación semanal del RIN > 2,0. Heparina seguido por warfarina si un ETE es negativo. Cardiovertir si no hay coágulos, "smoke" o eco contraste espontáneo pero con anticoagulación previa (24-48 horas) con heparina y después de la cardioversión en forma oral durante 4 semanas. SEGURIDAD Problemas con el tratamiento actual

7 Hay dos problemas asociados con el uso de warfarina. Uno de ellos, es el estrecho margen terapéutico, por lo que se necesita monitorizar el nivel de anticoagulación frecuentemente. El otro inconveniente, es la necesidad de estar atento a la interacción con otros medicamentos y la preocupación de las complicaciones hemorrágicas especialmente en los ancianos, los hipertensos o en quienes es difícil de mantener estable el RIN. Los anticoagulantes en EEUU causan por año aproximadamente complicaciones hemorrágicas de las cuales 4000 son fatales [31]. Por ello, otro de los problemas, es la subutilización de estas drogas en los pacientes con FA, particularmente en los ancianos [32]. Nuevas alternativas Debido a estas dificultades nuevos anticoagulantes están siendo evaluados. El ximelagatrán, es una nueva droga inhibidora directa de la trombina, de administración oral, que después de su absorción es biotransformada en melagatrán, quien inhibe la trombina libre y unida al coágulo, la agregación plaquetaria y la activación plaquetaria inducida por la trombina [33]. Las ventajas de este compuesto es su excelente biodisponibilidad, una vida media de 12 horas y no necesita monitoreo de anticoagulación. Dos importantes estudios en fase III (SPORTIF III y V) han estudiado a esta droga. El SPORTIF III [34] ha sido recientemente publicado y evaluó a la warfarina con el ximelagatrán (36 mg dos veces al día) en 3410 pacientes con FA y al menos un factor de alto riesgo Los resultados demostraron que el ximelagatrán tiene igual efectividad que la warfarina en la prevención del stroke, con una reducción del riesgo absoluto del 0,7% (IC 95% -0,1-0,4). Los porcentajes de sangrado fueron similares entre los dos grupos pero la combinación de sangrado menor y mayor fue más bajo con el ximelagatrán (29,8% vs 25% (p=0,007). El SPORTIF V [35], de igual diseño pero doble ciego y realizado en EEUU incluyó 3992 pacientes y hubo una reducción del riesgo absoluto del 0,7% a favor de la warfarina (p=0,13). El único problema que emergió del uso del ximelagatrán fue un incremento transitorio de las enzimas hepáticas en el 6% de los pacientes. Este efecto indeseable necesita ser monitorizado en estudios en fase IV para determinar si esta alteración es mínima o limitará su uso. Una estrategia alternativa es inhibir la cascada de la coagulación actuando sobre el factor Xa y en este sentido el estudio en fase III AMADEUS, está evaluando al idraparinux (un inhibidor del factor Xa) versus warfarina en alrededor de 5700 pacientes con FA. Asimismo, como la aspirina asociada al clopidogrel resultó eficaz en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, el estudio ACTIVE randomizará 6500 pacientes con FA para determinar si esta asociación es mejor que la warfarina [36]. CONCLUSIONES Los pacientes con FA son de alto riesgo de stroke tromboembólico. El tratamiento anticoagulante reduce significativamente este riesgo y la estratificación del mismo permite una estrategia más racional, particularmente, en aquellos de bajo riesgo. El ETE es una alternativa válida para las FA de reciente comienzo permitiendo una cardioversión más segura. La anticoagulación debe ser mantenida en un RIN entre 2-3, por debajo y por encima de estos valores, permanece el riesgo de stroke o de sangrado, respectivamente. Los estudios AFFIRM y RACE parecen determinar que la anticoagulación debe continuar por un largo período, a ún en presencia del ritmo sinusal. Los anticoagulantes, a pesar de la fehaciente demostración de su eficacia en la prevención siguen siendo subutilizados, especialmente en los ancianos por el temor a las complicaciones. Debido a esto, nuevas drogas están emergiendo y una de ellas es el ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina, el cual tiene perfiles terapéuticos adecuados y menor incidencia de sangrado. BIBLIOGRAFIA 1. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis. Ann Int Med 1999;131: Saxena R,Lewis S, Berge E, Sandercock PA, Koudstaal PJ. Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in 3169 patients acute ischemic stroke in atrial fibrillation in the Internacional Stroke Trial. Stroke 2001;32: Kopecky SL, Gersh BJ, McGoon MD, et al. The natural history of lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades. N Eng J Med 1987:317: FeinbergWM, Blackshear JL, Lapaucis A, et al. Prevalence, age distribution and gender of patients with atrial fibrillation: analysis and

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Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Santa Fe, Argentina *Presidente Comité de Arritmias, Sociedad de Cardiología de Rosario, Santa Fe, Argentina *Presidente Comité de Arritmias, Federaci ón Argentina de Cardiología Tope Publicación: Noviembre de 2004 Preguntas, aportes y comentarios serán respondidos por el relator o por expertos en el tema a través de la lista de Stroke.

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