Edad de la mujer y Fertilidad

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1 BLOQUE Edad de la mujer y Fertilidad Dr. Juan A. García Velasco IVI-Madrid Dr. Antonio Pellicer Instituto Valenciano de Infertilidad I ESTERILIDAD FEMENINA

2 Contenido 1. Resumen Introducción Edad avanzada y fertilidad Fisiopatología del envejecimiento ovárico Evaluación de la reserva funcional del ovario Reproducción Asistida en parejas mayores Riesgos del Embarazo en mujeres añosas Tablas... 9 Figura 1. Tasas de embarazo y aborto según edad, utilizando Inseminaciones... 9 Tabla 1. Influencia de la edad en los resultados de ciclos de FIV en Tabla 2. Resultados del programa de Donación de Ovocitos en Tabla 3. Resultados de Diagnóstico Genético Pre-implantatorio (2011) Figura 2. Comparación de las tasas de gestación y aborto con ovocitos propios y donados.. 12 Tabla 4. Complicaciones obstétricas según el origen de los ovocitos al compararlas con las gestaciones espontáneas Tabla 5. Complicaciones perinatales Lecturas recomendadas Referencias UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 1 de 17

3 1. Resumen La edad ha sido reconocida como el factor que más afecta la fertilidad de una pareja y su importancia viene dada en función de las decisiones adoptadas en las sociedades modernas de retrasar los embarazos en busca de estabilidad financiera y desarrollo profesional. Podemos reconocer dos aspectos fundamentales del envejecimiento sobre el sistema reproductor como lo es el advenimiento de enfermedades en los órganos reproductores así como las alteraciones funcionales y hormonales tanto del eje regulador endocrino, como la calidad ovocitaria en sí, que lleva a un aumento de las tasas de abortos espontáneos, al igual que alteraciones cromosómicas tanto pre-implantatorias como concepcionales. A raíz de esto se han desarrollado nuevas técnicas para evaluar la normalidad cromosómica embrionaria como el Diagnóstico Genético Pre-implantacional (DGP) que a través de Inmunofluorescencia in-situ (FISH) y hoy en día de los arrays de CGH (hibridación genómica comparativa) que nos permiten ver los 23 pares de cromosomas del embrión, logra detectar anormalidades cromosómicas de embriones previamente biopsiados. Esto abre otro camino para mujeres con embriones anómalos o incluso aquellas sin reserva ovárica, que es la donación de ovocitos con tasas de gestación superiores a las logradas con FIV. Por último y sin menos importancia, reseñamos el aumento de las complicaciones obstétricas y perinatales que se observan de embarazos en mujeres añosas, en relación con la edad de las mujeres y las técnicas de reproducción asistida. 2. Introducción Son muchos los factores que afectan la fertilidad de una pareja, y la edad, uno de ellos, pasa a ser uno de los más estudiados por su importancia dentro de la vida moderna de las sociedades de nuestros países. Con esto, nos referimos principalmente a la decisión que toman las mujeres de retrasar su embarazo, sea para culminar sus estudios, adquirir estabilidad financiera o cualquier otro motivo que afecte en estas decisiones. Las pacientes de edades comprendidas entre finales de 30 y 40 años que desean embarazos han aumentado en los últimos años y el 20% de las mujeres inician la búsqueda de hijos después de los 35 años. Es importante que las mujeres conozcan que la edad afecta y mucho- la posibilidad de concebir y tener un niño sano. Igualmente, es importante que conozcan las diferentes opciones diagnósticas y terapéuticas que se ofrecen para lograr un embarazo saludable. Hace 200 años, los primeros censos indicaban una tasa de nacimientos de 55 por 1000 habitantes; en la actualidad, las cifras se encuentran en 15,5 por cada 1000 habitantes, una disminución de 8 a 1,2 nacimientos por mujer (1). Aunado a esto encontramos una tasa de esterilidad entre 14 y 16%, por lo que podemos calcular que anualmente aumenta en 1200 parejas por cada millón de habitantes las que tendrán algún grado de infertilidad o subfertilidad, lo que se expresaría en nuevas parejas con estos problemas solamente en España. UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 2 de 17

4 Todos los análisis son válidos para explicar la importancia de la edad en la creciente pobreza reproductora de nuestra especie. Al margen del respeto por decisiones personales de cada pareja, debemos asimilar la magnitud del problema e intentar solucionar el mismo, sensibilizando a la sociedad y buscando mecanismos para lograr que parejas jóvenes no retrasen el deseo de embarazo. 3. Edad avanzada y fertilidad Son muchos los estudios que demuestran las alteraciones que conlleva el envejecimiento sobre los ovarios, igualmente sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada, y por otro lado, a medida que las mujeres se acercan a la treintena, aumenta la posibilidad de algunas enfermedades que pueden afectar la fertilidad, como la endometriosis y la exposición a factores ambientales, ocupacionales o infecciosas, que pueden alterar la misma. El envejecimiento, en sí mismo, afecta la fertilidad; mencionando el envejecimiento del sistema reproductor como un factor y el aborto espontáneo, otro. Es aceptado de forma mundial, que la fertilidad de la mujer disminuye gradualmente a partir de los 35 años, pasando de una fecundidad mensual de 8% a un 3% a los 38 años. A esta edad, el porcentaje de mujeres definitivamente estériles puede llegar a un 50%. La base del conocimiento del impacto de la edad sobre la fertilidad, la aporta en la década de 1950, Christopher Tietze (2), al analizar las colonias de hutteritas en Dakota, Montana, EUA. Esta secta, no permite el uso de anticonceptivos y debido a su organización comunitaria, no existe la necesidad de limitar la cantidad de hijos. Este autor encontró únicamente 5 mujeres sin hijos de 209 en la colonia, y una tasa de esterilidad de 2,4%. La edad promedio del último embarazo era de 40,9 años y la fertilidad disminuía con la edad; encontrando solamente un 11% de las mujeres sin hijos después de los 34 años, un 33% de infertilidad después de los 40 años y 87% después de los 45 años. Por otro lado, el riesgo de aborto espontáneo aumenta con la edad de la mujer (3). En 2008 según Assisted Reproductive Technology Success Rates, el porcentaje por edad de embarazos clínicos (saco gestacional visto por sonografía) que falló en resultar en un niño nacido era de 14% en menores de 35 años, 19% en aquellas de años, 25% en aquellas de años y 40% en las mayores de 40 años (4). La mayoría de los abortos espontáneos en los primeros meses de embarazo se producen por aneuploidías (monosomías y especialmente trisomías), en concreto para los cromosomas 13, 18 y 21, cuya incidencia aumenta con la edad materna (5). Hassold et al., describió un 25% de aneuploidías en todas las concepciones y un 0,3% de los nacidos vivos (6). El riesgo de aborto espontáneo clínicamente reconocido aumenta de alrededor del 10% antes de los 30 años, al 18% a los años y al 34% a los años (7). El factor masculino, en general, se creía no se alteraba hasta muy pasados lo 50 años, sin embargo en un estudio reciente, se introduce la edad paterna 40 años como un factor de riesgo para infertilidad (8). Este análisis retrospectivo, donde se estudiaron los registros de países como Dinamarca, Italia, España y Alemania, se realizó en base a 6188 mujeres, las cuales se dividieron por grupos de edad así como su pareja y se evidenció que las mujeres jóvenes con parejas mayores de 40 años tenían más riesgo de infertilidad que los otros grupos. UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 3 de 17

5 4. Fisiopatología del envejecimiento ovárico Al inicio de la vida fetal, posterior a la migración de las células germinales del saco vitelino, y entre las semanas, se producen por mitosis un total de 6-7 millones de oogonias, y desde este momento se inicia la disminución paulatina hasta que al inicio de la pubertad sólo se cuenta con 300,000 de éstas. Son los restantes años fértiles, en los cuales sólo óvulos serán ovulados, en los que se pierde progresivamente la dotación folicular, lo que se traduce en una disminución de los niveles de inhibina (9). Esto conlleva a una mayor secreción hipofisaria de FSH, y un incremento en los niveles basales de estradiol (10). En estas circunstancias, el ritmo de crecimiento folicular se acelera, acortando la fase folicular y el ciclo menstrual, lo que se traduce en un notable aumento del riesgo de luteinización precoz y de secreción prematura de LH y ovulación. La fertilidad femenina comienza a declinar muchos años antes del inicio de la menopausia, a pesar de la continuidad de ciclos ovulatorios regulares. Cambios sutiles en las concentraciones de FSH (elevación), AMH (disminución) e Inhibina B (disminución) en la fase folicular precoz, precede a los cambios en la regularidad menstrual y en la secreción de esteroides por los ovarios. La edad en la cual ocurre la menopausia refleja muy seguramente la depleción completa de la dotación folicular ovárica (11). En la segunda mitad de los treinta se inicia la transición perimenopáusica, evento que parece estar relacionado con la alteración funcional de las células de la granulosa (12). Los ovarios contienen menos folículos y éstos, a su vez, tienen ya menos células de la granulosa, por disminución de las mitosis y por un notable aumento de los fenómenos apoptósicos (13) que se manifiesta por una reducción de la producción de esteroides y glucoproteínas. En un estudio de Klein et al. (14), investigaron la razón del acortamiento de la fase folicular en mujeres con edad avanzada. Utilizando agonistas de la GnRH observaron que el acortamiento de la fase folicular se debe a una selección del folículo dominante de forma más temprana y es independiente de la influencia hormonal de la fase lútea del ciclo previo. Esto pudo ser corroborado en estudios realizados por Santero et al. (15), observando en mujeres en los períodos iniciales de la transición menopáusica tienen folículos más grandes en estadíos iniciales del desarrollo folicular, folículos más pequeños al momento de la ovulación y en general, un patrón de crecimiento folicular menor que las mujeres jóvenes. Igualmente el potencial reproductor se ve afectado no sólo por el compromiso funcional de los folículos sino porque la calidad de los ovocitos se ve alterada. Existen estudios in vitro que demuestran que los ovocitos de las mujeres de edad avanzada tienen más fenómenos de apoptosis y de fragmentación del DNA, lo que contribuye a explicar el bajo potencial reproductor de estas mujeres (16). Battaglia et al. utilizando microscopía confocal de alta resolución en varias fases de la meiosis observaron que el huso meiótico de los ovocitos de mujeres añosas, frecuentemente exhiben anormalidades en el alineamiento de los cromosomas y en la composición de la matriz microtubular, ésta última encargada de dirigir el manejo de los cromosomas durante la meiosis (17). Altas tasas de cromátides únicas anómalas en ovocitos (18), así como aneuploidías en embriones pre-implantados (19) han sido descritas. Trabajos más recientes confirman que casi el 80% de los ovocitos de una mujer de 40 años ya son aneuploides (20). Munne et al. utilizando PCR encontraron una disminución en la expresión de genes MAD2 y BUB1, proteínas reguladoras del inicio de la anafase en respuesta UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 4 de 17

6 a la mala alineación de los cromosomas en la metafase (21). Por otro lado, la ausencia de proteína 3 del complejo sinaptonomal (SCP3) promueve las aneuploidías en ovocitos murinos, esta proteína es necesaria para la formación del quiasma y para la integridad estructural de los cromosomas en la meiosis (22). Por estos motivos, que nos obliga a estudiar la reserva funcional ovárica de cada paciente, y así poder informarles de sus expectativas naturales de concepción y de su eventual necesidad de someterse a tratamientos que potencien su escasa fertilidad natural (23). 5. Evaluación de la reserva funcional del ovario Al iniciar el estudio de una pareja estéril, una de las primeras interrogantes que solemos encontrarnos en la consulta es el pronóstico y mucho más en parejas de edad avanzada. El pronóstico del potencial reproductor de una paciente es determinable por el estudio de varios parámetros como son la edad, FSH, estradiol, antimulleriana o AMH, inhibina-b y ecografía funcional ovárica con recuento de folículos antrales, juntos denominados estudios de la reserva ovárica. La edad mayor de 35 años, influye sustancialmente en los protocolos de inducción, como se describe en un amplio estudio de los programas de FIV (24), donde se observaron tasas de cancelación por baja respuesta más elevadas, niveles de estradiol más bajos, un menor número de ovocitos recuperados y una tasa de embarazo por punción más reducida; sin embargo, las tasas de fecundación se mantenían dentro de límites normales. Igualmente, la edad ejerce una acción negativa sobre la calidad ovocitaria, aumentando la incidencia de degeneración cromosómica y de alteraciones meióticas de los ovocitos (25-26) lo que no es traducible a una disminución de la tasas de gestación en comparación con mujeres más jóvenes, si su respuesta es buena a la estimulación y se le transfieren tres embriones (27). Una vez conocida la edad de la paciente, es fundamental conocer la edad cronológica de los ovarios; esto es posible analizando la FSH basal (fase folicular precoz). Niveles basales superiores de 12 UI/L se observan en las pacientes de más edad y se asocian a una peor reserva ovárica, por consiguiente peores resultados en FIV (28). Niveles de FSH de 25 UI/L o más en el tercer día del ciclo y 44 años o más de edad son factores que se asocian independientemente con una probabilidad de embarazo cercana a cero con inducción de la ovulación o con TRA (29). Hay que tener en cuenta que los valores pueden variar según el laboratorio, en gran parte por los distintos anticuerpos y los estándares que utilizan para medir los niveles de gonadotropinas. Actualmente valores superiores a 10 UI/L el día 3 son anormales y comparables a valores superiores a 20 UI/L en los ensayos antiguos. La hormona antimulleriana parece algo más robusta en este sentido, con escasa o nula variabilidad ciclo a ciclo, con los días del ciclo, e incluso con la toma de anticonceptivos o esteriodes previos, lo que hace que sea una determinación mucho más atractiva (30). Valores por encima de 2 ng/ml hablarían de buen pronóstico en la respuesta a la estimulación ovárica, entre 1 y 2 ng/ml pronóstico intermendio, y por debajo de 1ng/mL hablarían de mala respuesta. Como ya hemos visto, la edad ocasiona un desarrollo folicular acelerado, lo que se traduce en niveles basales de estradiol elevado, aceptándose que niveles superiores de 80 pg/ml, se UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 5 de 17

7 asocian a una peor respuesta ovulatoria (31). Es importante conocer también que esto sólo es evaluable en pacientes con niveles de FSH basal normal ya que niveles elevados de FSH reducirían los niveles de estradiol, falseando la interpretación del resultado. Al disminuir la dotación folicular, el ovario pierde la capacidad de retroalimentación negativa a la hipófisis, lo que se demuestra por los elevados niveles de FSH y la reducción de los valores de Inhibina-B y son varios los estudios que asocian niveles bajos de Inhibina-B con pobre capacidad de respuesta a la estimulación (32) inclusive con niveles de FSH normal (33). Los niveles de Inhibina-B sérica (34-6) y su disminución inicia antes que la FSH aumente, lo que podría traducirse en ser un marcador precoz de envejecimiento ovárico. Sin embargo, la determinación rutinaria de Inhibina B no es recomendada en estos momentos por los datos contradictorios en cuanto al valor pronóstico (37). Los nuevos equipos ecográficos de alta frecuencia han permitido observar la dotación de folículos antrales (2-9 mm), estableciendo la relación inversa existente entre edad y recuento folicular (38). Esta prueba tan sencilla y tan reproducible como es el recuento de los folículos antrales ha ganado una gran aceptación, y hoy en día ofrece resultados en su capacidad predictiva similares a los ofrecidos por la AMH u otras determinaciones hormonales (39). La prueba del clomifeno desarrollada por Navot et al, en la cual se administra 100 mg diarios de este medicamento en los días 5 al 9 del ciclo y se evalúan los valores de FSH basal al tercer día en comparación con el valor del día 10 del ciclo, refleja la capacidad del folículo de producir inhibina y por consiguiente mantener valores de FSH, lo que en pacientes con diferencias elevadas mayores de 26 UI/L sugiere mal pronóstico, sin importar la edad de la mujer (40). En mujeres con infertilidad, un resultado anormal de la prueba de clomifeno predice que el éxito de embarazo será inferior a un 5% (41). Se han ideado otros métodos de evaluación de la reserva ovárica, pero con resultados variables y uso clínico controvertido. La prueba con FSH exógena (EFORT) ideada por Frydman et al, en la cual se evaluaba la respuesta de la FSH y el Estradiol sérico posterior a la inyección de 300 UI de FSH purificada en el día 3 del ciclo. Mujeres con aumento de E2 >30 pg/ml a las 24 horas de la FSH exógena respondían mejor en FIV que aquellas con respuesta <30 pg/ml (42). Con éstos mismos resultados variables tenemos el test GAST (Gonadotropin Agonist Stimulation Test) en el cual se evalúa los cambios de E2 sérico del segundo al tercer día tras la administración de 1 mg de acetato de leuprolida (43). Otras pruebas incluyen la biopsia ovárica (44) que posee una serie de factores que limitan su uso por el momento, como por ejemplo, la densidad de una porción del ovario puede no ser representativa de todo el ovario y el ser una técnica cruenta no exenta de riesgos. 6. Reproducción Asistida en parejas mayores Si una mujer añosa decide tener hijos, es importante el consejo médico, con el objeto de identificar cualquier problema que pueda afectar las oportunidades de embarazarse o de llevar a término una gestación. Nosotros solemos acortar el tiempo de espera para gestación espontánea en mujeres añosas, ya que como hemos visto la fecundidad disminuye a pasos agigantados después de los 35 años. Igualmente creemos necesario se inicie dentro de un UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 6 de 17

8 programa de consejo genético por los riesgos de problemas cromosómicos en la descendencia y las posibles alternativas ya existentes con respecto a esto, como lo es, el Diagnóstico Genético Pre-implantatorio (DGP) o la donación de ovocitos. La influencia negativa de la edad sobre la fertilidad de la mujer se pone de manifiesto al analizar los datos clínicos de los programas de Reproducción Asistida. En los ciclos de Inducción de la Ovulación e Inseminaciones artificiales, tanto del cónyuge como con donante, las tasas de embarazo caían de 16% a 5% cuando comparábamos las pacientes menores de 35 años con las mayores de 40 años (Fig. 1). Igualmente observamos cómo la tasa de abortos se situaba en rangos normales (14,5%) en las mujeres menores de 35 años y aumentaba a 19,7% en mayores de 35 años hasta un 37,3% en mujeres mayores de 40 años (Fig. 1). Al analizar los ciclos de FIV (Tabla 1) podemos observar que las pacientes de más edad presentaban tasas de cancelación por mala respuesta más elevadas, niveles más bajos de estradiol y se recuperaron menos ovocitos de ellas. A pesar de esto, las tasas de fecundación no mostraron diferencias significativas, pero si había diferencias en el número total de embriones disponibles para transferir o congelar. Igualmente observamos que a pesar de transferir un número medio de embriones similares en cada grupo, las tasas de embarazo y de implantación empeoraban de forma significativa y progresiva a medida que la edad de la paciente avanzaba. Las tasas de abortos aumentaban significativamente con la edad. Otro aspecto que hemos podido analizar y en los cuales se hace evidente el deterioro que sufre la calidad ovocitaria con respecto al resultado en el desarrollo embrionario, son los cultivos prolongados de embriones. Como observamos en la Tabla 1, las pacientes mayores de 40 años presentaban una reducción significativa de las tasas de blastocisto y de embarazo por punción, así como por transferencia, mientras que las tasas de implantación no variaban. Las tasas de abortos eran más elevadas en el grupo de edad más avanzada. Como ya hemos descrito, la tasa de embarazo por FIV disminuye cuando los ovocitos son añosos; sin embargo, cuando los embriones son procedentes de ovocitos de mujeres jóvenes y transferidos en mujeres jóvenes y añosas, las tasas de embarazo fueron similares (45). Las altas tasas de gestación y embarazo conseguidas en mujeres añosas que recibieron ovocitos donados de mujeres jóvenes nos sugiere que los factores uterinos no intervienen en la caída de la fecundidad con la edad. Con ovocitos donados logramos tasas de gestación mayores del 65% y tasas de implantación alrededor del 40% (46) (Tabla 2). Los datos con la donación de ovocitos nos sugieren que la disminución de la fecundidad relacionada con la edad se debe principalmente al envejecimiento ovocitario, lo que nos lleva a pensar que el aumento de la tasa de abortos espontáneos y anomalías cromosómicas esté también asociado principalmente al envejecimiento de los ovocitos. Este último razonamiento sugiere recomendarle a toda paciente añosa que desee gestación con ovocitos propios de someterle a Diagnóstico Genético Pre-implantatorio (DGP) en el cual se analizan mediante arrays de cromosomas (CGH o hibridación genómica comparativa) los 23 pares de cromosomas de blastómeras biopsiadas de los embriones y así asegurar una transferencia de embriones normales para los cromosomas analizados. UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 7 de 17

9 Hoy podemos confirmar la implicación de la calidad ovocitaria y su relación directa con la edad materna en el resultado del desarrollo embrionario; analizando nuestros datos en ciclos de DGP en pacientes añosas (Tabla 3) comparados con ciclos de mujeres jóvenes a las cuales se le realizó DGP, el porcentaje de embriones anormales es de 67,1%, el doble a series descritas en mujeres jóvenes, que ronda el 33,3% (47), igualmente observamos una disminución del número de transferencias y gestaciones secundario a la disminución de la cantidad de embriones disponibles. Con el objeto de descartar el factor endometrial y uterino, como el causante de los pobres resultados obtenidos en pacientes de edad avanzada; evaluamos los datos recopilados de nuestro programa de donación de ovocitos (Tabla 2) encontrando tasas de gestación e implantación similares a mujeres <35 años con ovocitos propios y si analizamos los datos del programa en comparación con diferentes grupos de edad de pacientes y el tipo de técnica utilizada, encontramos datos muy similares a los encontrados en tratamientos en mujeres jóvenes con ovocitos propios (Figura 2). Esta información nos indica claramente del efecto deletéreo de la edad sobre la calidad ovocitaria y por consiguiente en el desarrollo y calidad embrionaria; lo que sugiere aplicar técnicas como el DGP para la evaluación cromosómica de embriones en mujeres añosas, así como aconsejar la donación de ovocitos que han probado ser igual de efectivos que con ovocitos propios de mujeres jóvenes. 7. Riesgos del Embarazo en mujeres añosas Hasta este momento hemos evaluado el impacto de la edad sobre la fertilidad, ya sea sobre la dotación folicular decreciente como la calidad ovocitaria y los abortos espontáneos. Sin embargo existe otro aspecto que no podemos dejar de evaluar, y es la relación que existe entre la edad de la paciente y los riesgos del embarazo por la edad. A raíz de todos los avances que se producen, se van generando nuevas ideas y una de éstas es el asesoramiento genético a las parejas. Este debe incluir la discusión del incremento de aneuploidías, aborto espontáneo y las complicaciones obstétricas asociadas a edad materna avanzada. Se deben incluir en este asesoramiento el aumento de la tasa de cesáreas, hipertensión y diabetes gestacional (48). La tasa de anomalías citogenéticas clínicas en nacidos vivos aumenta de 1:500 nacidos en mujeres <30 años a 1:270 a los 30 años, 1:80 a los 35 años, 1:60 a los 40 años y 1:20 a los 45 años (49). Con el objetivo de determinar si la mayor morbilidad maternofetal tenía relación con la donación de ovocitos o con las características propias de la edad de las pacientes y la elevada tasa de embarazos múltiples, se realizó un estudio retrospectivo sobre la evolución obstétrica y perinatal de tres grupos de población: pacientes que quedaron gestantes mediante técnicas practicadas con ovocitos propios, pacientes gestantes tras donación de ovocitos y un grupo control de embarazos espontáneos. Los resultados se expresan en las Tablas 4 y 5. Al realizar un análisis de regresión comparando las complicaciones entre el grupo de pacientes con ovocitos propios y donados, se observa que en la mayoría de los casos la incidencia es significativamente superior en los grupos con técnicas de FIV, respecto a las gestaciones espontáneas (46). UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 8 de 17

10 8. Tablas Figura 1. Tasas de embarazo y aborto según edad, utilizando Inseminaciones Datos tomados del libro Reproducción Humana, 2da. Edición, McGraw-Hill-Interamericana UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 9 de 17

11 Tabla 1. Influencia de la edad en los resultados de ciclos de FIV en 2011 Datos auditados publicados en Tabla 2. Resultados del programa de Donación de Ovocitos en 2011 UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 10 de 17

12 Tabla 3. Resultados de Diagnóstico Genético Pre-implantatorio (2011) Datos auditados publicados en UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 11 de 17

13 Figura 2. Comparación de las tasas de gestación y aborto con ovocitos propios y donados Bosch et al UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 12 de 17

14 Tabla 4. Complicaciones obstétricas según el origen de los ovocitos al compararlas con las gestaciones espontáneas Patología Propios Donados Espontáneos P Sangrado del 1er trimestre (86/252) 34.2%* (97/325) 29.8%* (27/403) 6.7% <0.001 Aborto < 24 semanas (179/932) 19.2% (103/450) 22.9% (45/450) 10% <0.05 Embarazo ectopico (5/932) 0.5% (5/450) 1.1% (4/450) 0.9% NS APP (82/253) 32.4%* (29/250) 11.6%* (24/402) 6% <0.001 APP, únicos (50/185) 27%* (15/192) 7.8%* (9/326) 2.8% <0.001 APP, múltiples (32/68) 47.1%* (14/57) 24.6% (15/76) 19.7% RPM (59/253) 23.3% (31/245) 12.7%* (99/402) 6.7% RPM 32 semanas (55/245) 22.4% (28/222) 12.6% (97/392) 24.7% Hiperten. ind. embarazo (37/251) 14.7%* (44/251) 17.5%* (27/402) 6.7% <0.001 Placenta previa (11/248) 4.4%* (13/254) 5.1%* (3/402) 0.7% <0.05 Desprendim. de placenta (7/248) 2.8%* (1/252) 0.4% (4/402) 1% <0.05 Intolerancia a carbohidratos (23/250) 9.1%* (11/250) 4.4% (19/402) 4.7% <0.05 Parto pretérmino (11/405) 27.4%* (90/265) 34%* (53/401) 13.2% <0.001 * p<0.05 respecto a las gestaciones espontáneas. Tomado del libro Reproducción Humana, 2da. Edición, McGraw-Hill-Interamericana. Tabla 5. Complicaciones perinatales Propios Donados Espontáneas P Edad gestacional, únicos 37.4 ± ± ± 1.9 <0.001 Edad gestacional, múltiples 35.6 ± ± ± 3.3 NS Peso < 2500 g, únicos (51/398) 12.8%* (30/210) 14.3%* (21/324) 6.5% Peso < 2500 g, múltiples (78/171) 45.6% (34/61) 55.7% (30/73) 41.1% NS RCIU (59/252) 23.4%* (19/272) 7%* (14/402) 3.5% <0.001 Malformaciones (7/394) 1.7% (8/275) 2.9%* 1.81% NS Requerimiento UCIN (64/253) 25.3%* (53/271) 19.6%* (35/401) 8.7% <0.001 Mortalidad perinatal (8/256) 3.1%* (21/292) 7.2%* (7/402) 1.7% Cesáreas (145/254) 57.1%* (235/291) 80.8%* (112/403) 27.8% <0.001 * p< 0.05 respecto a las gestaciones espontáneas. Tomado del libro Reproducción Humana, 2da Edición, McGraw-Hill-Interamericana. UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 13 de 17

15 9. Lecturas recomendadas Remohí J, Pellicer A, Simón C, Navarro J. Reproducción Humana, 2da Edición, McGraw-Hill- Interamericana, Pellicer A, Simón C. Cuadernos de Medicina Reproductiva: reproducción asistida del siglo XXI, Ed. Panamericana, 6: 2; Ruiz-Flores F, Garcia-Velasco JA. What strategies are the most effective in optimizing IVF outcome in patients with advanced maternal age? Expert Rev Obstet Gynecol 2011; Referencias Speroff L., Glass R., Kase N., Endocrinología Ginecológica e Infertilidad, 6ta Edición, Tietze C., Reproductive span and rate of reproduction among Hutterite women. Fertil Steril 1957; 8:89. Smith KE, Buyalos RP. The profound impact of patient age on pregnancy outcome alter early detection of fetal cardiac activity. Fertil Steril 1996; 65: Centers of Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology, RESOLVE Assisted Reproductive Technology Success Rates. Atlanta: Centres for Disease Control and Prevention; Hook EB. Chromosomes abnormalities: prevalence, risk and recurrence. In prenatal diagnosis and screening. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1992; Hassold T. Hunt P., Nature Rev Genet. 2001: 2; 280. Porter IH., Perinatal Genetics: Diagnosis and treatment. New York: Academia Press; 1986: 133. La Rochebrochard E, Thonneau P. Paternal age 40 years : an important risk factor for infertility. Am J Obst Gyn. 2003; 189 (4): Seifer DB, Gardiner AC, Lambert-Masserlian G et al. Differential secretion of dimeric inhibin in cultured luteinized granulosa as a function of ovarian reserve. J Clin Endocrinol Metab, 1996; 81: Klein NA, Battaglia DE, Fujimoto VY et al. Reproductive aging: Accelerated ovarian follicular development associated with a monotropic FSH rise in normal older woman. J Clin Endocrinol Metab, 1996; 81: Fado MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause. Human Reprod 1992; 7: UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 14 de 17

16 Seifer DB, Naftolin F. Moving toward and earlier and better understanding of perimenopause. Fértil Steril, 1996; 69-3: Sadraie SH, Saito H, Kaneko T et al. Effects of aging on ovarian fecundity in terms of the incidence of apoptotic granulosa cells. J Assist Reprod Genet, 2000; 17-3: Klein N, Harper A, Houmard B, et al., Is the follicular phase in older women secondary to advanced or accelerated dominant follicle development?. J Clin End Metab. 2002; 87(12): Santoro N, Isaac B, Neal-Perry G, et al., Impaired folliculogenesis and ovulation in older reproductive aged women. J Clin Reprod Metab, 2003; 88(11): Wu J, Zhang L, Wang X. Maturation and apoptosis of human oocytes in vitro are age related. Fértil Steril, 2000; 74-6: Battaglia DE, Goodwin P, Klein NA, Soules MR. Influence of maternal age on meiotic spindle assembly in oocytes from naturally cycling women. Human Reprod 1996; 11: Angell RR. Aneuploidy in older women. Higher rates of aneuploidy in oocytes from older women. Human Reprod 1994; 9: Benadiva CA, Kligman I, Munne S. Aneuploidy 16 in human embryos increases significantly with maternal age. Fertil Steril 1996; 66: Geraedts J, Montag M, Magli MC et al. Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results. Hum Reprod. 2011; 26: Steuerwald N, Wells D, Munne S et al. Association between spindle assembly Checkpoint gene expression and maternal age in human oocytes. Fértil Steril Yuan L, LIU J., ET AL., FEMALE GERM CELL ANEUPLOIDY AND EMBRYO DEATH IN MICE LACKING THE MEIOSIS-SPECIFIC PROTEIN SCP3. SCIENCE 2002; 296: Fauser BCJM. Follicle pool depletion: factors envolved and implications. Fertil Steril, 2000; 74-4: Hull MGR, Fleming CF, Hughes AO et al. The age related decline in female fecundity: a quantitative controlled study of implanting capacity and survival of individual embryos alter IVF. Fértil Steril, 1996; 65-4: Tim AST, Tsakok MFM. Age related decline in fertility: a link to degenerative oocytes. Fértil Steril, 1997; 68: Volaricik K, Sheeen L, Goldfarb J et al. The meiotic competence of in vitro maturated human oocytes is influenced by donor age: evidence that folliculogenesis is compromised in the reproductively aged ovary. Human Reprod, 1998; 13-1: Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affected outcome of IVF treatment. Lancet, November 1996; : UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 15 de 17

17 Toner JP, Philiput CB, Jones GS et al. Basal follicle-stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age. Fértil Steril 1991; 55: 784. Pearlstone AC, Fournet N, Gambone JC et al. Ovulation induction in women age 40 and older: the importance of basal follicle-stimulating hormone level and chronological age. Fertil Steril 1992; 58: 674. Nelson SM, Anderson RA, Broekmans FJ et al. Anti-Müllerian hormone: clairvoyance or crystal clear? Hum Reprod. 2012; 27: Evers JLH, Slaats P, Land JA et al. Elevated levels of basal estradiol predicts poor response in patients with normal levels of FSH undergoing IVF. Fértil Steril 1998; 69-6: Seifer DB, Lambert-Massercian G, Hogan JW et al. Day 3 serum Inhibin B is predictive of ART outcome. Fértil Steril, 1997; 67: Seifer DB, Scott RT Jr, Bergh PA, Abrogast LK, Friedman CI, Mack CK, et al. Women with declining ovarian reserve may demonstrate a decrease in day 3 serum inhibin B before a rise in day 3 follicle-stimulating hormone. Fértil Steril 1999; 72: Welt CK, Adams JM, Sluss PM, may JE. Inhibin A and inhibin B responses to gonadotropin withdrawal depends on stage of follicle development. J Clin Endocinol Metab 1999; 84: Roberts VJ, Barth S, El-Roeiy A, Yen SSC. Expression of inhibin/activin subunits and follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus luteum during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: Groome NP, Illingworth PJ, O Brien M, Pai R, Rodger PE, Mather JP, et al. Measurement of dimeric inhibin B throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: Corson SL, Gutmann J, Batzer FR, Wallace H, Klein N, Soules MR. Inhibin B as a test of ovarian reserve for infertile women. Human Reprod 1999; 14: Pellicer A, Ardiles A, Neuspiller F et al, Evaluation of the ovarian reserve in Young low responders with normal FSH using three dimensional ultrasonography. Fertil Steril, 1998; 70-4: Broer SL, Dólleman M, Opmeer BC, et al. AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2011;17:46-54 Scott Jr RT, Hofmann GE. Prognostic assesment of ovarian reserve. Fértil Steril 1995; 63: 1. Scott RT, Opsahl MS, Leonardo MR, Neall GS, Illions EH, Navot D. Life table analysis of pregnancy rates in a general infertility population relative to ovarian reserve and patient age. Human Reprod 1995; 10: Fanchin R, de Ziegler D, Olivennes F, Taieb J, Dzik A, Frydman R. Exogenous follicle stimulating hormone ovarian reserve test (EFORT): a simple and reliable screening test for detecting poor responders in in-vitro fertilization. Human Reprod 1994; 9: UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 16 de 17

18 Gulekli B, Bulbul Y, Onvural A, et al. Accuracy of ovarian reserve tests. Human Reprod 1999; 11: Las A, Sylie R, Abrams DC et al. Follicular density in ovarian biopsy of infertile women: A novel method to assess ovarian reserve. Human Reprod 1997; 12: Navot D, Drews MR, Bergh PA, et al. Age-related decline in female fertility is not due to diminished capacity of the uterus to sustain embryo implantation. Fértil Steril 1994; 61: 97. Budak E, Garrido N, Soares S et al. Improvements achieved in an oocyte donation program over a 10-year period: sequential increase in implantation and pregnancy rates and decrease in high-order multiple pregnancies. Fertil Steril 2007; 88: Rubio C, Simón C, Pellicer A, et al. Chromosomal abnormalities and embryo development in recurrent miscarriage couples. Hum Reprod. 2003; 18: Gilbert WM, Nesbitt TS, Danielsen B. Childbearing beyond age 40: pregnancy outcome in 24,032 cases. Obstet Gynecol 1999; 93: Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol 1981; 58: IVI Reservados todos los derechos UNIDAD 04: Edad de la mujer y Fertilidad Página 17 de 17