XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL SOBRE ENFERMEDAD CELÍACA Oslo (Noruega), Junio 2011

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1 XIV SIMPOSIO INTERNACIONAL SOBRE ENFERMEDAD CELÍACA Oslo (Noruega), Junio 2011 Coincidiendo con el comienzo de la estación veraniega se celebró este Simposio que reúne cada dos años a expertos de todo el mundo dedicados al estudio de la enfermedad celíaca. A continuación resumimos los principales temas tratados. Sensibilidad al gluten: una nueva patología La idea de que el gluten puede no ser sólo dañino para las personas celíacas es algo que más de un profesional sanitario o investigador se ha planteado alguna vez, especialmente cuando conocen casos de personas que parecen ser celíacas pero no lo son en base a las pruebas diagnósticas de esta enfermedad. No es raro encontrar en consultas médicas pacientes que acuden con problemas digestivos y que, tras haber descartado otras patologías más graves, tampoco pueden ser considerados celíacos a la vista de resultados analíticos de anticuerpos, que suelen ser negativos, o de la biopsia intestinal, que muestra lesiones moderadas sin atrofia. Casos de esta naturaleza son candidatos a padecer sensibilidad al gluten. Sin embargo, esta nueva patología parece ir mucho más allá de unas pruebas diagnósticas negativas en pacientes con síntomas intestinales. Existen multitud de síntomas y signos, no sólo digestivos, así como otras alteraciones, como problemas neurológicos, reumatológicos o musculares, que pueden estar vinculados a la ingestión de cereales con gluten. Para tratar de forma monográfica este tema, se celebró una sesión previa al Simposio en la que el Dr. Alessio Fasano, Profesor de Pediatría, Medicina y Fisiología en la Universidad de Maryland (Estados Unidos), que lidera el estudio de este nuevo concepto de sensibilidad al gluten, comentó la relación histórica entre el ser humano y el gluten. La historia comenzó con los primeros cultivos de cereales en el Neolítico, hace unos años, continuó con la selección de variedades de trigo ricas en gluten impulsada por el italiano Nazareno Strampelli en el siglo XX y ha culminado

2 con el empleo del gluten en la industria alimentaria en las últimas décadas, lo que ha llevado a que el gluten esté hoy presente en la mayoría de los productos manufacturados. Un estudio restrospectivo realizado en Estados Unidos puso de manifiesto que el número de casos diagnosticados de enfermedad celíaca en ese país se ha ido duplicando cada 15 años desde 1974, en buena parte debido al mejor conocimiento y diagnóstico de la enfermedad, pero probablemente también a que el número real de casos está aumentando. Por este motivo, también se ha extendido en los últimos años el consumo de alimentos sin gluten. De hecho, son muchas las personas que siguen una dieta sin gluten: unas porque padecen alergia al gluten, otras porque tienen enfermedad celíaca y otras por manifestar sensibilidad al gluten, e incluso por otros motivos ajenos a la salud. La sensibilidad al gluten puede manifestarse con síntomas y signos que solapan ampliamente con la enfermedad celíaca. Los más frecuentes son: Dolor abdominal (68%) Eczemas y erupciones cutáneas (40%) Dolor de cabeza (35%) Fatiga (35%) Confusión (34%) Diarrea (33%) Hinchazón (25%) Estreñimiento (20%) Anemia (20%) Adormecimiento o dolor de extremidades (20%) Lipotimia (20%) Ardor (15%) Náuseas y vómitos (15%) Ruido intestinal (10%) Glositis (10%) Sin embargo, aún no existen pruebas que permitan confirmar que una persona es sensible al gluten y se suele llegar a esta conclusión cuando se han descartado otras posibles causas. Si un paciente de este tipo no cumple los requisitos para ser considerado alérgico al gluten, porque muestra niveles negativos de inmunoglobulina E (IgE) específica de trigo, y tampoco para ser celíaco porque los valores de anticuerpos específicos de enfermedad celíaca son negativos y la biopsia no muestra atrofia, entonces es un buen candidato para ser considerado sensible al gluten. Se puede asumir que lo es si mejora al hacer dieta sin gluten, aunque hay que establecer un protocolo adecuado en el tratamiento para excluir la posibilidad de mejoría debida a un efecto placebo. También es un buen indicador la presencia de anticuerpos antigliadina de clase IgA (AGA) en sangre, que pone de manifiesto una reacción inmunológica frente al gluten diferente de la que ocurre en los pacientes celíacos. De hecho, desde el punto de vista inmunológico, la diferencia entre enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten es clara según estos investigadores: en la primera existe una reacción autoinmune que genera autoanticuerpos dirigidos contra la transglutaminasa tisular (ttg), mientras que en la segunda no. En efecto, se puede comprobar que, en el intestino de las personas celíacas, están activas unas células denominadas Th17, que producen interleuquina 17 (IL-17), que son características de las enfermedades autoinmunes. En los pacientes con sensibilidad al gluten no se detecta actividad por parte de este tipo de células. Y en cuanto a la genética, si el 95% de los celíacos poseen las variantes proteicas consideradas de riesgo HLA- DQ2 o HLA-DQ8, estas proteínas sólo están presentes en el 50% de los pacientes con sensibilidad al gluten, valor superior, en cualquier caso, a la frecuencia con que aparecen en sujetos sanos, que es del 30%. Cómo afecta el gluten a quien lo consume? El gluten es una proteína muy nutritiva, pero algo indigesta. De hecho, no disponemos de las enzimas digestivas necesarias para degradarlo completamente, y son precisamente los fragmentos no digeridos los que pueden provocar problemas. Estos péptidos de gluten sin digerir afectan al epitelio intestinal de todas las personas en cuestión de horas. En los pacientes con sensibilidad al gluten desencadenan, además, un proceso inflamatorio inespecífico en el intestino, que se manifestarse en pocos días. Y en las personas celíacas dan lugar también a una respuesta inmunológica específica y autoinmune dirigida, especialmente, contra los complejos formados por los péptidos de gluten y la enzima transglutaminasa tisular, generándose autoanticuerpos contra esta enzima. Esta reacción puede demorarse semanas o incluso años.

3 La clasificación de los trastornos inducidos por el gluten que proponen estos autores en base a los mecanismos patogénicos responsables es: Adaptado de Journal of Health Care Professionals, Edition 3, Junio 2011 Dr. Schär Institute Entre las alteraciones inducidas por gluten con una base autoinmune se incluyen, además de la enfermedad celíaca, la dermatitis herpetiforme y la ataxia por gluten. Y aquellas con una base alérgica se pueden manifestar como alergia respiratoria, alergia alimentaria o urticaria de contacto, y también dar lugar a una anafilaxis inducida por el ejercicio tras el consumo de trigo (WDEIA, wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis). En cuanto a la sensibilidad al gluten, se estima que afecta a 1 de cada 17 personas, casi un 6% de la población. Sensibilidad al gluten, pero no enfermedad celíaca Con este título se presentaba, dentro ya del Simposio, una sesión dedicada al tema de la sensibilidad al gluten. El Dr. Joseph Murray (Estados Unidos) comentó el gran solapamiento que existe entre sensibilidad al gluten y el síndrome de intestino irritable. El síndrome de intestino irritable se define como un malestar o dolor abdominal que ocurre al menos 3 veces al mes durante 3 meses consecutivos, junto con 2 de las siguientes situaciones: - Sensación de mejoría tras la defecación. - Cambio en la frecuencia de las deposiciones. - Cambio en el aspecto de las deposiciones. Estos problemas intestinales son frecuentes en pacientes con sensibilidad al gluten. No en vano, el gluten modifica la función neuromuscular del intestino, afectando a los movimientos de contracción y peristalsis, y la permeabilidad intestinal está aumentada en pacientes con síndrome de intestino irritable, como ocurre en la sensibilidad al gluten. Por tanto, la diferencia entre estas dos condiciones patológicas no es sencilla. El Dr. Deflet Schuppan (Alemania) sugiere, en pacientes con síndrome de intestino irritable y lesión intestinal moderada, recomendar dieta sin gluten si los niveles de anticuerpos son positivos, o bien si son negativos pero la genética es de riesgo, para evaluar la evolución. En caso de anticuerpos negativos y genética negativa habría que investigar otras causas. No obstante, existe el riesgo de recomendar dieta sin gluten de forma indiscriminada cuando hay problemas intestinales sin haber descartado adecuadamente la enfermedad celíaca, según alerta la Dra. Jessica Biesiekierski (Australia). A la vista de los resultados de un sondeo realizado en su país, el 35% de las personas que hacen dieta sin gluten la iniciaron por su cuenta, mientras Asociación de Celiacos de Madrid 3

4 que el resto lo hicieron por prescripción médica o bien aconsejados por dietistas u otros profesionales. Desde el punto de vista analítico, según datos del Dr. Umberto Volta (Italia), los anticuerpos antitransglutaminasa tisular (ttg), antiendomisio (EMA) y antipéptidos deamidados de gliadina (DGP), que aparecen frecuentemente elevados en personas celíacas, rara vez se encuentran en pacientes con sensibilidad al gluten. El 60% de éstos muestran valores positivos de anticuerpos IgG antigliadina, también presentes en el 80% de los celíacos. En cuanto a las biopsias, sólo el 42% de los sujetos estudiados con sensibilidad al gluten tienen lesión intestinal, siendo ésta leve (Marsh I); el resto tienen mucosa normal (Marsh 0). Diagnóstico de la enfermedad celíaca El Dr. Ricardo Troncone (Italia) comentó los aspectos en los que se basa el diagnóstico de la enfermedad celíaca y su utilidad. En el año 2001, en una reunión de la Federación Europea de Gastroenterología (UEGF, United European Gastroenterology Federation) se definió la enfermedad celíaca como una enteropatía inducida por el gluten. Se ponía de manifiesto con esta definición que la biopsia intestinal era clave en el diagnóstico. Hoy, 10 años después, no está tan claro que sea así. Por un lado está la dificultad que entraña disponer de una buena muestra de intestino debido a que la lesión puede ser parcheada y a que su manipulación puede no ser la adecuada. En la práctica no se cumple la recomendación de tomar de 4 a 6 muestras al azar, como pudo comprobar el Dr. Benjamin Lebwohl (Estados Unidos) tras un estudio realizado en su país, en el que concluyó que el diagnóstico puede ser erróneo cuando se toman menos de 4 muestras. Por otro lado, el diagnóstico no queda claro cuando la lesión es moderada: el 20% de los pacientes con valores positivos de anticuerpos en sangre muestran lesiones inflamatorias sin atrofia (Marsh 0 o Marsh I), y si no se tiene en cuenta el resultado serológico, sólo sería atribuido al gluten el 10% de los casos con lesión Marsh I. En cualquier caso, si se prescinde de la biopsia, es necesario considerar otros aspectos: 1) Análisis de anticuerpos. La valoración de anticuerpos de clase IgA o clase IgG anti-ttg, EMA o anti-dgp en sangre, o la presencia de depósitos de anticuerpos anti-ttg de clase IgA en la pared intestinal, especialmente en la zona del yeyuno, son buenos indicadores de posible enfermedad celíaca. Con frecuencia, los familiares de primer grado de personas celíacas con variantes genéticas HLA de riesgo presentan depósitos de anticuerpos IgA anti-ttg en el intestino, pero sus niveles en sangre son negativos, y además tienen síntomas. De todas formas, para que el resultado de anticuerpos tenga utilidad diagnóstica al margen de la biopsia sería necesario estandarizar los métodos de valoración. 2) Análisis genético HLA. Es útil por su valor predictivo negativo: si las variantes HLA asociadas a la enfermedad celíaca no están presentes, se puede descartar casi con total certeza que la persona sea celíaca o vaya a serlo en el futuro. 3) Síntomas. Son especialmente informativos cuando son típicamente digestivos. 4) Mejoría con la dieta sin gluten. Es una de las evidencias más definitivas que apoyan el diagnóstico. Por todo ello, ahora se propone definir, de forma más completa, la enfermedad celíaca como un desorden sistémico con base inmunológica provocado por la ingestión de gluten y otras prolaminas relacionadas que afecta a individuos genéticamente predispuestos y que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clínicas inducidas por el gluten, anticuerpos específicos, variantes proteicas HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8 y lesión intestinal. Asociación de Celiacos de Madrid 4

5 La Dra. Katri Kaukinen (Finlandia) presentó varios ejemplos de mejoría en pacientes con lesión intestinal leve (Marsh I, Marsh II) tras hacer dieta sin gluten. Destacó que no es recomendable esperar a que dichas lesiones terminen en atrofia (Marsh III) para iniciar la dieta si gluten, aunque es necesario identificar en qué casos los pacientes con lesiones intestinales leves son realmente celíacos que se encuentran en etapas tempranas de la enfermedad. Dos buenos indicadores serían la presencia de variantes genéticas HLA de riesgo y valores positivos de anticuerpos antiendomisio. Sin embargo, también recalcó que la dieta sin gluten suele tener efectos beneficiosos en la mayoría de las personas, celíacas o no, ya que mejora la digestión, y que en algunos casos la mejoría podría deberse a un efecto placebo. NUEVOS CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD CELÍACA El Dr. Steffen Husby (Dinamarca) presentó los nuevos criterios de diagnóstico de la enfermedad celíaca elaborados por la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) durante su congreso anual celebrado en Sorrento (Italia) el pasado mes de mayo. Los primeros criterios de diagnóstico, presentados en Interlaken (Suiza) en 1979, requerían, para confirmar el diagnóstico, una primera biopsia, seguida de dieta sin gluten en caso de ser positiva, una segunda biopsia para verificar la recuperación de la lesión intestinal, y la reintroducción del gluten para comprobar la recaída con una tercera biopsia. En 1990, cuando ya empezaba a extenderse el uso de los primeros tests de anticuerpos, se limitó el número de biopsias a la primera de ellas siempre que la recuperación del paciente pudiera ser verificada por un descenso en los niveles de anticuerpos en sangre. En 2011, los principales motivos que han llevado a actualizar los criterios de diagnóstico han sido la dificultad que entraña a veces el análisis de la biopsia y la mejora de los tests de anticuerpos. De hecho, el 80% de los miembros de la ESPGHAN encuestados eran favorables a un cambio de criterios, y respaldaban la inclusión del análisis genético HLA como prueba en el proceso rutinario de diagnóstico. Siguiendo las directrices de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) y del Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido se plantea considerar las siguientes pruebas en el protocolo de diagnóstico de la enfermedad celíaca: 1) Análisis de anticuerpos: IgA antiendomisio (EMA); IgA antitransglutaminasa tisular (ttg); IgA e IgG antipéptidos deamidados de gliadina (DGP); IgA antigliadina (AGA). 2) Análisis genético: detección de las variantes genéticas de riesgo (alelos) que dan lugar a las proteínas HLA-DQ2 y HLA-DQ8 3) Biopsia intestinal: obtención, mediante endoscopia, de 4 a 6 muestras de mucosa duodenal y clasificación de la lesión intestinal según los criterios de Marsh-Oberhuber. Según los nuevos criterios, la biopsia no sería necesaria en los casos en los que: 1º) haya síntomas claros de enfermedad celíaca; 2º) el test de anticuerpos empleado permita detectar y cuantificar los niveles de anticuerpos EMA y estos sean elevados; 3º) la genética sea compatible con la enfermedad celíaca. En cualquier caso, debería observarse una mejoría al hacer dieta sin gluten y el paciente debe ser informado adecuadamente sobre lo que implica la confirmación del diagnóstico sin biopsia. Se recomienda, por otro lado, realizar las pruebas de diagnóstico a personas afectadas por diabetes tipo I, tiroiditis autoinmune, síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Williams, deficiencia aislada de inmunoglobulina A (IgA) o hepatitis autoinmune, por la importante asociación que existe entre estas patologías y la enfermedad celíaca. A pesar de que, desde que empezaron a aplicarse los primeros protocolos de diagnóstico, la tendencia ha sido ir reduciendo el número de biopsias necesarias para el diagnóstico, a medida que han ido mejorando las pruebas analíticas, no todo el mundo está acuerdo en reducir el número de biopsias a cero. Las voces en contra coinciden en restar validez al análisis de anticuerpos EMA, por la subjetividad que implica la interpretación del resultado de dicha prueba, y sostienen que se puede obtener información valiosa de la muestra intestinal, más allá de la mera constatación de si hay o no hay atrofia. La presencia de depósitos de anticuerpos anti-ttg de clase IgA en la mucosa intestinal y el número de linfocitos intraepiteliales, su distribución en la vellosidad y los marcadores proteicos que muestran en su superficie pueden ser también útiles para afianzar el diagnóstico aún en ausencia de atrofia vellositaria. Asociación de Celiacos de Madrid 5

6 Epidemiología de la enfermedad celíaca En este apartado, el Dr. Peter Green (Estados Unidos) destacó tres hechos relevantes: a) la elevada prevalencia de la enfermedad celíaca, especialmente alta en los países nórdicos, donde afecta al 2.4% de los mayores de 60 años en Finlandia y al 3% de los niños menores de 12 años en Suecia; b) la existencia de personas no celíacas con niveles positivos de anticuerpos en sangre, sobre todo en edad pediátrica, en la que puede haber elevaciones transitorias; c) la falta de correlación entre el grado de lesión intestinal y la sintomatología. La Dra. Anneli Ivarson (Suecia) dedicó su intervención a comentar las estrategias de prevención, que actúan a tres niveles: 1) Prevención Primaria: es la verdadera prevención, ya que va encaminada a evitar la aparición de la enfermedad en individuos con predisposición genética. En este sentido, el proyecto europeo PREVENT CD lleva aplicando, desde hace 4 años, una estrategia basada en la introducción de pequeñas cantidades de gluten en bebés con riesgo a partir del 4º mes de vida junto con la lactancia materna para inducir tolerancia al gluten. Será necesario esperar algunos años para ver si esta pauta de alimentación infantil reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad. 2) Prevención secundaria: consiste en detectar los casos ocultos mediante programas de detección masiva. Actualmente, el retraso en el diagnóstico, que puede demorarse hasta 14 años tras la aparición del primer síntoma o hasta 8 años tras la primera visita a un médico, implica un coste para la salud del paciente, que puede desarrollar patologías asociadas, y por tanto supone también un coste económico adicional al sistema sanitario. De hecho, según presentó la Dra. Anniina Ukkola (Finlandia), los pacientes sin diagnosticar acuden con más frecuencia al médico y consumen más medicamentos, como analgésicos, antibióticos, vitaminas o hierro, que los que ya están diagnosticados y hacen dieta sin gluten. Aún así, queda por valorar si es rentable llevar a cabo programas de este tipo que, por otra parte, está desaconsejado cuando no se conoce la evolución natural de la enfermedad, como es el caso. 3) Prevención terciaria: va encaminada a paliar las consecuencias de la enfermedad una vez que se ha manifestado. En este caso consiste en seguir una dieta sin gluten estricta y de por vida. En otro orden de cosas, el nacimiento por cesárea no favorece el desarrollo de la enfermedad celíaca, según un estudio sueco presentado por el Dr. Karl Marild, lo que contradice otro estudio anterior. Por otro lado, la enfermedad celíaca no detectada no incrementa el riesgo de muerte por ninguna de las causas evaluadas en un estudio llevado a cabo en el Reino Unido por la Dra. Caroline Canavan, entre ellas los problemas cardiovasculares o el cáncer. Dieta sin gluten: almidón de trigo y máximo nivel de gluten tolerado Esta sesión estuvo básicamente dedicada a debatir sobre la cantidad de gluten tolerada por los pacientes celíacos y a la todavía vigente discusión entre admitir o no el almidón de trigo como ingrediente de los productos sin gluten. El Dr. Paul Ciclitira (Reino Unido), defensor del empleo de almidón de trigo en la elaboración de productos sin gluten, recordó que a lo largo de la corta historia de estos productos, el límite máximo de gluten permitido se ha ido reduciendo, desde las 300 partes por millón (ppm) hasta las 20 ppm actuales, a medida que ha ido mejorando la tecnología en la industria alimentaria y también las técnicas de detección de gluten en alimentos, cada vez más sensibles. No obstante, el contenido real de gluten en alimentos no puede ser medido, y la mejor aproximación disponible Asociación de Celiacos de Madrid 6

7 consiste en multiplicar por dos el resultado analítico obtenido con la técnica ELISA que utiliza el anticuerpo R5 para detectar péptidos de gliadina de trigo y similares. El Reglamento Europeo (CE) 41/2009 permite hasta 20 ppm de gluten en productos etiquetados como sin gluten, y hasta 100 ppm en los etiquetados como bajo contenido en gluten. Éstos últimos pueden estar elaborados con almidón de trigo, y no hay estudios que demuestren que sean tóxicos para los celíacos. De hecho, entre el 60% y el 80% de los productos sin gluten que se comercializan en el norte de Europa están elaborados con almidón de trigo y sus consumidores celíacos no parecen mostrar complicaciones derivadas de ello. Es más, la mejor calidad nutricional y sensorial de estos productos, así como su mayor variedad y menor precio, hace que sean elegidos por los celíacos frente a otros con un menor contenido en gluten, y con ello se evitan posibles transgresiones intencionadas. En el Reino Unido y sur de Europa las normativas sobre el uso de almidón de trigo son variables, y en Estados Unidos, Canadá y Australia no está permitido. El Dr. Carlo Catassi (Italia), partidario de reducir al máximo posible el contenido de gluten de los productos denominados sin gluten, sostiene que la dieta sin gluten produce mejoría, pero no la normalización total de la lesión intestinal. El principal problema que encuentra es la contaminación de las materias primas que sustituyen al trigo en los productos sin gluten y las transgresiones, tanto voluntarias como involuntarias. Además, recordó uno de sus trabajos más representativos a este respecto, según el cual el consumo de 50 mg de gluten al día es suficiente para provocar, en pocos meses, lesión intestinal tipo Marsh I. También se puso de manifiesto, en este estudio, el distinto nivel de tolerancia que se observa de unos pacientes a otros: en algunos de ellos, el consumo de 10 mg diarios de gluten bastaron para el desarrollo de lesión Marsh I. En cualquier caso reconoce la utilidad del almidón de trigo y admitiría su empleo si se reduce el contenido en gluteninas, el otro componente proteico, junto con las gliadinas, responsable de la toxicidad. Por otro lado, se destacó la influencia de la flora bacteriana intestinal en el desarrollo de la enfermedad celíaca y se remarcó la necesidad de mejorar la calidad nutricional de los productos sin gluten. Según la Dra. Raffaella de Cagno (Italia), existe un desequilibrio entre las poblaciones bacterianas de bifidobacterias, que están disminuidas, y de bacteroides, que están aumentadas en el intestino de los celíacos. Esta alteración se puede observar incluso en las heces y no se recupera completamente, al menos en los dos primeros años de dieta sin gluten. En el intestino viven más de 500 especies bacterianas diferentes y unos 100 billones de bacterias en total. En cuanto a la calidad nutricional de los productos sin gluten, la Dra. Barbara Zanini (Italia) destacó el menor aporte de fibra, vitamina B1, vitamina B9 (ácido fólico) y vitamina D y minerales como el hierro, zinc potasio o fósforo en la dieta sin gluten. Concluyó, por tanto, que hacer dieta sin gluten no consiste sólo en eliminar el gluten de la dieta, sino también en tratar de que sea lo más equilibrada posible en cuanto al aporte de nutrientes. Inmunología y patogénesis en la enfermedad celíaca El Dr. Frits Koning (Holanda), dedicado a la identificación de péptidos de gluten potencialmente tóxicos para los celiacos y su interacción con el sistema inmunológico, comentó que la respuesta inmunológica en el intestino de los celíacos se desarrolla mayoritariamente frente a un pequeño repertorio de esos fragmentos derivados del gluten, a la vista de las poblaciones de linfocitos T predominantes y sus especificidades. Sin embargo, según sus estudios más recientes, son innumerables los péptidos capaces de activar la respuesta inmunológica en los pacientes celíacos. De hecho, según postula, probablemente sean muchos los péptidos que inician la respuesta, aunque ésta luego queda restringida frente a unos pocos de ellos. Asociación de Celiacos de Madrid 7

8 Por otro lado, confirmó la existencia de reactividad cruzada. Por ejemplo, una respuesta inmunológica desarrollada frente a péptidos de gluten de trigo puede también actuar frente a péptidos similares derivados de cebada o centeno. Profundizando en este fenómeno, ha podido demostrar que los dos péptidos más inmunógenos del gluten, la gliadina alfa 2 y la gliadina alfa 9, ambos formados por 9 aminoácidos, pierden su capacidad para estimular al sistema inmune si se sustituye el aminoácido que ocupa la séptima posición. De hecho, esta posición parece ser crucial para que se produzca reactividad cruzada frente a péptidos similares. En el intestino de las personas celíacas, tienen especial relevancia la interleuquina 15 (IL-15), que promueve la inflamación intestinal en presencia de otro mediador inmunológico, la interleuquina 21 (IL-21), como mostró el Dr. Bertrand Meresse (Francia). Además, según la Dra. Valerie Abadie (Estados Unidos), el ácido retinoico, derivado de la vitamina A, que en condiciones normales favorece la tolerancia inmunológica frente a las proteínas de los alimentos, potencia la inflamación intestinal cuando los niveles de IL-15 son elevados, como ocurre en el intestino de las personas celíacas. Genética de la enfermedad celíaca A modo de introducción, el Prof. Ross McManus (Irlanda) repasó lo que se sabe, que no es poco, y lo que se desconoce, que es mucho, sobre la genética de la enfermedad celíaca. Si bien está claro que los genes HLA son los principales responsables y necesarios para el desarrollo de la enfermedad y se conocen las variantes concretas implicadas (HLA-DQ2 y HLA-DQ8), sigue siendo un misterio por qué muchas personas que poseen dichas variantes nunca desarrollarán la enfermedad. Desde hace tiempo se sabe que hay otros genes implicados, y en los últimos años se han ido localizando distintas regiones del genoma humano en las que probablemente se encuentran estos nuevos genes. El problema ahora es averiguar de qué genes se trata y cuál es su papel en la enfermedad. En la actualidad, a la búsqueda de nuevos genes de riesgo se suma el análisis funcional de los genes que se postulan como candidatos, es decir, conocer en qué rutas metabólicas participan y si se expresan de manera diferente en el intestino de los pacientes celíacos en comparación con personas sanas. Las preguntas que quedan por responder son numerosas: existen diferentes combinaciones genéticas de riesgo?, qué genes de riesgo son imprescindibles para que la enfermedad se manifieste?, influye la combinación de genes de riesgo en la edad de aparición Asociación de Celiacos de Madrid 8

9 de la enfermedad, los mecanismos patogénicos, la severidad, las manifestaciones clínicas o la cantidad de gluten tolerada? Para dar respuesta a estas preguntas se dispone de herramientas de estudio como la secuenciación del ADN, los inmunochips, que permiten detectar la presencia o ausencia de decenas de miles de mutaciones puntuales distintas en un individuo, o la epigenética, dedicada al análisis de modificaciones que alteran la función de los genes y que, junto con los estudios denominados eqtl (expressed quantitative trait locus), analizan diferencias de expresión génica entre pacientes y sujetos sanos. La Dra. Cisca Wijmenga (Holanda), una de las principales investigadoras dedicadas a la búsqueda de nuevos genes de riesgo, contó en qué consiste esta búsqueda y en qué punto nos encontramos. Si en el año 2001 se logró completar la secuencia del genoma humano, en 2007 ya se disponía de la tecnología necesaria para identificar diferencias entre los genomas de diferentes individuos. Ello posibilitó la catalogación de innumerables puntos de variación (denominados SNPs, single nucleotide polymorphisms) a lo largo del genoma. Ahora, estos SNPs son utilizados para detectar qué regiones pueden estar asociadas con una determinada enfermedad: basta con comparar el patrón de variación entre dos grupos de población, por ejemplo celíacos y no celíacos. Si una determinada combinación de SNPs que se encuentran próximos dentro del genoma aparece con mayor (o menor) frecuencia en uno de los dos grupos, tal vez esa región del genoma contenga algún gen implicado en la enfermedad. Este tipo de estudios, denominados GWAS (genome-wide association studies) permitieron identificar inicialmente 9 posibles genes de riesgo de enfermedad celíaca, a los que se han ido sumando otros hasta alcanzar la cifra de 39. La mayoría de ellos tienen alguna función inmunológica. Sin embargo, el efecto conjunto de todos ellos no parece contribuir al desarrollo de la enfermedad en más de un 5% que, junto con el 35% de participación de los genes HLA, no representan ni la mitad de la carga genética de esta enfermedad. El Dr. David van Heel (Reino Unido), dedicado también a la búsqueda de la genética oculta de la enfermedad celíaca, centró su intervención en las que él denomina variantes raras, variantes genéticas de riesgo que posiblemente no han sido detectadas aún por ser muy poco frecuentes en la población, pero que tal vez tengan efectos importantes en el desarrollo de la enfermedad, frente a las variantes ya detectadas, que son más frecuentes pero tienen efectos aislados despreciables. El estudio que ha realizado recientemente en colaboración con la Asociación de Celíacos del Reino Unido (Coeliac UK) pone de manifiesto la dificultad de detectarlas. Enfermedad celíaca refractaria y linfoma intestinal Las complicaciones menos deseables de la enfermedad celíaca son probablemente la enfermedad celíaca refractaria (RCD) y el linfoma intestinal de células T (EATL). La frecuencia de este linfoma, a pesar de ser muy baja, pasa de 3 casos por cada sujetos sanos a 7 por cada en los pacientes celíacos, según comentó el Dr. Jonas Ludvigsson (Suecia). La enfermedad celíaca refractaria fue definida por la Dra. Nadine Cerf-Bensussan (Francia) como la persistencia de atrofia vellositaria tras 6 meses haciendo dieta sin gluten. No obstante, antes de confirmar que un paciente padece enfermedad celíaca refractaria es necesario descartar otras posibles causas de no mejoría, la más habitual es el seguimiento incorrecto de la dieta. Existen dos tipos de enfermedad celíaca refractaria: RCD-I y RCD-II. El primer tipo, que afecta al 30% de los pacientes con RCD, se caracteriza por la existencia de poblaciones normales de linfocitos intraepiteliales en el intestino. En el segundo tipo, que afecta al 70% de los pacientes con RCD, se observan poblaciones aberrantes de estos linfocitos. Casi la mitad de los afectados por RCD-II termina desarrollando linfoma de células T en menos de 5 años, y su pronóstico es muy poco alentador. Además, la interleuquina 15 (IL-15), que se encuentra en niveles elevados en el intestino de los pacientes celíacos, muestra niveles aún mayores en los casos de RCD-II y EATL, tema que está investigando el Dr. Frederike Schmitz (Holanda). Las células dendríticas, con un papel coordinador de la respuesta inmunológica intestinal, también parecen estar implicadas. Asociación de Celiacos de Madrid 9

10 Terapias experimentales El Dr. Robert Anderson (Australia) dio una conferencia centrada en la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos a la dieta sin gluten y comentó el fármaco que está desarrollando su grupo de investigación. La necesidad de disponer de terapias alternativas a la dieta sin gluten se debe a que la dieta sin gluten, por sí sola, no es suficiente, no porque no sea efectiva, que lo es si se hace estricta y de por vida, sino porque aproximadamente el 50% de los celíacos no hacen una dieta adecuada porque ingieren gluten de forma esporádica o habitual, ya sea por accidente o voluntariamente. El objetivo de un fármaco es permitir la reparación de la lesión intestinal, eliminar los síntomas derivados de la ingesta de gluten, mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir costes. Y según a qué nivel actúe, el fármaco puede ser administrado como complemento a la dieta sin gluten o bien como sustituto de la dieta sin gluten. En caso de ser considerado como un complemento a la dieta sin gluten, el fármaco irá encaminado a minimizar las consecuencias derivadas del consumo de las pequeñas cantidades de gluten permitidas en los productos sin gluten y a paliar los efectos de posibles transgresiones. En este caso, el gluten debe ser considerado siempre tóxico y el tratamiento más efectivo seguirá siendo la dieta sin gluten, cuyos beneficios serán potenciados por el fármaco en cuestión. Entre las estrategias terapéuticas ensayadas en este sentido están: 1) La administración de enzimas que colaboren en la digestión del gluten en el estómago, reduciendo así la llegada de péptidos tóxicos al intestino. 2) Los fármacos que reduzcan la permeabilidad intestinal para evitar que los péptidos tóxicos entren en contacto con las células inmunitarias situadas bajo la pared intestinal. 3) Los fármacos que bloqueen directamente la unión de estos péptidos tóxicos con las proteínas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 presentes en la superficie de las células inmunitarias intestinales, evitando así la activación del sistema inmunológico. Para garantizar, en estos casos, el éxito del tratamiento, el fármaco debería tener una eficacia superior al 99,5%. Si la eficacia es menor, cuanto mayor sea la cantidad de gluten ingerida mayor es el riesgo de recaída. El Dr. Gregor Fuhrmann (Suiza) está verificando en ratas la eficacia de su terapia enzimática, basada en enzimas prolil endopeptidadas de las bacterias Flavobacterium meningosepticum y Myxococcus xanthum, capaces de degradar completamente el gluten. Se trata de anclar moléculas que emiten fluorescencia a los péptidos tóxicos de gluten que son administrados a la rata junto con el fármaco. A medida que los péptidos van siendo degradados va desapareciendo la fluorescencia, pudiendo comprobar, a simple vista, si llegan péptidos sin degradar a la zona intestinal. Si el fármaco es concebido como sustituto de la dieta sin gluten, entonces estamos asumiendo que el gluten puede ser considerado no tóxico para las personas celíacas, y en este caso estaría permitido hacer dieta con gluten. Para lograrlo, hay que actuar directamente sobre el sistema inmunológico y lograr que no sea reactivo frente al gluten. En ello está trabajando el grupo del Dr. Anderson que, de manera análoga a como se hace para tratar el asma o algunas alergias mediante inmunoterapia, pretenden inducir tolerancia al gluten administrando de forma controlada y periódica una muestra de péptidos tóxicos. Esta terapia se ha ensayado con éxito en ratones. La administración de una combinación de tres péptidos de gliadina induce una tolerancia que dura una semana: los linfocitos T pasan de ser reactivos y producir mediadores de inflamación como la interleuquina 2 (IL-2) y el interferón gamma (IFN-γ) a ser tolerogénicos y producir mediadores antiinflamatorios como la interleuquina 10 (IL-10). El fármaco que están desarrollando, denominado Nexvax2, tiene que ser ensayado en humanos, y únicamente sería efectivo en celíacos portadores de las proteínas de riesgo HLA-DQ2 construidas con las variantes genéticas (alelos) HLA-DQA1*05 y HLA-DQB1*02. Asociación de Celiacos de Madrid 10

11 Por otro lado, sin necesidad de idear fármacos para prevenir los efectos tóxicos del gluten, se investiga también la posibilidad de elaborar productos sin gluten a partir de cereales con gluten. El Dr. Marco Gobbetti (Italia) está probando ya en humanos la seguridad de panes elaborados a partir de harina de trigo que es tratada con una combinación de proteasas procedentes de bacterias y hongos. El producto final tiene menos de 10 ppm de gluten y se están valorando marcadores serológicos y otros parámetros que indiquen el estado de la permeabilidad intestinal de los pacientes celíacos. Juan Ignacio Serrano Vela Investigación y Formación Asociación de Celiacos de Madrid 11