1. Denominación común internacional (DCI), denominación oficial española (DOE) o nombre genérico del principio activo.

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1 A. DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO Y SU INDICACIÓN 1. Denominación común internacional (DCI), denominación oficial española (DOE) o nombre genérico del principio activo. ZOLEDRÓNICO, ÁCIDO 2. Presentaciones comerciales y laboratorios que las comercializan ZOMETA 4mg VIAL; Novartis 3. Indicaciones aprobadas oficialmente en España. - Tratamiento de hipercalcemia inducida por tumores (HIT) - Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) (fracturas patológicas, compresión medular, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes con procesos malignos avanzados con afectación ósea 4. Los pacientes para los que se solicita el fármaco son habitualmente atendidos en.... X Hospitalización X Hospitales/Unidades de día (o similar) Hospitalización domiciliaria 5. Con qué fármacos y con qué pautas se está tratando ahora la indicación ( o indicaciones) para la que se solicita el fármaco? PAMIDRONATO 90 mg IV 6. Describa según su criterio qué ventajas (de eficacia clínica, de seguridad, económicas, organizativas, etc.) presenta el nuevo fármaco frente a las alternativas actualmente existentes. (Enumeramos aquí las postuladas por los defensores del fármaco) - Mayor eficacia en reducción de la hipercalcemia inducida por tumor - Mayor eficacia a largo plazo en prevención de ERE en pacientes con tumores osteolíticos - En prevención de ERE, sus indicaciones aprobadas no están restringidas a determinados tumores (las indicaciones aprobadas de pamidronato están restringidas a cáncer de mama y mieloma múltiple) - Mayor facilidad de administración que pamidronato (15 minutos en infusión IV frente a 120 minutos con pamidronato)

2 7. Qué desventajas o inconvenientes puede presentar respecto a las alternativas actualmente disponibles? - Mayor coste de tratamiento que pamidronato (100 /administración) - No está aprobado en Enfermedad de Paget (pamidronato sí) - En pacientes hospitalizados, o que reciban al mismo tiempo una perfusión prolongada de citostáticos, o que precisen hidratación, la menor duración de la perfusión con zoledrónico no representa gran ventaja. 8. Cree que sería de interés conocer la opinión de alguien en especial sobre la inclusión del fármaco en la Guías Farmacoterapéutica? B. EVIDENCIA SOBRE EFICACIA, EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD. EFICACIA Y SEGURIDAD 9. Relacione seguidamente los ensayos clínicos en los que basa su solicitud. 1ºAUTOR Rosen Rosen Saad Rosen CITA BIBLIOGRAFICA Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J Sep-Oct;7(5): Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer Oct 15;98(8): A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94: *Aunque es un estudio frente a placebo, lo incluimos por tratarse de una indicación no aprobada para pamidronato. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, doubleblind, randomized trial--the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol Aug 15;21(16): *Aunque es un estudio frente a placebo, lo incluimos por tratarse de una indicación no aprobada para pamidronato. 2

3 9.- Ahora le vamos a pedir que haga un pequeño resumen de la evidencia que arrojan los ensayos. AUTOR, AÑO Rosen, 2001 Rosen, 2003 (extensi ón del anterior) TRATAMIENTO RESULTADOS Pauta del tratamiento Zoledrónico 4 mg/3-4 sem. Zoledrónico 4 mg/3-4 sem. Pauta del control Pamidrónico 90 mg/3-4 sem. Pamidrónico 90 mg/3-4 sem. Variable principal de resultado % de pacientes con al menos un ERE en 13 meses % de pacientes con al menos un ERE en 25 meses Resultado grupo tratamient o Resultado grupo control Diferencia absoluta de riesgo/ riesgo relativo 44% 46% No significativa 47% 51% No significativa (terminan el estudio el 22% de pacientes) Complicaciones/ reacciones adversas Similares; nefrotoxicidad similar: 8-9%. Similares; con zoledrónico aparece más anorexia (21% frente a 14% ) y pérdida de peso (15% frente a 9%). Se prcisa menos radioterapia con zoledrónico ( Saad Zoledrónico 4 mg/3 sem. Rosen, 2003 (próstata) Zoledrónico 4 mg/ 3 sem. (pulmón) Placebo % de pacientes con al menos un ERE en 15 meses Placebo % de pacientes con al menos un ERE en 9 meses 33,2% 44,2% 11% RR=0,75 38% 44% No significativa Sin diferencias en calidad de vida Aumento creatinina 11% * no consideramos las ramas con zoledrónico 8 mg, ya que esta dosis se consideró excesivamente nefrotóxica y se desechó

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5 10. Existen otros trabajos que no cumplan los criterios anteriormente exigidos (no ensayos clínicos controlados, o ensayos para otras indicaciones distintas de la solicitada), pero que Vd. desee aportar por alguna razón?. Rosen LR, Gordon DH, Dugan W. Zoledronic Acid Is Superior to Pamidronate for the Treatment of Bone Metastases in Breast Carcinoma Patients with at Least One Osteolytic Lesion. Cancer 2004;100: No se trata de un ensayo clínico, sino de un reanálisis de un subgrupo del ensayo clínico de Rosen anteriormente valorado. Dentro de las pacientes con cáncer de mama, y seleccionando aquellas que tienen al menos una lesión osteolítica, se observa que el grupo de zoledrónico presenta un mayor tiempo hasta el primer evento esquelético. Habría muchos argumentos metodológicos en contra de este reanálisis; en este caso, a los numerosos abandonos del ensayo original se une la focalización en un subgrupo no estratificado en la aleatorización, por lo que esta se pierde; por otra parte, la variable utilizada se mide de forma grupal. En definitiva, estos resultados no tienen más valor que el de un estudio cuasi-experimental que aporta una hipótesis de trabajo, sobre la cual habría que plantear un ensayo clínico para su comprobación. Nos ha parecido oportuno citarlo porque las conclusiones de los autores son radicalmente distintas y pueden condicionar erróneamente la toma de decisiones. 11. Existe algún estudio sistemático que compare este fármaco con otras alternativas terapéuticas, como por ejemplo una revisión sistemática, un análisis de decisión o un metaanalisis? X si. 1ºAUTOR ASCO ASCO CITA BIBLIOGRAFICA American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of Bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol Nov 1;21(21): American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of Bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol Sep 1;20(17): Ambas Guías de Práctica Clínica recomiendan indistintamente el uso de zoledrónico o pamidrónico. EFECTIVIDAD No 12. Cree Vd. que los resultados de los ensayos clínicos anteriores se pueden trasladar a la atención habitual en nuestro ámbito?

6 E. EVALUACIÓN ECONÓMICA 13. Para la indicación propuesta, y en el ámbito de su especialidad, por favor, especifique sí Vd. cree que el nuevo fármaco: X Reemplazará parcialmente al tratamiento actual (algunos subgrupos de pacientes se beneficiarán del nuevo fármaco mientras que otros seguirán con el tratamiento hasta ahora habitual) 14. Estimación del número de pacientes/año en los que se utilizaría el medicamento en un hospital medio. En un hospital que atiende un área de habitantes, pueden estimarse 350 administraciones/año 15. Existe algún estudio de evaluación económica, del tipo coste-efectividad, coste-utilidad, etc., para este fármaco? X si. 1ºAUTOR DesHarnais Castel CITA BIBLIOGRAFICA A microcosting analysis of zoledronic acid and pamidronate therapy in patients with metastatic bone disease. Support Care Cancer 2001 Oct;9(7): Coste total del tratamiento completo con el fármaco. (Si es de uso crónico, especificar el coste por mes, si la duración del tratamiento es muy variable, especificar el coste por día) ZOMETA (Novartis) 4 mg IV 315,60 (PVP+IVA) 17. Coste del tratamiento estándar actual. Diferencias de coste absoluto. LINOTEN 90 mg IV AREDIA (Novartis) 90 mg IV 190,68 (PVP+IVA) 253,74 (PVP+IVA) 18. Estimación de posibles ahorros/costes adicionales que puedan derivarse. Los derivados del menor tiempo de administración en hospital de día (no en hospitalización) 6

7 EVALUACIÓN del grupo terapéutico M05BA. BIFOSFONATOS para su inclusión en la GFT de Hospitales de Andalucía 1. Indicaciones que necesitarían ser cubiertas y alternativas farmacológicas en cada una de ellas: INDICACIÓN PRINCIPAL: Prevención de efectos esqueléticos en pacientes con tumores osteolíticos: pamidrónico y zoledrónico (ambos por vía IV; próximamente, es posible que contemos también con ibandrónico, que ha recibido informe favorable de la EMEA para esta indicación). Otras indicaciones: - Tratamiento de la hipercalcemia tumoral: clodrónico, pamidrónico, zoledrónico, ibandrónico. - Tratamiento de hipercalcemia aguda refractaria en Enfermedad de Paget: tienen indicación aprobada en E. de Paget pamidrónico (parenteral), etidrónico, risedrónico y tiludrónico (orales). 2. Situación actual: Clodronato es el fármaco con mayor experiencia de uso en la reducción de la hipercalcemia tumoral. Permite realizar una pauta de mantenimiento vía oral y presenta un relativamente bajo coste frente a las alternativas. Actualmente, el ácido pamidrónico ha desplazado al clodrónico en el tratamiento de tumores osteolíticos, debido a la evidencia aportada en cuanto a la reducción de eventos esqueléticos a medio plazo en estos pacientes. En esta indicación ha constituido el tratamiento de referencia 1, si bien parece necesario compararlo en la actualidad con el zoledrónico en cuanto a su efecto sobre variables de amplia relevancia clínica, como es la prevención de eventos esqueléticos incluyendo fracturas, necesidad de cirugía y radioterapia óseas 2,3. Próximamente será precisa una evaluación similar de ibandrónico, cuyo perfil de seguridad en cuanto a la nefrotoxicidad podría resultar ventajoso. Hay que reseñar que el ácido pamidrónico es el único bifosfonato de administración parenteral aprobado para uso en la Enfermedad de Paget. Por vía oral tienen indicación aprobada etidrónico, risedrónico y tiludrónico. Recientemente, se han postulado las siguientes ventajas del ácido zoledrónico sobre el pamidrónico en el tratamiento de tumores osteolíticos: mayor eficacia en la reducción de la calcemia y en la reducción de eventos esqueléticos a medio plazo, así como una posología más cómoda (15 minutos frente a 120 minutos del pamidrónico en infusión IV) 4. 7

8 Por tanto, estimamos como situación de partida general en nuestro medio contar con clodrónico (para hipercalcemia tumoral) y pamidrónico (para prevención de ERE en pacientes con tumores osteolíticos y E. de Paget refractaria) en la Guía Farmacoterapéutica (probablemente se utilizan en la inmensa mayoría de los hospitales), valorando a continuación la sustitución total o parcial de este último por zoledrónico. Esto es lo que hemos tratado de determinar en el informe adjunto aplicando la metodología GINF. En cuanto a ibandrónico, quedamos en espera de su aprobación para la indicación que estimamos más relevante en nuestro medio: la prevención de ERE en pacientes con tumores osteolíticos. CONCLUSIÓN: Tras la realización del informe GINF adjunto, constatamos que no existen evidencias de una neta superioridad de zoledronato frente a pamidronato en términos de eficacia y seguridad. Por tanto, se clasificaría como C. Sin embargo, el ácido zoledrónico podría utilizarse en casos particulares en los que se requiera tratamiento con bifosfonatos para indicaciones específicas no cubiertas por pamidronato, fundamentalmente en tumores osteolíticos de origen prostático. La ventaja que supone la menor duración de la perfusión implica en algunos casos una mejor utilización de los recursos en hospital de día y una mayor comodidad para el paciente, si bien se ve fuertemente contrarrestada por un coste adicional de unos 100 por cada administración. En consecuencia, recomendaríamos su inclusión en la Guía como equivalente terapéutico (C-2) para que, en cada hospital, teniendo en cuenta la gestión del hospital de día oncológico, la necesidad de tratar a pacientes con tumores osteolíticos distintos de cáncer de mama y mieloma múltiple y el coste final de adquisición de cada medicamento, se decida en consecuencia. En cualquier caso, el uso de zoledrónico debería quedar restringido a hospital de día. Asimismo, sería preferible el uso de pamidrónico en pacientes con cáncer de mama o mieloma múltiple que vayan a recibir quimioterapia prolongada o hidratación, en los que la perfusión más corta de zoledronato no supondría una ventaja apreciable 1. BIBLIOGRAFÍA 1. Acide zoledronique (Zometa). Nouvelle indication: as plus efficace pour prévenir les complications des metastases osseouses. Rev Prescr 2003;25(239): Major PP, Cook R. Efficacy of bisphosphonates in the management of, skeletal complications of bone metastases and selection of clinical endpoints. Am J Clin Oncol Dec;25(6 Suppl 1):S Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ. 2003; 327(7413):469. 8

9 4. Wellington K, Goa KL. Zoledronic acid. A review of its use in the management of bone metastases and hypercalcemia of malignancy. Drugs 2003;63(4): M05BA BIFOSFONATOS PRINCIPIO ACTIVO F. FARM DOSI S POSOLOGÍA INDICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS OBSERVACIONES CLODRÓNICO, ÁCIDO Hipercalcemia tumoral PAMIDRÓNICO, ACIDO Prevención de eventos esqueléticos en pac. con tumores osteolíticos de mama o mieloma múltiple; Enf. de Paget refractaria. ZOLEDRÓNICO, ÁCIDO INY 300 mg Hipocalcemia, transaminasas (>10%) Náuseas, vómitos y diarrea (10%). Menos frecuentes: insuficiencia renal, hipersensibilidad local y respiratoria, hiperparatiroidismo secundario. INY Nefrotoxicidad leve (12%) que puede agravarse. Fiebre (>10%), cuadro pseudogripal. Náuseas, vómitos, cefalea, linfocitopenia,, hipomagnesemia, reacc. locales (1-10%). Adultos: 5 mg/kg/24h (máx: 300mg/d). (no bolus; infusión lenta: 2 h) No más de 7 días. Se aconseja hidratación antes o durante el tto.; nefrotoxicidad en asociación con AINE. 90 mg Tumores osteolíticos: 90 mg (en 2h)/3-4 sem. Paget: mg Se aconseja hidratación, monitorización hematológica y nefrológica. Retirar si albuminuria >500mg/24h o azotemia (aumento de 0,5 mg/dl de la creatinina sérica o valor >1,4 mg/dl en pacientes con niveles normales previos). Pamidrónico y zoledrónico son equivalentes terapéuticos a dosis comparables. INY 4 mg 4 mg (en 15 min.)/3-4 sem. 9

10 Prevención de eventos esqueléticos en pac. con tumores osteolíticos. Nefrotoxicidad leve (12%) que puede agravarse (precaución adicional en pacientes con talidomida). Fiebre (>10%), cuadro pseudogripal. Náuseas, vómitos, bradicardia, confusión, hipocalcemia, hipofosfatemia (1-10%). Pancitopenia (1,2%), trombopenia (<1%), reacc. locales. Se aconseja hidratación, monitorización hematológica y nefrológica. Retirar si albuminuria >500mg/24h o azotemia (aumento de 0,5 mg/dl de la creatinina sérica o valor >1,4 mg/dl en pacientes con niveles normales previos). Pamidrónico y zoledrónico son equivalentes terapéuticos a dosis comparables. En pacientes hospitalizados, o que reciben quimioterapia o hidratación al mismo tiempo, es preferible pamidrónico. 10