EUTIMIZANTES PERTINENCIA: Prof. Manuel Bousoño

Transcripción

1 EUTIMIZANTES Prof. Manuel Bousoño PERTINENCIA: El Médico de Atención Primaria, debe conocer de todas las enfermedades y de sus tratamientos. El Trastorno Bipolar a diferencia de la Depresión leve o moderada, debe ser tratado por los Psiquiatras. Lo que es debido a la dificultad de su manejo y tratamiento, y a las posibles y frecuentes complicaciones: Ciclado rápido Manía disfórica Fases mixtas Riesgo de suicidio Resistencia al tratamiento etc. 1

2 Objetivos de los Eutimizantes: Descubrimiento por Azar Reducir la morbimortalidad y el impacto de la enfermedad: Tratamiento y prevención de nuevos episodios Prevención del deterioro asociado a la enfermedad. Disminuir el riesgo de suicidio: El litio ha demostrad eficacia en la prevención. Mejorar la calidad de vida de los pacientes: Mejoría de la enfermedad y buena tolerancia al tto. Fármaco Eutimizante Ideal. Corrige las alteraciones fisiopatológicas subyacentes. Acción rápida (El litio es eficaz pero lento). Bien tolerado. No induce depresión ni hipomanía. No empeora el curso de la enfermedad (Ciclado rápido). Eficaz en la prevención de nuevos episodios. Eficaz en el tratamiento de todas las fases: Manía Depresión Mixtas. 2

3 El Tratamiento de los Bipolares, Requiere Conocer Que la repetición de los episodios induce atrofia de ciertos centros cerebrales (Hipocampo y cortex frontal). Que a medida que se tienen más episodios aumenta el deterioro funcional. Que algunos fármacos eficaces al inicio (Litio), dejan de serlo a partir de un cierto número de episodios. Que por lo tanto la prioridad es LA PREVENCIÓN DE NUEVOS EPISODIOS. Estabilizador del Estado de Ánimo Tipo 1 Tipo 2 Tipo 1: Preferentemente Antimaniacos: Litio, valproato, carbamazepina, antipsicóticos atípicos etc. Tipo 2: Preferentemente Antidepresivos: Lamotrigina. Tipo 2: Ambas acciones: Litio, Quetiapina, Aripiprazol. 3

4 La Depresión es EL Problema: Bipolar I (Judd et al. Archives of General Psychiatry 59: , 2002) Asintomáticos 53% Sintomáticos 47% Depresivos 67% Manic/ hypomanic 20% Mixed 13% Bipolar II (Judd LL et al. Archives of General Psychiatry 60: , 2003) Asintomáticos 46% Sintomáticos 54% Depresivos 94% Hypomanic 2% Mixed 4% Trastorno bipolar y suicidio Ideas de suicidio 50% Tasa de suicidio 15% Tentativa suicida 25% Pacientes (%) Goodwin y Jamison, 1990; Dilsaver y cols.,

5 Alternativas Para el Tratamiento del Trastorno Bipolar: FASES DE MANIA: Antipsicóticos ATPIPICOS y clásicos. LITIO VALPROATO y otros Faes. FASES DEPRESIVAS: ISRS y BUPROPION CON EUTIMIZANTES QUETIAPINA, Aripiprazol, Olanzapina TEC EUTIMIZANTES: LITIO, LAMOTRIGINA. Otros antidepresivos con EUTIMIZANTES FASES MIXTAS: APS Atípicos. Carbamacepina?, suspender ATDs. CICLADO RÁPIDO: APS Atípicos. Carbamacepina?, suspender ATDs. Recomendaciones APA (2ª Ed. 2002) PROFILAXIS: Litio o Valproato, como alternativa LMTG. DEPRESION: Litio o Lamotrigina como alternativa TEC. MANIA: Litio o Val. un antipsicótico atípico. CICLADO RAPIDO: Litio o Val. Como alternativa Lamotrigina. El LITIO sigue siendo el medicamento de referencia. 5

6 TRATAMIENTO DE LA MANIA: SIN SÍNTOMAS PSICÓTICOS: LITIO o VALPROATO. Antipsicóticos ATIPICOS y clásicos. CON SÍNTOMAS PSICÓTICOS: ANTIPSICÓTICOS ATIPICOS y clásicos. LITIO o VALPROATO CON APS. TEC El Litio no es Eficaz en Todos los Pacientes Pacientes con buena respuesta (%) 100 Máxima Mínima Total a Manía Clásica Manía Mixta Ciclado Rápido a Mejoría Moderada Bowden 1998; Calabrese & Woyshville 1995; Soares 2000; Maj et al 1989; Nemeroff

7 Curso de la enfermedad en pacientes con litio en los 1970s y los 1980s. Pacientes sin episodios (%) año profilaxis 5 años profilaxis 10 años profilaxis s (n=60) 1980s (n=49) Rybakowski et al 2001 Falta de Adherencia al Litio Problema frecuente (18-53%) Hay múltiples factores implicados pero el perfil de efectos secundarios es un factor clave determinante: Las alteraciones cognitivas y el aumento de peso son los mas significativos. Representa una limitación importante para un tratamiento eficaz. El abandono del tratamiento con litio conduce con frecuencia a su pérdida de eficacia con el tiempo. Calabrese & Woyshville 1995; Brady 2000; Bowden

8 Efectos 2º y Tóxicos del Litio AGUDOS: Temblor Poliuria Diarrea Nauseas Polidipsia CRONICOS: Renales Obesidad Hipotiroidismo Alt. Cognitivas Toxicidad Neurológica Chen & Silverstone 1990; Nemeroff 2000; Strakowski et al 2001; American Psychiatric Association 2002 Problemas Adicionales del Litio Necesidad de litemias periódicas (Cada 3 meses). Dificultad de ajuste de la litemia. Interferencia en el embarazo. Tendencia a la pérdida de eficacia con el paso de los años y las interrupciones del tratamiento. Ausencia de investigaciones recientes. Menor eficacia en subtipos mas graves de Trastorno Bipolar (Ciclado Rápido, manía disfórica, en prevención de fases depresivas etc). 8

9 Escasa Eficacia del Valproato y del Litio en Estudios Recientes de Profilaxis en T. Bipolar I Tiempo hasta cualquier episodio (Curvas de Supervivencia) Proporcion de pacientes que se mantienen en el estudio Valproato (n=187) Litio (n=90) Placebo (n=92) semanas p=0.33 divalproex vs placebo; p=0.31 lithium vs placebo; p=0.06 divalproex vs lithium Bowden et al Arch. Gen. Psychiatry 2000 Litio vs Placebo Tiempo hasta la intervencion para cualquier tipo de episodio Supervivencia 1,0 0,8 Litio (n=164) Placebo (n=188) 0,6 0,4 0,2 0, Semanas p<0.001 litio vs placebo Data for lamotrigine cohort not presented Goodwin et al, 9

10 El Litio reduce la mortalidad por suicidio Tratamiento Actos Suicidas por 100 años de paciente Antes del tratamiento Durante el tratamiento Tras discontinuar el tratamiento Baldessarini et al 1999 Tratamientos para la Depresión Bipolar Antipsicóticos Atipicos (Con acción sobre 5HT2): Quetiapina, aripiprazol, olanzapina, risperidona, o ziprasidona. Eutimizantes Litio Valproato Carbamazepina Antidepresivos en combinación con eutimizantes Lamotrigina 10

11 Olanzapina vs Placebo vs OFC Tasas de Respuesta en el punto final % of Patients % 137/ % 108/299 * 64.8% 46/71 Olanzapine Placebo OFC Tohen, Vieta, Ketter et al., 2002 * OFC vs Placebo p =.001 OFC vs Olanzapine p =.017 Olanzapine vs Placebo p =.003 QUETIAPINA: MADRS: Cambio 0 desde la basal Study Week Mean Change From Baseline Quetiapine 600 mg (n=170) Quetiapine 300 mg (n=172) Placebo (n=169) -20 p<0.001 vs placebo ITT, LOCF Calabrese et al, APA

12 Tamaño del Efecto* de la Magnitud del Beneficio Antidepresivo en Pacientes con T. Bipolar I Effect size Lamotrigine Lamotrigine Olanzapine Ola 50 mg/d 200 mg/d Flu *Improvement over placebo/pooled SD Quetiapine 300 mg/d Quetiapine 600 mg/d Felbamato Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbacepina Pregabalina Tiagabina Topiramato Vigabatrina Nuevos Anticomiciales? -? -? -? Eficacia en prevención de fases depresivas Eficacia similar o < Carbamacepina 12

13 Mecanismos Acción Nuevos Anticomiales Bloqueo Canales Sodio voltaje depend. Canales calcio voltaje depend. Modulador Rc GABA Incremento niveles GABA Bloqueo Rc Kainato/A MPA Inhibición anhidrasa carbónica Lamotrigina Gabapentina? Topiramato Oxcarbacepina Canales de Na y Ca Regulación de la liberación de 5-HT, NA y DA Regulación del estado de ánimo White, J. Clin. Psychiatry Influencia de los Canales Iónicos Sobre el Estado de Animo Canales de Na y Ca Regulación Liberación de 5HT, Na y Da Regulación del Estado Anímico. Los medicamentos que regulan los canales voltaje dependientes de Na o Ca : Normalizan la liberación de Neurotransmisores en la manía. Previenen los episodios estabilizando la liberación de NT y su deplección. 13

14 Concentraciones de Ca Intracelular en Bipolares. Ca en Plaquetas Control Manía Depres. Eutimia Aumento de Ca intracelular en Bipolares. Los eutimizantes reducen el Ca y la hipersensibilidad de los receptores del glutamato. Efecto de Lamotrigina en Ratas con Kindling Amygdalar. No podrían experimentar con otras especies? Lamotrigina y valproato, previenen la convulsión inducida por kindling amygdalar en ratas. (Otsuki, Epilepsy Res. 1998). 14

15 Michael Rogawsky, Wolfang Löscher Nature medicine, volumen 10, number 7, julio 2004 Litio Eficacia comparada de los eutimizantes Mania aguda Depresión bipolar Profilaxis Valproato ± Carbamacepina Oxcarbacepina??? Lamotrigina Topiramato Quetiapina?? 15

16 Trastorno Bipolar: Resumen de Evidencia de Ensayos Clínicos Aleatorizados (RCTs) Fármaco Manía Aguda Monoter. Combo Depresión Aguda Mantenimiento Litio Divalproato Carbamazep. ND ND Lamotrigina - ND Olanzapina Risperidona /- ND Quetiapina ND Ziprasidona ND /- ND Aripiprazol ND Respuesta terapéutica en tratamientos combinados % Acumulado de Respuesta N=42 0 Litio Carbamacepina Litio Carbamacepina Litio Valproato Litio Valproato Carbamacepina Denicoff KD, et al. J Clin Psychiatry. 1997;58(11):

17 Problemas en el Tratamiento del Trastorno Bipolar con Eutimizantes Clásicos Los tratamientos clásicos tienen una eficacia parcial, sobre todo en la Fase Depresiva. Presentan numerosos efectos adversos y riesgo de incumplimiento (Sobre todo por la sedación y ganancia de peso) Es conveniente monitorizar dichos fármacos por su estrecho margen terapéutico y posible toxicidad. Los Eutimizantes Son unas Opciones Terapéuticas Importantes Los anticonvulsivantes son medicamentos de elección cuando: No hay respuesta al Litio. Hay intolerancia al Litio. Hay respuesta parcial al Litio. Reaparición de síntomas maníacos (Combinar con Valproato o similar). Reaparición de síntomas depresivos (Combinar con Lamotrigina). El Valproato se recomienda como uno de los agentes de primera línea para la mania Mayor espectro de eficacia incluyendo los estados mixtos y el ciclado rápido. Mayor rapidez de acción que el litio. Algunos efectos secundarios pueden ser atenuados comenzando con dosis bajas. La Lamotrigina es eficaz para la depresión bipolar y para la prevención de las recaidas depresivas en los pacientes bipolares. American Psychiatric Association

18 Eutimizantes: Problemas Tolerancia VALPROATO: Pérdida de pelo, problemas GI, sedación, temblor, ganancia de peso, teratogenicidad. CARBAMACEPINA: Sedación, incoordinacion, leucopenia, fatiga, problemas GI, rash, teratogenicidad. TOPIRAMATO: Pérdida de peso, disnomia, alteraciones cognitivas, cálculos renales, parestesias. LAMOTRIGINA: Rash, mareos, temblor, sedación, cefaleas. OXCARBACEPINA: Rash, sedación, fatiga, hiponatremia, mareo, cefaleas, alt. Cognitivas y o motoras, leucopenia, problemas GI, teratogenicidad. Tsuchiyama & Fujii 1994; Macritchie et al 2001; Wong et al 2001; Strakowski et al 2001 Tiempo Hasta la Estabilización en pacientes con Manía, Depresión o Estados Míxtos o con Ciclado Rápido Cumulative Proportion of Patients Remitted Weeks of Preliminary Phase Treatment Depressed Mixed/Cycling Manic Kupfer et al. Acta Neuropsychiatrica 12: ,

19 La Depresión Bipolar Se Asocia a una Mayor Cronicidad 100 % Permanecen Enfermos Mixta (n=12) Mania Pura (n=8) Depresión Pura (n=22) P= Duración en Semanas Adaptado de Hlastala SA, et al. Depression and Anxiety. 1997;5: APS ATÍPICOS EN T. BIPOLAR Los clásicos se toleran peor, y son contraproducentes en la Depresión Bipolar. Quetiapina, aripiprazol y olanzapina han demostrado eficacia en el tratamiento de ambas fases (Algunos en prevención). Algunos inducen problemas metabólicos a largo plazo. (Olanzapina, quetiapina). Debe valorarse siempre el cociente beneficio/riesgo de cada fármaco para cada paciente en particular. Deben ser monitorizados por un Psiquiatra. 19

20 Tolerabilidad de los Nuevos Antipsicóticos Medicación (Dosis) Objetivo Dosis Ganancia peso Cardiotoxicidad Prolactina SEP Sedacion Risperidona (2-8) <6 mgr Olanzapina (5-30) 10 mgr Ziprasidona (20-100) 80 mgr Quetiapina ( ) 600 mgr 1/día 1/día 2/día 2/día o (±QTc) - QTc - minima / rara; suave / ocasional; moderada / frecuente; o ninguna o o Dunayevich & McElroy 2000; Gunaskekara et al 2002 o o Nuevos Antipsicóticos: Conclusiones Constituyen una alternativa de primera línea para el tratamiento agudo de la Manía. (Texas Consensus Conference Panel, J. Clin. Psychiatry, 2002). Hay datos que sugieren su eficacia en la prevención de nuevos episodios. Su empleo en la profilaxis puede y debe hacerse en combinación con eutimizantes como el litio, la lamotrigina u otros. En su empleo continuado deben elegirse los de mejor perfil de tolerancia. 20

21 Riesgo de Viraje de Depresión a Manía: % , Plac ISRS BPP VLF IMAO ATC Amsterdam, J. Bipolar Disorder, 2003 Plac ISRS BPP VLF IMAO ATC ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. BPP: Bupropion VLF: Venlafaxina ATC: Tricíclicos. Sertralina vs Bupropion vs Venlafaxina en la Potenciación de un Eutimizante: Tasas de Viraje en las semanas 10 y 52 % de Pacientes Hipomanía Manía Sertraline Bupropion Venlafaxine sem. 1 año 10 sem. 1 año Post et al

22 Uso de Antidepresivos en el Tratamiento de los Episodios Depresivos del Trastorno Bipolar Su empleo es polémico: Pueden inducir cambio de fase a manía. Pueden inducir ciclado rápido. Tienen efectos secundarios a veces problemáticos. Riesgo de Inducción de Ciclado Rápido por Antidepresivos Mujer Joven (*) Diagnóstico de T. Bipolar tipo II. Altshuler et al 1995 (*) Discrimina significativamente entre los grupos que desarrollan o no ciclado rápido (p = 0.02). 22

23 Razones Para el Empleo de Antidepresivos en el T. Bipolar En la mayor parte de los pacientes, las fases depresivas suponen el mayor riesgo para la vida (Suicidio). El Litio y la mayor parte de los eutimizantes (Salvo la Lamotrigina), son muy poco eficaces para prevenir o tratar los episodios depresivos. Su empleo juicioso y combinado con eutimizantes, mejora los síntomas y la calidad de vida de los pacientes, sin añadir demasiados riesgos. IMAOS: Ventajas y Limitaciones Ventajas: Elevada eficacia. Limitaciones: Riesgo de viraje a manía. Necesidad de dieta libre de tiramina. La moclobemida ha presentado un bajo rendimiento en su utilización en clínica. Perfil de secundarismos. Altshuler et al

24 ISRS: Ventajas y Limitaciones Ventajas: Menor riesgo de viraje a manía. Limitaciones: Menor eficacia que otros antidepresivos de acción dual. Secundarismos: Descenso de la líbido, aumento de peso, astenia. Son los antidepresivos de elección por su: Baja toxicidad. Facilidad de empleo. Bajo riesgo de viraje a manía. Combinar siempre con eutimizantes. Retirar tras 6 semanas sin síntomas depresivos. Yatham et al 1997 Antidepresivos Heterocíclicos: Ventajas y Limitaciones Ventajas: Eficacia. Limitaciones: Mayor riesgo de viraje a manía que otros antidepresivos. Mayor riesgo de inducción de ciclado rápido. Mayor toxicidad (Cardiaca) y efectos secundarios (Ganancia de peso, temblor, hipotensión, anticolinérgicos etc.). 24

25 Otros Antidepresivos: Ventajas y Limitaciones. Venlafaxina, Mirtazapina, Reboxetina, etc. Ventajas: Han sido poco estudiados. Mayor eficacia?. Menor toxicidad y mejor tolerancia que los tricíclicos. Limitaciones: Posible mayor tendencia de viraje a la manía e inducción de ciclado rápido. En caso de usarse, siempre asociados a eutimizantes. Antipsicoticos Clásicos: Empleo en el Trastorno Bipolar Han sido muy utilizados pero muy poco estudiados en el Trastorno Bipolar. El Haloperidol es eficaz en reducir mas rápido que el litio los síntomas de la Manía, pero presenta numerosos efectos secundarios: Extrapiramidalismo, disfunción sexual, ganancia de peso, hiperprolactinemia, disforia, discinesia tardía, akatisia, afectación cognitiva. La mala tolerancia lleva frecuentemente a su abandono. Pueden inducir viraje a un episodio depresivo. Kane 1999; Licht

26 El Haloperidol Muestra una Eficacia Similar al Valproato en la Mania Cambio -18 medio desde la basal en la -15 escala de Young -12 (YMRS) Haloperidol (15.5 mg/dia) (n=15) Valproato ( mg/dia) (n=21) Puntuación basal media YMRS: Haloperidol 37.2; Valproato 36.1 Estudio prospectivo, randomizado, simple-ciego, comparativo McElroy et al 1996 Los Antipsicóticos son Eficaces Como Tratamiento Asociado en la Manía Cambio medio desde la basal en la escala de Young (YMRS) Li / Valpr. Halop. (n=53) Li / Valpr. Risper. (n=52) Li / Valpr. placebo (n=50) Seanas p<0.03 haloperidol vs placebo; p=0.76 haloperidol vs risperidona al final Estudio randomizado, de 3 semanas doble-ciego Sachs et al

27 Efectos Secundarios de los Antipsicóticos en Pacientes con Trast. Bipolar Los Bipolares son mas vulnerables a los SEP y a la discinesia tardía que otros pacientes El riesgo de SEP puede estar incrementado en los pacientes que toman un eutimizante y un antipsicótico Los Bipolares tienden a abandonar los tratamientos que proucen secundarismos que reducen su calidad de vida: SEP, ganancia de peso o disfunción sexual. Los antipsicóticos convencionales tienen un impacto negativo en el curso de la enfermedad: Causan disforia Incrementan la frecuencia de episodios depresivos. Zarate 2000 Consecuencias del Abandono del Tto. Recaídas Rehospitalizaciones Pérdida eficacia de los tratamientos Peor evolución Comorbilidad Deterioro relaciones personales Conflictos familiares Problemas trabajo Crisis Financieras Suicidios Violencia / agresividad Incremento costes a la sociedad Problemas legales Problemas Judiciales Mayor carga sanitaria 27

28 Adherencia al Tratamiento en Bipolares Eutímicos 12,5% Buena Media Pobre 27,0% 60,5% Seguimiento de 2 años de 200 pacientes Bipolares tipos I y II Colom et al