Fibrosis Quística Nuevos tratamientos antibióticos inhalados

Transcripción

1 Fibrosis Quística Nuevos tratamientos antibióticos inhalados Dra. M Lina Boza VII Congreso Sociedad Chilena Neumología Pediátrica Santiago, Octubre 2011

2 Fibrosis quística La expectativa de vida para pacientes con FQ a aumentado significativamente en los últimos años Se espera que aquellos pacientes nacidos el año 2000 tengan una sobrevida promedio de 50 años

3 SOBREVIDA media USA 2000 : 32 años 2007: 36 años Ha contribuido significativamente: el desarrollo de nuevos antibióticos, formas de administración y regímenes terapéuticos estandarizados Dinamarca 2001 : 45 años 2008 : 50 años

4 LIMITACIONES La infección crónica con microorganismos específicos para F.Q no pueden ser erradicados ni curados Es la causa principal de morbimortalidad

5 Patógenos Prevalencia según edad P aeruginosa Percent S aureus 30 H influenza S maltophilia Age (years) B cepacia Saiman L, et al. Infect Control Hosp Epidemiol Saiman L, et al. Clin Microbiol Rev Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual Data Report. 2002

6 Pseudomona aeruginosa Producción de biofilm Existe resistencia primaria o adquirida a los antibióticos transferida genéticamente en forma horizontal entre gérmenes gram negativos La multirresistencia es un problema cada vez mas frecuente Genotipos cambiantes a través de la vida. + Defensas de las mucosas disminuidas + LA PENETRACION de los antibióticos actualmente en uso en la secreción purulenta es muy pobre INFECCION CRONICA MAS QUE COLONIZACION Geller D. Respir Care 2009;54: 658

7 Pseudomonas y biofilm Bacterias planctónicas ( suspendidas en los fluidos ) tiene muy diferentes características que aquellas sumergidas en biofilm BIOFILM SE PUEDE IDENTIFICAR CON MICROSCOPIA DE LUZ AUNQUE LA TECNICA PRECIZA ES LA HIBRIDIZACION DEL DNA Muy cercanas unas con otras y rodeadas por biofilm auto producido En el centro hay un hábitat anaerobio con poca actividad metabólica, en la superficie hay condición aeróbica permitiendo mayor replicación MIC puede ser veces mayor que para una PS planctónica Høiby N, Ciofu O. Inter J Oral Scien.2011; 3:

8 Biofilm Pseudomonas aeruginosa produce biofilm maduro en 5-7 días Høiby N, Ciofu O. International Journal of Oral Science (2011) 3:

9 Biofilms son la razón fundamental de la persistencia bacteriana y son resistentes inherentes a los Antibióticos y defensas del huésped. desgarro bacteria

10 Evolución de la infección crónica por PSA RN Primer cultivo (+) Cultivos (+) consecutivo Anticuerpos Mucoide Biofilm Negativos Intermitente Crónica Gibson RL, et al. Am J Respir Crit Care Med Adapted from: Rosenfeld M, et al. Curr Opin Pulm Med

11 Valor pronóstico de sobrevida con la adquisición de P.A 1.0 Adquisición tardía (n = 361, >6 años) 0.9 Sobrevida acumulada Masculino Adquisición precoz (n = 130,<6 años) Femenino Edad Demko CA, et al. J Clin Epidemiol

12 Nuevos tratamientos Uso inhalado a tiempos mas cortos : Mejor adherencia Erradicación precoz Alternativas en caso de resistencia

13 Se cumple el tratamiento inhalado? Tobramicina Nebulizada autorizada desde /3 de los pacientes que debieran usarla, no lo hacen 2/3 restantes, la mayoría solo cumplen parcialmente Razones: Disminución de la respuesta clínica Preocupación por efectos colaterales o resistencia Intolerancia a la droga Tiempo CFF patient registry 2008 Annual data report

14 Antibióticos de uso inhalado La efectividad depende de la formulación de la droga y el sistema de entrega Aminoglicósidos ( Tobramicina-Amikacina) Betalactámicos ( Aztreonam lisina) Fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino) Polimixinas ( colistin ) Azitromicina Antibióticos combinados

15 SELECCIÓN DE ANTIBIOTICOS AMINOGLICOSIDOS FLUOQUINOLONAS BETA LACTAMICOS Geller D. Respiratory Care 2009; 54:658

16 Aminoglicósidos: Actividad inhibida por Componentes del desgarro Mucinas. DNA. Cationes divalentes Se debe aumentar el MIC en 25 veces No ocurre con otros Antibióticos

17 TOBRAMICINA Aminoglicósido bactericida Inhibe la síntesis proteica en forma irreversible al unirse al ribosoma 30S Activo contra la mayoría de bacilos gram negativos, estafilococo y enterococo Inactivo contra el complejo Burkolderia

18 TOBRAMICINA INH EN ADOLESCENTES :128 13,3% SOBRE EL BASAL % CAMBIO VEF1 1,8% SOBRE EL BASAL SEMANAS Moss R. Chest 2002; 121: 55

19 Erradicación precoz de Pseudomonas aeruginosa Ratjen F. Thorax 2010;65:286

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21 Inhaladores de polvo seco Disminución importante del tiempo de tratamiento No necesita limpieza cada vez que se usa No necesita refrigeración Es fácilmente portable Potencialmente puede mejorar la adherencia

22 Eager trial ( Establish a new gold standard for efficacy and safety in cystic fibrosis Estudio randomizado, abierto Evaluar seguridad y eficacia de 2 presentaciones de tobramicina Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54 61

23 Eager trial TIP: Polvo =n 225 TIS: Solución = n 171 Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54 61

24 Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54 61

25 TIP TIS p Efectividad < Efecto colateral Conveniencia < Satisfacción Conclusion Seguridad comparable Satisfaccion mayor hacia la formulación en polvo Facilidad de uso Opcion terapeútico más conveniente Konstan M.,Flume P.J Cyst Fibros 2011; 10: 54 61

26 Geller D.,Weers j.journal of Aerosol medicine and Pulmonary Drug Delivery ;24:1-8 TIP : Polvo TIS: SOL NEB

27 Que hay de nuevo?...

28 Amikacina liposomal Arikace

29 Amikacina liposomal Arikace Liberación prolongada encapsulada dentro liposomas Probado su uso con neb Pari por 14 dias 24 pacientes mayores de 14 años VEF1 > 40% Infectados con solo con pseudomonas Período de run in libre de tratamiento 1 dosis diaria 500mg Resultados VEF1: mejoría 10.8% a los 7 dias p<0.001 Estudio con e flow más prolongados y con mayor número de pacientes en curso Okusanya O. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3847

30 Aztreonam lisina (Formulación para inhalación )

31 Licenciado 2010 Aztreonam lisina (Formulación para inhalación ) Mono bactámico, bactericida sintético Activo contra PA Resistente a beta lactamasas de gram negativos Amplio espectro Para uso inhalado se ha reemplazado arginina por lisina ( efectos colaterales)

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33 n. 246 Edad > 6 años VEF 1 >25% a < 75 % Cultivo + a PS Por lo menos 3 cursos de tobramicina en el año Estudio doble ciego AZLI 75 mg o placebo cada 8 o 12 hrs con e-flow Dia cero Sreening 14 dias TNS 28 dias AZLI/Placebo 28 dias Seguimiento 56 dias

34 Wainwrigt CE. J Cyst Fibros ;10: 234

35 Tiempo necesario para trat endovenoso

36 Extensión abierta18 meses (006) AZLI(75 mg c/8- c/12 hrs) intermitente n: 246

37 Estudio comparativo AZLI/Tobramicina Diseño fase 3: A-R-MC ( 91 centros USA y Eu ) AZLI :136 pt Tobra :132 pt Estudio fase III Lab Gilead Terminado 2011 No publicado

38 VEF1

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40 Conclusión AZLI comparado con tobramicina demuestra un cambio del VEF 1 a los 28 dias p Reducciones de las exacerbaciones, necesidad de terapia e.v y de hospitalizaciones p Mejoria en score de calidad de vida p Es una droga bien tolerada con eventos adversos similares a tobramicina o placebo Se necesitan mas estudios que reproduzan la experiencia

41 LEVOFLOXACINO INH Aeroquin

42 LEVOFLOXACINO INH Aeroquin Fluoroquinolona acción potente contra gérmenes de la vía aérea que incluye PS-BC-STM-AX-STAPH sensible y resistente Levofloxacino + Cloruro de magnesio ( MP-376, Aeroquin) solución inhalatoria probada para uso con e-flow en pacientes mayores de 16 años Ventaja MIC no se altera por la presencia de Biofilm ( en contraste con Tobramicina ) Produce altas concertaciones en el desgarro y bajas concertaciones séricas Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510

43 King P, Lomovskaya, O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143

44 Actividad in vitro Fluoroquinolonas: levofloxacino and ciprofloxacino fueron los agentes mas potentes para gérmenes gram negativos Además: Levofloxacino mas potente contra estafilococo sensible y resistente. Actividad bactericida muy rápida dentro de los 30 minutos Aztreonam inactivo contra estafilococo King P, Lomovskaya O. Antimicrob agents chemother 2010;1: 143

45 LEVOFLOXACINO INH mayores 16 años 151 pacientes R-DC-P -completaron dosis 120mg dia, 240 mg /d, 240 mg cada 12 hrs-placebo 28 dias VEF % (SD 15.3) IMC 21.3 (SD 3.2) N de cursos AB inh en 12 meses 4.8 DNASA 78% AZT 74% S H 46% Geller D.,Flume P. AJRCCM 2011,183;1510

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47 LEVOFLOXACINO INH Se necesitan estudios pediatricos Mas prolongados Comparativos

48 Azitromicina

49 Azitromicina Nebulizacion con Pari de solucion acuosa (100 mg/ml) Tests inhalatorios de laboratorio con e flow con simulador buena deposito pulmonar ( 40 % ) Se iniciaran estudios clínicos para evaluación terapéutica en FQ y otras patologías : Asma severa, COPD y MC Avium M. Keller1, J.M. Congreso FQ Hamburgo 2011

50 Antibióticos combinados Colistin Tobramicina Fosfomicina - Tobramicina (fase 2) Ciprofloxacino-Manitol Ciprofloxacino-Dnasa

51 Estudio comparativo Tobi-Colomicina Infeccion crónica por P.A 150 pacientes. Edad 7-50 años Tiempo ejecución: 4 semanas Ambos redujeron significativamente la concentración de PA en desgarro Mejoría VEF1 : Tobi 16.7% Col 0.37% No hubo desarrollo de resistencia Hodson ME. Eur Respir J ;20:658

52 Colistin+tobramicina inhalada Estudios in vitro en biofilm han demostrado acción sinérgica sobre Ps en comparación con cada antibiótico por separado Razón Colistin es activo para pseudomona inserto en zonas profundas metabólicamente lentas por hipoxia Tobramicina sobre la pseudomona superficial activas capaces de unirse a los ribosomas 30S Proyecto piloto, abierto en 8 pacientes adultos VEF1 p 55.6 % 1ml ( ) colistin + 5ml (300mg) tobi Herrmann G. J Infect Dis. 2010; 202:1585

53 Colistin+tobramicina inhalada Parece ser un tratamiento promisorio Desventajas: consume mucho tiempo al tener terapia secuencial con posible pobre adherencia Polvo seco debiera acortar significativamente el tiempo Estudios deberán asegurar el efecto a largo plazo

54 Ciprofloxacino+manitol Manitol inhalado causa aumento de la presión osmótica del fluido de las mucosa, con migración de agua, reducción en la viscosidad del mucus y mejoria del barrido mucociliar Ha sido usado como estabilizador en procesos de liofilización Estudios clínicos en progreso

55 La formulación 50/50 es la mas apropiada No inhibe el efecto antibiótico Es una partícula físicamente estable Adia H, Eur J Pharmac Scien 2010; 40: 239

56 Ciprofloxacino + Dnasa Estudios in vitro muestran promisorios resultados con la asociación en polvo que significaría un ahorro importante de tiempo de tratamiento

57 Ciprofloxacino + Dnasa Yang Y. Pharmac Res,2010 ; 27:151

58 Conclusión EN F.Q la infección respiratoria es la que ensombrece el pronostico Existe gran interés en la investigacion de nuevos antibióticos y asociaciones de tratamientos en curso Esperamos en el futuro, ojala cercano, los estudios clínicos nos puedan indicar cuales deberían ser los tratamientos mas eficientes y de elección para la Erradicación de los agentes infecciosos

59 Gracias