Título: Estudio descriptivo de pacientes portadores de Esclerosis Múltiple bajo tratamiento con Interferón Beta 1a Clausen

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1 Título: Estudio descriptivo de pacientes portadores de Esclerosis Múltiple bajo tratamiento con Interferón Beta 1a Clausen Autores: Dr. Abayubá Perna ** ; Dr. Carlos Ketzoián * * Coordinador de la Sección Neuroepidemiología, Instituto de Neurología; Profesor Agregado del Departamento de Métodos Cuantitativos, Facultad de Medicina ** Sección Neuroepidemiología, Asistente del Instituto de Neurología, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Resumen Introducción: La Esclerosis Múltiple tiene una expresión clínico-evolutiva muy heterogénea lo que implica importantes dificultades metodológicas para su estudio, particularmente para evaluar correctamente una respuesta al tratamiento. La significación de la Proteína Mx y la actividad neutralizante de interferón en suero en pacientes portadores de Esclerosis Múltiple bajo tratamiento con interferón es objeto de controversia en cuanto a su significación y utilidad clínica. Objetivos y método: Se diseñó un estudio de serie de casos con el objetivo de describir la situación clínica y paraclínica de pacientes que se encontraban bajo tratamiento con Interferón beta 1 A Clausen en Uruguay, conocer los eventos adversos vinculados al tratamiento inmunomodulador observados tanto en los pacientes que continuaban recibiendo el tratamiento como en aquellos en los que había sido suspendido, y cuantificar la actividad neutralizante de interferón en suero y proteína Mx en sangre en los pacientes que continuaban en tratamiento. Resultados: Se incluyeron 21 pacientes de los cuales 8 (38,1%) continuaban bajo tratamiento y 13 (61,9%) lo habían discontinuado. El evento adverso más frecuente fue el síndrome pseudogripal (57.1%) La frecuencia en la movilización de enzimas hepáticas inducido por el tratamiento fue del 15.8%. Los motivos de suspensión del tratamiento inmunomodulador fueron: síndrome seudogripal (23.1%), movilización de enzimas hepáticas (23.1%), persistencia de frecuentes empujes luego de iniciado el tratamiento, decisión del jefe del Servicio, no cumplía criterios para su indicación, hipotensión, no adherencia al tratamiento y causa desconocida. Los 8 pacientes que continuaban bajo tratamiento tuvieron una aceptable evolución clínico imagenológica. 6 pacientes tuvieron una amplificación significativa de la proteína Mx, los otros 2 tuvieron una actividad neutralizante positiva en suero. Conclusiones: Este es el primer trabajo vinculado a pacientes con Esclerosis Múltiple y su tratamiento con interferón que midió actividad neutralizante de interferón en suero y la amplificación de la proteína Mx en el Uruguay. Por ser un estudio descriptivo de serie de casos, con una muestra de pacientes pequeña sus conclusiones son limitadas. Las características clínicas de los pacientes y los eventos adversos encontrados vinculados con la administración del interferón estuvieron dentro de los descritos en la literatura internacional; por el contrario la proporción de suspensión de tratamientos fue claramente superior a la esperada. Los resultados de la Proteína Mx con respecto a los Ac Neutralizantes vistos globalmente son coherentes entre si. Palabras Clave: Esclerosis Múltiple, Interferón, Proteína Mx, Actividad neutralizante. 1

2 Introducción La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad del sistema nervioso central que afecta predominantemente la mielina de la sustancia blanca asociado a un daño axonal precoz que determina la secuelas irreversibles de la enfermedad. Su etiología es desconocida pero donde probablemente se suman factores ambientales y genéticos, siendo su patogenia de base inmunomediada. Se adquiere en la juventud, siendo la enfermedad neurológica crónica más frecuente en adultos jóvenes en Europa y Norteamérica, constituyendo una enfermedad potencialmente catastrófica en virtud de sus secuelas neurológicas. En Uruguay la prevalencia estimada es de 21 casos por habitantes ubicando al Uruguay entre los países con un riesgo moderado (1). El cuadro clínico-evolutivo es muy variable y heterogéneo siendo de evolución incierta todo lo cual dificulta su estudio desde el punto de vista metodológico, particularmente a la hora de evaluar correctamente una respuesta al tratamiento (16). La profundización en el conocimiento de los mecanismos inmunológicos que intervienen en la patogenia de la EM ha puesto de relieve el importante papel de las terapias con base inmunológica. El interferón beta 1 A esta indicado como tratamiento inmunomodulador en pacientes con diagnostico de Esclerosis Múltiple a forma clínica de empujes y remisiones ya que disminuye la tasa de empujes (clínicas o detectadas por RNM) y probablemente enlentence la progresión sostenida de la incapacidad (2). Como sucede con todas las proteínas terapéuticas su administración implica un potencial efecto de inmunogenicidad. En ese sentido se destacan la presencia de actividad neutralizante de interferón en suero, que podrían reducir la eficacia terapéutica del interferón (2,7), y la proteína Mx como marcador de la actividad biológica del interferón que podría corresponderse con una mayor eficacia terapéutica (11). El objetivo del presente trabajo fue el de describir la situación clínica y paraclínica de pacientes que se encontraban bajo tratamiento con Interferón beta 1 A Clausen en Uruguay al 31 de diciembre de 2009, describir los eventos adversos vinculados al tratamiento inmunomodulador observados tanto en los pacientes que continuaban recibiendo el tratamiento como en aquellos en los que había sido suspendido, y cuantificar la actividad neutralizante de interferón en suero y proteína Mx en sangre en los pacientes que continuaban en tratamiento. Metodología Se realizó un estudio de serie de casos de aquellos pacientes que iniciaron su tratamiento con Interferón beta 1 A Clausen en Uruguay entre marzo de 2006 y diciembre de Las variables a estudiar fueron (en los pacientes que continuaban bajo tratamiento): edad de inicio, edad actual, síntomas de inicio, síntomas actuales, síndromes clínicos, diagnóstico clínico según criterios de Poser y Mac Donalds, formas clínicas evolutivas, escala de discapacidad de Kurtzke, cuantificación de actividad neutralizante 2

3 de interferón en suero y de la proteína Mx, variación clínica de la frecuencia de empujes antes y después del inicio del tratamiento, evolución imagenológica y eventos adversos vinculados al tratamiento inmunomodulador. Para los pacientes en los cuales se ha suspendido el tratamiento se consignó: tiempo de duración del tratamiento, eventos adversos que motivaron la suspensión del tratamiento y otros eventos adversos. Previo al inicio de la ejecución del estudio, se coordinó con los neurólogos tratantes una reunión conjunta invitándolos a participar en este estudio. Se utilizó una historia clínica estandarizada para la recolección de los datos. Con respecto a la fuente de datos se obtuvo la lista de pacientes que reciben o han recibido Interferón beta 1 A Clausen en Uruguay según registros de dicho Laboratorio. Se revisaron las historias clínicas y se realizará el examen clínico actual de los pacientes bajo tratamiento, en conjunto con sus neurólogos tratantes. Se solicitó una resonancia magnética nuclear con gadolinio actualizada a aquellos pacientes que continuaban bajo tratamiento con interferón. Se realizó una extracción de sangre para la cuantificación de actividad neutralizante de interferón en suero y de proteína Mx. Dicha cuantificación fue realizada en el Instituto Pasteur de Montevideo. Para los pacientes a los cuales se les había suspendido el tratamiento, se consultaron sus historias clínicas en conjunto con los neurólogos tratantes. Cuantificación de la expresión del transcripto codificante para la proteina MxA. 1.E xtracción de ARN y síntesis de ADN copia (cdna). Células mononucleares periféricas (PBMC) fueron aisladas a partir sangre venosa periférica heparinizada mediante centrifugación en gradiente de densidad (Histopaque, Sigma-Aldrich, USA) dentro de las 3 horas inmediatas a la extracción. El ARN total fue extraido con el uso de TriReagent (Sigma-Aldrich, USA). Las muestras de ARN fueron almacenadas a -70ºC hasta su análisis. Todas las muestras fueron tratadas con DNase (Invitrogen, USA) y procesadas de manera de obtener una relación 260/280 a 1.9. La integridad del ARN fue verificada mediante bioanalizador (Agilent 2100 Bionalyzer). Un total de 2 microgramos de ARN total de cada muestra fueron retrotranscitos en cdna mediante el uso de la transcriptasa reversa Superscript II (Invitrogen, USA). 2. Amplificación génica convencional y cuantitativa. Para la amplificación de los transcritos de MxA se diseñaron los cebadores específicos los cuales amplifican un fragmento o amplicón de 74 bp. Como gen de referencia se utilizaron cebadores específicos para la proteína constitutiva Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenada (GAPDH) los cuales rinden un amplicón de 64 bp. Las condiciones de ciclado utilizadas tanto para PCR convencional como cuantitativa fueron: 1 ciclo de desnaturalización inicial a 95ºC por 5 min seguido de 40 ciclos de amplificación (95ºC por 15-60ºC por 50 ). Como forma de validar la especificidad de las reacciones los amplicones fueron purificados y sometidos a secuenciado convencional mediante el cual se confirmó la identidad del producto amplificado correspondiente a la MxA y GAPDH respectivamente. La PCR cuantitativa fue realizada en un equipo Rotor-Gene Q (Rotor-Gene 6000, Qiagen, Biko SRL, Uruguay) mediante el uso del Kit (Quantimix Easy SYG kit, Biotools B & M Labs, S.A., España) con detección de fluorescencia basada en el fuoróforo SYBR green. La cantidad relativa de 3

4 MxA en cada muestra de voluntarios sanos y pacientes se expresa en relación al gen de referencia GAPDH según el modelo matemático descrito por Pfaffl, M.W. (22) mediante el Software Rest-2008 (http://www.genequantification.de/download.html#rest-2008). La cantidad relativa de MxA se expresó como el factor de aumento (n-veces) en las muestras de pacientes con respecto a los controles sanos según la ecuación: Factor de expresión=e (MxA) Ct MxA (control-paciente) / n=e (GAPDH) Ct GAPDH (control-paciente) Donde Ct es el ciclo a partir del cual la señal es significativamente diferente del ruido de fondo. Bioensayos para la deteccion de actividad neutralizante de Interferon-β 1a en suero El método utilizado para efectuar la cuantificación de la actividad neutralizante de los diferentes sueros fue el que utiliza una concentración de Interferón β constante durante el bioensayo, descrito inicialmente por Kawade Y., et col (23,24). Dichos métodos han sido recomendados por diferentes comités internacionales y la OMS (25,26). Las células A549 (human lung carcinoma cells) sensibles al Interferón se sembraron en microplacas de 96- pocillos e incubadas durante 16 horas a 37ºC en una atmósfera al 5% de CO2. Al día siguiente las muestras de sueros de cada paciente/control fueron diluídas en forma seriada al medio. Cada una de las diluciones fueron mezcladas con un mismo volumen de una concentración de Interferón β que basándose en previas titulaciones del mismo estuvo en el rango de 10 LU/ml - 20 LU/ml. Según convención internacional 1 LU (Unidad de Laboratorio) es aquella concentración de interferón capaz de inducir un 50% de protección del efecto citopático viral in vitro. Por tanto 10 LU/ml es considerada inducir más d un 90% de efecto protector antiviral. Para cada paciente/control se realizaron los respectivos controles de suero sin el agregado de IFN-β 1a. Luego de incubación por 2 horas se adicionó el virus EMC (encefalomiocarditis) cuyo título final es capaz de inducir en nuestras condiciones experimentales el 100% de efecto citopático. Las microplacas fueron incubadas por un período adicional de 24 horas. Al termino de dicho período las microplacas fueron lavadas y las celulas fueron fijadas mediante tratamiento con formaldehído. Luego del mismo las células intactas fueron cuantificadas mediante tinción con cristal violeta de acuerdo a procedimientos estándar. Como controles se incluyeron: i) control de células en ausencia interferón y de virus (viabilidad 100%), ii) control de células sin interferón con el agregado del virus (0% viabilidad); iii) curva estándar de IFN-β 1a. La cuantificación se basó en la determinación de la dilución del suero capaz de reducir de 10LU/ml a 1 LU/ml la actividad protectora del efecto citopático del interferón. Con respecto al análisis estadístico Las variables cualitativas fueron analizadas mediante el cálculo de porcentajes. Para las variables cuantitativas se usaron las medidas de resumen siguientes: media, desvío estándar, intervalos de confianza al 95%, mínimo y máximo. Se utilizo el paquete estadístico SPSS 17.0 Este estudio fue financiado por Laboratorio Clausen Uruguay. Se recabó el consentimiento informado a aquellos pacientes que continuaban recibiendo tratamiento con interferón. En aquellos pacientes que habían abandonado el tratamiento se aseguro la confidencialidad de la identidad de los mismos. 4

5 Previo al inicio de la ejecución del estudio el protocolo fue sometido y aprobado por Comité de Ética de la Facultad de Medicina (Sesión de Consejo de la Facultad de Medicina de 5/11/08, Exp. Nº ) (17) Resultados Se incluyeron 21 pacientes que iniciaron tratamiento con Interferón beta 1 A Clausen entre el 1 de marzo de 2006 y el 31 de diciembre de De estos 21 pacientes 8 (38,1%) continuaban bajo tratamiento y 13 (61,9%) lo habían discontinuado al final del periodo de observación. Con respecto a la distribución por sexo el 76.2 % correspondió al sexo femenino. 18 pacientes (85.7%) correspondieron a la forma clínica de empujes y remisiones, dos pacientes tenían una forma primaria progresiva y uno era una forma secundariamente progresiva. 67% procedía del medio asistencial privado. La media de edad de inicio fue 33 años (IC 95% ), mientras que la media de tiempo de evolución de la enfermedad fue 6,8 años (IC 95% ). El síntoma de inicio más frecuente fue la disminución de agudeza visual (neuritis óptica) en 5 de los 8 pacientes examinados (62,5%), los restantes 3 pacientes debutaron con ataxia, hemiparesia y parestesias de un hemicuerpo. Los síndromes clínicos más frecuente fueron los síndromes sensorial visual y piramidal (62,5% de los pacientes), seguidos por los síndromes cordonal posterior, sensorial auditivo, cerebeloso y vestibular central (12,5%). En cuanto a las categorías diagnósticas segun los criterios de Poser 19 pacientes (90,5 %) correspondieron a una forma clínicamente definida y en dos pacientes no se le asigno a ninguna categoría ya que eran formas primarias progresivas que no son contempladas en los criterios de Poser. El 100 % de los pacientes cumplieron los criterios diagnósticos para Esclerosis Múltiple según Mac Donald. En cuanto al grado de discapacidad en los pacientes que continuaban bajo tratamiento la media de puntuación en la escala de Kurtzke antes del inicio del tratamiento fue de 3,69 (DS 2,2) y luego de iniciado el tratamiento (al momento del examen neurológico durante la ejecución del estudio) fue de 3,81 (DS 2.3). En solo un paciente se constato un aumento en la escala de discapacidad luego de iniciado el tratamiento. En cuanto a los eventos adversos, la frecuencia de síndrome pseudogripal fue del 57.1% y no estuvo relacionado con la realización del ascenso progresivo de la dosis del interferón ni con el complemento con analgésicos previo a la administración del mismo. La frecuencia en la movilización de enzimas hepáticas inducido por el tratamiento fue del 15.8%. La tabla 1 muestra los motivos de suspensión del tratamiento inmunomodulador en los 13 pacientes que se suspendió el mismo. Como puede observarse en un caso no pudo obtenerse información sobre este hecho, este correspondía a una forma clínica primaria progresiva. 5

6 Tabla 1. Motivos de suspensión del tratamiento inmunomodulador (n=13). Frecuencia Porcentaje Síndrome seudogripal Movilización de enzimas hepáticas Persistencia de frecuentes empujes luego de iniciado el tratamiento Se desconoce Decisión del jefe del Servicio No cumplía criterios para su indicación Hipotensión No adherencia al tratamiento Total La media de duración de tratamiento con interferón en los pacientes en los cuales se suspendió el tratamiento fue de 6,8 meses (DS 5.6). Con respecto a los 8 pacientes que continuaban bajo tratamiento, la media de duración de tratamiento fue 29 meses (DS 7,6); 7 pacientes tuvieron al menos 1 empuje el año previo al inicio del tratamiento y los 2 años anteriores, 6 (75%) no tuvieron nuevos empujes luego de haber comenzado tratamiento con Interferón. Dos pacientes que habían tenido un empuje en el año previo del tratamiento, tuvieron 1 empuje luego de iniciado el tratamiento. Un paciente había presentado 2 empujes el año previo del inicio del tratamiento y no volvió a presentar empujes luego de comenzarlo, este mismo paciente había tenido un total de 4 empujes en los dos años previos al inicio del tratamiento inmunomodulador. Un paciente no presentó empujes en los dos años previos al inicio del tratamiento y no tuvo ninguno luego de comenzarlo. En el 100 % de los pacientes se observó una estabilización de la carga lesional observada en la RNM En ningún caso se observaron lesiones en la RNM que captaran Gadolinio (lesiones activas). Los resultados de la determinación de la proteína Mx y actividad neutralizante de interferón en suero se resumen en las tablas 2 y 3. Se considera un aumento significativo en la amplificación de la proteína Mx cuando se obtiene un valor por encima de 2. En cuanto a la presencia de actividad neutralizante de interferón en suero su interpretación es variable, algunos autores lo consideran positivos a partir de una dilución de 1/100, otros a partir de 1/20 diferenciando en este caso diferentes grados de actividad neutralizante, en general se acepta que una dilución menor a 1/75 y/o 1/100 es una débil actividad neutralizante (16,18,19). Como puede observarse en la Tabla 2 sólo los pacientes 1 y 8 no tuvieron una amplificación significativa de la proteína Mx. Estos dos pacientes tuvieron actividad neutralizante positiva en suero, uno de ellos con una intensidad de actividad neutralizante muy elevada (Paciente 8) y el otro con una actividad neutralizante que podría considerarse como leve moderada (paciente 1) Clínicamente el paciente 1 tuvo un empuje el año previo 6

7 al inicio del tratamiento inmunomodulador y un empuje luego de iniciarse el mismo, mientras que el paciente 8 tuvo un empuje el año previo y no volvió a tener otro luego de comenzado el tratamiento con interferón. Los pacientes 2, 4, 5 y 7 presentaron una amplificación significativa de la proteína Mx y sin actividad neutralizante. El paciente 4 tuvo una amplificación significativa de la proteína Mx y se correspondió con una actividad neutralizante muy leve. El paciente 3 presentó niveles de amplificación de la proteína Mx significativos que se correspondió con una actividad neutralizante claramente positiva. Tabla 2. Aumento de expresión de MxA. El factor de aumento representa la cantidad de veces que aumentan los transcritos con respecto al nivel de expresión en células provenientes de voluntarios sanos o controles. Pacientes Factor de aumento de expresión Error Estandar P P P P P P P P Tabla 3. Títulos de actividad neutralizante del suero. Los valores representan la recíproca de la dilución de suero. Los valores negativos representan a los sueros que no mostraron efecto neutralizante a las menores diluciones de suero utilizadas en este ensayo y que corresponden a una dilución 1/20. Muestr P1* P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 C1** C2 C3 a Título 330 Neg Neg 210 Neg Neg Neg Neg * Paciente ** Control Discusión y Conclusiones Este es el primer trabajo vinculado a pacientes con Esclerosis Múltiple y su tratamiento con interferón que midió actividad neutralizante de interferón en suero y la amplificación de la proteína Mx en el Uruguay. Se trata de un estudio descriptivo de serie de casos, con una muestra de pacientes que continúan bajo tratamiento pequeña (8 pacientes), posiblemente sesgada, por lo que sus conclusiones son limitadas a lo que se agrega el hecho de que la heterogeneidad clínico evolutiva de la Esclerosis Múltiple es una limitante en si misma para el estudio e investigación de esta enfermedad (16). 7

8 Las características clínicas de los pacientes son congruentes con lo esperado para esta enfermedad (1). Referente a los eventos adversos encontrados vinculados con la administración del interferón, en nuestro estudio se encuentra que los parámetros (características y frecuencia) están dentro de los descritos en la literatura internacional (20,21). El síndrome pseudogripal tiene una frecuencia descrita que varía según los diferentes estudios entre un 55 y un 80%, en nuestro estudio este evento adverso tuvo una frecuencia del 57,1 % y no pareció relacionarse con el cumplimiento del ascenso progresivo de la dosis administrada al inicio del tratamiento ni con el complemento con analgésicos previo a la administración del producto. Los datos internacionales vinculados a la movilización de enzimas hepáticas oscilan entre un 15 y 30 %, por lo que el porcentaje encontrado en nuestro estudio (15,8%) se encuentra dentro de lo esperado. No se registraron eventos adversos de importancia vinculado a reacciones a nivel del sitio de inyección. Por el contrario la proporción de suspensión de tratamientos fue claramente superior a la esperada (20). El análisis de este punto merece diferentes consideraciones. Si bien existirían motivos que justifiquen dicha decisión (hipotensión arterial, aumento de enzimas hepáticas e incluso el síndrome seudo gripal) o la persistencia de empujes luego de iniciado el tratamiento, es claro que existen causas en las cuales los motivos de suspensión no estaban vinculadas al medicamento (no cumplimiento de los criterios para la indicación, falta de adherencia al tratamiento, decisión del jefe de servicio y causas no conocidas). De todas formas es importante señalar que la frecuencia observada de dichos eventos adversos se encuentra dentro de lo descrito en la literatura internacional, no superando los valores señalados para los otros interferones. En cuanto a los motivos que justificaban suspensión del tratamiento, no se dispone de los datos para poder afirmar que las recomendaciones internacionales que se sugieren para la toma de dichas decisiones fueron cumplidas en estos casos. El tiempo de tratamiento con interferón (en aquellos pacientes que continuaban bajo tratamiento a momento del análisis) es adecuado (media de 29 meses) para poder evaluar la respuesta y eventos adversos. En el 100 % de los pacientes, se observó una estabilización de la carga lesional observada en la RNM y en ningún caso se observaron lesiones en la RNM que captaran Gadolinio (lesiones activas) Aun teniendo en cuenta la limitantes metodológicas (vinculadas al tipo de estudio: descriptivo) la evolución clínico imagenológica de los pacientes que continuaban bajo tratamiento puede ser considerada como satisfactoria. Se puso a punto una técnica de laboratorio inmunológica (detección de la Proteína Mx y de actividad neutralizante de interferón en suero) en una institución de referencia nunca antes realizada en el Uruguay. La significación de la Proteína Mx y los de actividad neutralizante de interferón en suero en pacientes portadores de Esclerosis Múltiple bajo tratamiento con interferón aún es objeto de controversia en cuanto a su significación y utilidad clínica (2). Si se toma como válida su posible relación con la respuesta terapéutica, los resultados de la Proteína Mx con respecto a los Ac Neutralizantes vistos globalmente son coherentes entre sí: Si tomamos en cuenta los pacientes con actividad neutralizante negativa (P2, P5 yp7) el promedio de aumento de MxA sobre controles no tratados es de veces. En el caso 3 se constató una actividad neutralizante intensa y un aumento de MxA que si bien es positivo es muy pobre (3.98 veces de aumento); este paciente deberia ser interpretado conjuntamente con los pacientes 8

9 P1 y P8 en los cuales existe una actividad neutralizante igual o mayor a 1/100 y con un muy discreto o nulo aumento de MxA. El paciente 6 tiene una actividad neutralizante moderada (1/200) con un aumento significativo de MxA de aprox 15 veces aunque inferior a la media de los que son actividad neutralizante negativa (P2, P5 y P7). En 2 pacientes se encontraron títulos no significativos de proteína Mx que se correspondieron con niveles altos de de actividad neutralizante de interferón en suero, estos pacientes han tenido una evolución clínico imagenológica favorable (como todos los pacientes que continuaban bajo tratamiento), que podría ser explicada por una evolución benigna de la enfermedad. Este trabajo puede ser considerado como un puntapié inicial para un estudio posterior con un mayor número de pacientes, prospectivo con un seguimiento clínico imagenológico inmunológico con evaluación antes y después del inicio del tratamiento inmunomodulador. Agradecimientos A todos los colegas neurólogos tratantes de los pacientes incluidos en el presente estudio por la colaboración brindada y a los profesionales del Instituto Pasteur de Montevideo. BIBLIOGRAFÍA 1) Oheninger Gatti C. Esclerosis Multiple. Nuevos conceptos etiopatogénicos y terapéuticos. Editorial Arena. Montevideo ) Multiple Sclerosis. Continuum. American Academy of Neurology. Volumen 13. Number 5. October ) Poser Ch et al. New diagnostic criteria for MS: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983;13, ) McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, McFarland HF, Paty DW, Polman CH, Reingold SC, Sandberg-Wollheim M, Sibley W, Thompson A, van den Noort S, Weinshenker BY, Wolinsky JS. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol Jul;50(1): ) Villoslada P, Oksenberg J, Rio J, Montalban X: Clinical characteristics of responders to interferon therapy for relapsing MS. Neurology 2004;62: ) Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P: Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: An amnesic process. Brain 2003;126: ) Rio J, Nos C, Tintore M, Borras C, Galan I, Comabella M, Montalban X: Assessment of different treatment failure criteria in a cohort of relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with interferon beta: Implications for clinical trials. Ann Neurol 2002;52: ) Malucchi S, Sala A, Gilli F, Bottero R, Di Sapio A, Capobianco M, Bertolotto A: Neutralizing antibodies reduce the efficacy of betaifn during treatment of multiple sclerosis. Neurology 2004;62: ) McFarland HF, Barkhof F, Antel J, Miller DH: The role of mri as a surrogate outcome measure in multiple sclerosis. Mult Scler 2002;8:

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