Título: Manual práctico del tratamiento de las Hepatitis Crónicas Víricas

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2 Título: Manual práctico del tratamiento de las Hepatitis Crónicas Víricas Avda. dels Vents 9-13, Esc. B, 2.º 1.ª Badalona Depósito legal: B ISBN: Edición patrocinada por Roche Copyright, E.U.R.O.M.E.D.I.C.E., Ediciones Médicas, S.L. Reservados todos los derechos de la edición. Prohibida la reproducción total o parcial de este material, fotografías y tablas de los contenidos, ya sea mecánicamente, por fotocopia o cualquier otro sistema de reproducción sin autorización expresa de los propietarios del copyright.

3 PRESENTACIÓN PRESENTACIÓN La hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C se ha convertido en uno de los problemas de salud pública de mayor relieve a escala mundial. En España se estima que un 2% de la población está infectada por este virus, y se considera la causa más frecuente de cirrosis y hepatocarcinoma. Frente a ello, se ha desarrollado un tratamiento antivírico que alcanza cifras de curación del 45 al 80%. En cuanto a la hepatitis B, se considera que en España es la tercera causa de hepatopatía crónica, después de la hepatitis C y el alcohol. También en este caso se han desarrollado en los últimos años gran número de tratamientos que, aunque es raro que erradiquen la infección, pueden controlar su progresión. Con este pequeño manual pretendemos, de una manera sencilla y fundamentalmente práctica, definir los criterios diagnósticos y de tratamiento de estas hepatitis para ayudar a los médicos que no son especialistas en el tema, pero que son fundamentales a la hora de detectar el problema, a adquirir las habilidades necesarias para una correcta derivación al especialista y para el manejo de los posibles efectos secundarios que puedan surgir durante el tratamiento. Con la confianza de que este Manual cumpla su objetivo sin sobrecargar excesivamente a sus receptores, lo hemos confeccionado con gran ilusión y con la ayuda inestimable de los laboratorios Roche, que desde el primer momento apoyaron nuestra idea. Los autores 1

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5 ÍNDICE ÍNDICE Manejo diagnóstico de la hepatitis crónica vírica... 5 Tratamiento de la hepatitis crónica VHC... 9 Tratamiento de la hepatitis crónica VHB Tratamiento de la hepatitis crónica en coinfectados con VIH Apéndice 1. Recomendación de cribado antivirus de la hepatitis según grupo y probabilidad de riesgo de infección Apéndice 2. Contenido básico de la anamnesis en pacientes con hepatitis crónica vírica Apéndice 3. Estudio básico complementario en paciente diagnosticado de una hepatitis crónica vírica Apéndice 4. Algoritmo de tratamiento en función del genotipo y de la respuesta vírica en la hepatitis crónica VHC Apéndice 5. Protocolo de seguimiento en la hepatitis crónica VHC en tratamiento Apéndice 6. Glosario de términos clínicos en el tratamiento de la hepatitis crónica VHC Apéndice 7. Tasas de respuesta sostenida con Peginterferón y Ribavirina

6 ÍNDICE Apéndice 8. Manejo de efectos secundarios del tratamiento de la hepatitis crónica VHC con Interferón pegilado y Ribavirina Apéndice 9. Glosario de términos clínicos en la infección por el VHB Apéndice 10. Algoritmos de manejo de la hepatitis crónica VHB Apéndice 11. Protocolo de seguimiento en la hepatitis crónica VHB Apéndice 12. Bibliografía

7 MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA 5

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9 MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Ante todo paciente con transaminasas elevadas o normales, pero con claros factores de riesgo para haber adquirido una hepatitis, deben determinarse los marcadores de hepatitis B (delta), C y A, y debe realizarse un screening para descartar otras causas de hepatopatía o enfermedades intercurrentes a tener en cuenta o que contraindiquen los tratamientos a realizar. También debe hacerse una prueba de imagen, que es fundamentalmente la ecografía. El papel de la biopsia es más discutible, aunque es imprescindible cuando existen dudas diagnósticas para conocer el estadio evolutivo de la hepatitis crónica y para realizar un pronóstico. Para determinar la cronicidad de una infección, los marcadores (serológicos y/o víricos) que la definen deben permanecer positivos durante más de seis meses (Apéndices 1, 2 y 3). Hepatitis B Para diagnosticar una hepatitis crónica B es necesario que el marcador HBsAg sea positivo. Posteriormente, se debe comprobar el grado de replicación vírica mediante el ADN-VHB en sangre, determinado por PCR en tiempo real. Hepatitis delta Es imprescindible que exista una infección por VHB, es decir, un marcador HBsAg positivo. Existe mayor incidencia de infección por VHD 7

10 MANEJO DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA en pacientes HBsAg positivo con hepatitis aguda y crónica que en portadores inactivos. Se determina por la presencia de IgG e IgM delta en sangre. Hepatitis C Para diagnosticar una hepatitis crónica C en un paciente con serología positiva para VHC, es necesario que el ARN-VHC en sangre, determinado por PCR en tiempo real, sea positivo; y ello es independiente del nivel de transaminasas (existen hepatitis crónicas VHC con transaminasas normales). Conocer el genotipo o la variedad del virus VHC no es relevante para el diagnóstico, pero es fundamental para el diseño del tratamiento, para lo que se precisa también realizar PCR. Sólo se hace una vez, ya que no cambia en el tiempo. Hepatitis A Nunca se cronifica pero, de existir otra hepatitis crónica (VHB o VHC), debemos saber si el paciente ya está inmunizado frente a esta enfermedad, ya que una infección aguda por VHA en este contexto puede desencadenar una hepatitis fulminante. Se determina el marcador IgG-VHA: si es positivo, el paciente está inmunizado, y si es negativo, debe vacunarse. 8

11 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC 9

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13 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Objetivos del tratamiento Conseguir la erradicación de la infección mediante la desaparición de la viremia y prevenir las complicaciones de la infección del VHC. Selección de los pacientes La selección de un paciente para recibir tratamiento de la hepatitis C ha de plantearse tras la demostración de la existencia de una infección crónica. La biopsia debería realizarse siempre que de su resultado dependa la decisión de tratar o no a un paciente. Aunque en los ensayos clínicos los criterios de inclusión o exclusión son muy estrictos, en términos generales se puede considerar para tratamiento a todo paciente mayor de 18 años que no tenga contraindicaciones absolutas para recibir el mismo. Las contraindicaciones absolutas se resumen en la tabla 1. En pacientes de más de 70 años, debido a sus efectos secundarios, se desaconseja realizarlo. También es planteable el tratamiento antivírico en aquellos pacientes en los que se detecte una hepatitis aguda, ya que su eficacia está demostrada en la disminución del riesgo de cronificación de la infección. Fármacos disponibles El tratamiento de la hepatitis C es un tratamiento combinado de dos fármacos: Interferón pegilado alfa y Ribavirina. 11

14 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Tabla 1. Contraindicaciones al tratamiento con Interferón y Ribavirina Hipersensibilidad al Interferón, a la Ribavirina o a sus excipientes Enfermedad psiquiátrica actual o reciente, incluyendo el intento de suicidio en cualquier momento Consumo habitual de drogas (incluyendo el alcohol) Epilepsia o enfermedad grave del SNC Enfermedad autoinmune Enfermedad tiroidea no controlada Gestación Imposibilidad para mantener contracepción durante el tratamiento y hasta seis meses después de finalizado Cirrosis descompensada Insuficiencia cardíaca evolucionada y cardiopatía inestable no controlada HTA y/o diabetes mellitus descompensadas EPOC grave Citopenias acentuadas (leucocitos <3.000, neutropenia <1.500, trombopenia <70.000) Hemoglobinopatías y anemias hemolíticas* Insuficiencia renal grave y/o hemodiálisis* * Contraindicaciones más específicas de la Ribavirina. A. Interferón pegilado alfa: Existen dos tipos: 1. Interferón pegilado alfa-2a: Pegasys a dosis única de 180 mcg a la semana, vía subcutánea. 2. Interferón pegilado alfa-2b: Pegintrón a dosis de 1,5 mcg/kg de peso a la semana, vía subcutánea. 12

15 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC B. Ribavirina: Se dosifica normalmente en 10,6-15 mg/kg de peso/día, dos veces al día y después de las comidas. En general, la dosis de Ribavirina indicada para los genotipos 1 y 4 es de mg al día, y para los genotipos 2 y 3 es de 800 mg. La presentación es en comprimidos de 200 mg. Existen dos preparados comerciales: Copegus y Rebetol. Las tasas de respuesta sostenida están resumidas en el Apéndice 7. Esquema de tratamiento Para diseñar el esquema de tratamiento es imprescindible conocer los niveles de viremia en sangre y el genotipo. Hay que hacerlo antes del inicio del tratamiento porque, si la carga vírica se negativiza, ya no podrán determinarse. También debemos realizar análisis de ARN-VHC por PCR en tiempo real en las siguientes semanas tras el inicio de la terapia: 4.ª, 12.ª, 24.ª y 48.ª; para valorar la eficacia y la duración del tratamiento, así como a los seis meses de finalizado el mismo en los que hayan respondido, para valorar la respuesta sostenida. Los niveles de viremia basales dividen a los pacientes en dos grupos: aquéllos con carga vírica baja y con más probabilidades de presentar una respuesta sostenida virológica con un tratamiento más corto, y aquéllos con carga vírica alta en los que acortar el tratamiento implicaría menor tasa de respuesta. El punto de corte para definir ambos grupos varía en función del Interferón pegilado que usemos: Interferón pegilado alfa-2a o Pegasys : copias/ml. Interferón pegilado alfa-2b o Pegintrón : copias/ml. Las definiciones de los diferentes tipos de respuesta al tratamiento se resumen en el Apéndice 6. 13

16 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Genotipo 1 El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de mg/día durante 24 ó 48 semanas. Posibilidades A. Paciente con carga vírica basal alta: Se hace una determinación de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 12.ª y la 24.ª semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalización: Si en la semana 12.ª el ARN-VHC no ha descendido al menos dos logaritmos, se suspende el tratamiento porque no habrá respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por el contrario, el ARN-VHC es negativo o ha descendido más de dos logaritmos, continuaremos el tratamiento. Si en la semana 24.ª el ARN-VHC es positivo, independientemente del nivel, se suspende el tratamiento porque no habrá respuesta sostenida y el paciente se considera un no respondedor. Si, por el contrario, el ARN-VHC es negativo, continuaremos el tratamiento hasta completar 48 semanas. Si a los seis meses de finalizar el tratamiento el ARN-VHC es negativo, estamos ante una respuesta virológica sostenida y se considera al paciente curado. Si es positivo, estamos ante un respondedor con recaída y el paciente no se considera curado. B. Paciente con carga vírica basal baja: Se hace una determinación de ARN-VHC por PCR en tiempo real en la 4.ª, 12.ª y la 24.ª semana de tratamiento y a los seis meses tras su finalización. 14

17 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Si en la semana 4.ª el ARN-VHC es positivo, el tratamiento durará 48 semanas y el protocolo de seguimiento es igual al descrito para los pacientes con cargas víricas altas. Si en la semana 4.ª el ARN-VHC es negativo (<50 UI/mL), el tratamiento durará 24 semanas. En la semana 24.ª se realizará el ARN-VHC de fin de tratamiento y en el sexto mes postratamiento se realizará el ARN-VHC para valorar la respuesta sostenida. Genotipos 2 y 3 El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de 800 mg/día durante 24 semanas. Genotipo 4 El tratamiento es Interferón pegilado alfa-2a o 2b asociado a Ribavirina, a dosis de mg/día durante 48 semanas. Las determinaciones de ARN-VHC y el protocolo de actuación es el mismo que en el genotipo 1, con cargas víricas altas. Aquellos tratados con Interferón pegilado alfa-2a y con RNA-VHC negativo en la semana 4ª podrían tratarse 24 semanas independientemente de la carga vírica basal. Ver en Apéndice 4 un algoritmo de tratamiento en función del genotipo y de la respuesta vírica en la hepatitis crónica VHC, y en el Apéndice 5, el seguimiento de los parámetros de laboratorio a realizar durante y después del tratamiento. 15

18 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Efectos secundarios del tratamiento Son numerosos y no todos ellos aparecen en la totalidad de los casos. Los más frecuentes aparecen recogidos en la tabla 2. Es recomendable informar al paciente de los mismos y cada síntoma ha de ser valorado conjuntamente por el médico y el paciente para intentar resolverlos, ya que la adherencia al tratamiento es fundamental para lograr una respuesta sostenida. En el Apéndice 8 se describen los distintos efectos adversos y la manera de manejarlos. Tabla 2. Efectos secundarios más frecuentes del Interferón y la Ribavirina Síndrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, cefalea y dolores articulares) Astenia y pérdida de peso Alteraciones neuropsiquiátricas: irritabilidad, pérdida de concentración, labilidad emocional, depresión Efectos dermatológicos: prurito, caída del cabello, lesiones eritematosas y de rascado Alteraciones analíticas: anemia, neutropenia, trombopenia Alteraciones endocrinas, fundamentalmente tiroideas (hipo e hipertiroidismo Tos y congestión nasal Malformaciones embrionarias 16

19 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB 17

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21 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB Objetivos El principal es la supresión de la replicación del VHB de una forma persistente, ya que ello provoca una mejora histológica y un menor riesgo de progresión de la enfermedad. Esta supresión se pone de manifiesto por la normalización de los valores de transaminasas, por el ADN-VHB inferior a UI/mL (10 4 copias/ml) determinado por PCR en tiempo real. Selección de los pacientes Deben recibir tratamiento: 1. Pacientes con hepatitis crónica VHB moderada o grave (presencia de actividad inflamatoria asociada a fibrosis demostrada en una biopsia hepática con inflamación grave-moderada y/o septos fibrosos- Metavir = A2 y/o = F2), ya sea HBeAg positivo o negativo, cuando: a. Existen niveles elevados de ADN-VHB UI/mL (10 5 cop/ml). b. Los valores de ALT son al menos dos veces superiores a los valores normales. 2. Enfermedad hepática descompensada. En colaboración con una unidad de trasplante hepático. 3. Pacientes con hepatitis crónica y que reciben inmunosupresores por otras causas, pues el VHB puede reactivarse. 19

22 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB Puede ofrecerse: A pacientes con transaminasas normales y ADN-VHB UI/mL (10 4 cop/ml) y lesiones hepáticas graves. En el Apéndice 10 se esquematiza el algoritmo de manejo de pacientes con hepatitis crónica B. Fármacos disponibles Interferón pegilado alfa-2a (Pegasys ) Nucleósidos Lamivudina (Zeffix ) 1 Entecavir (Baraclude ) 1 Telbivudina Clevudina Emtricitabina (Emtriva ) 2 Nucleótidos Adefovir (Hepsera ) 1 Tenofovir (Viread ) 2 Pradefovir 1. Comercializados en España. 2. Sólo disponibles para pacientes VIH positivos. Esquema de tratamiento Interferón pegilado alfa: En el caso de alta actividad inflamatoria y presencia de HBeAg positivo con genotipo A o B, el mejor tratamiento es la utilización de Interferón pegilado alfa-2a durante 48 semanas. Incluso en pacientes HBeAg negativo este fármaco ha mostrado beneficios. 20

23 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB Lamivudina: La lamivudina (LAM) es el primer análogo de nucleósido oral, aprobado en 1998, que inhibe la síntesis del ADN-VHB gracias a su actividad sobre la transcriptasa inversa vírica. Se caracteriza por presentar buena absorción oral, ausencia de interacciones con otros fármacos y buena tolerabilidad, ya que presenta muy pocos efectos secundarios. Se administra a dosis de 100 mg/día por vía oral, y la duración del tratamiento se prolonga hasta seis meses después de la seroconversión del HBeAg. Su retirada antes de la seroconversión puede desencadenar una exacerbación aguda de la hepatitis B. Tiene el inconveniente de que, a mayor duración del tratamiento, mayor probabilidad de aparición de resistencias y de replicación vírica. Adefovir: Se administra a dosis de 10 mg/día por vía oral. Presenta muy buena tolerabilidad, con escasez de efectos secundarios, y los que se presentan generalmente son leves: astenia, cefalea o dolor abdominal. La dosis de 10 mg/día no ha mostrado nefrotoxicidad en los diferentes ensayos y parece segura en individuos con enfermedad hepática descompensada. Es eficaz en pacientes vírgenes de tratamiento y en aquellos resistentes a la lamivudina. Presenta menor índice de resistencias, pero también se han descrito en tratamientos de más de tres años. Entecavir: Se administra a dosis de 0,5 ó 1 mg/día por vía oral. Es bien tolerado, con una frecuencia de efectos adversos similar a la lamivudina. Es un potente inhibidor de la replicación del VHB salvaje, pero en pacientes resistentes a 21

24 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHB la lamivudina la susceptibilidad es menor. Tiene una alta barrera genética; en pacientes vírgenes de tratamiento, la probabilidad de pérdida de control virológico por resistencias tras cuatro años de tratamiento con entecavir es menor al 1%. El protocolo de seguimiento durante la terapia se esquematiza en el Apéndice

25 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH 23

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27 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH Hepatitis crónica VHC Los objetivos, la selección de pacientes y los fármacos disponibles son iguales que en los monoinfectados, con las siguientes particularidades: 1. Antes de iniciar el tratamiento, la infección por VIH debe estar lo suficientemente controlada. Es preferible el tratamiento con CD4 >200 cel/mm En caso de que el paciente necesite o ya esté recibiendo tratamiento antirretrovírico, debemos tener en cuenta que está contraindicado el tratamiento con DDI por el riesgo de toxicidad mitocondrial. Deben evitarse el D4T y el AZT. 3. Debemos tener en cuenta y advertir al paciente que la respuesta sostenida virológica es menor que en los monoinfectados. Se da una respuesta sostenida del 29% para el genotipo 1 y del 62% para los genotipos 2 y 3 en los tratados con Interferón pegilado alfa-2a, que es el que tiene indicación en ficha técnica para el tratamiento de coinfectados. 4. El tratamiento es de 48 semanas para todos los genotipos, independientemente de la carga viral basal. Los criterios de suspensión según la respuesta vírica se valoran a la 12.ª y a la 24.ª semana, del mismo modo que en los monoinfectados. 25

28 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH Hepatitis crónica VHB El manejo de la hepatitis crónica B presenta problemas específicos en presencia de infección por VIH, ya que los abordajes terapéuticos se han de realizar teniendo en cuenta el control de ambas infecciones. Además, la actividad antiviral dual frente al VIH y al VHB que presentan algunos fármacos, como el tenofovir y la emtricitabina/lamivudina, amplía las posibilidades de realizar un tratamiento potente y específico para ambas infecciones al mismo tiempo. En pacientes coinfectados VHB/VIH sin indicación inmediata de tratamiento para el VIH, la decisión de iniciar terapia frente al VHB debe tomarse tras la evidencia de estar ante una enfermedad hepática activa y progresiva. En este caso, aunque Interferón pegilado o adefovir pueden usarse en monoterapia, la tendencia actual es tratar ambas infecciones simultáneamente (tenofovir y emtricitabina o lamivudina y un tercer fármaco). En caso contrario, la mejor actitud en el momento actual es monitorizar a los pacientes sin tomar ninguna actitud terapéutica. El resumen de tratamiento en coinfectados según distintas situaciones se resume en la tabla 3. 26

29 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA EN COINFECTADOS CON VIH Tabla 3. Tratamiento de hepatitis crónica VHB en coinfectados Indicación Serología HBe Régimen preferido Evitar de tratamiento Sólo VHB 1 HBeAg + Peg-IFN, ADV LAM, FTC, TDF cepa salvaje HBeAg ADV LAM, FTC, TDF Sólo VIH HBeAg + y DNA-VHB <10 5 Cualquier ARTº. Monitorizar VHB DNA-VHB >10 5 ARTº con TDF + LAM Monoterapia o FTC con LAM o FTC VIH y VHB HBeAg + y ARTº con TDF + LAM Monoterapia o FTC con LAM o FTC VHB HBeAg + y - Incluir TDF al ARTº Discontinuar LAM LAM resistente Peg-IFN, Interferón pegilado; ADV, adefovir; FTC, emtricitabina; TDF, tenofovir; LAM, lamivudina; ARTº, tratamiento antirretrovírico. 1. La tendencia actual es tratar ambas infecciones simultáneamente. 27

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31 APÉNDICE 1 APÉNDICE 1 29

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33 APÉNDICE 1 RECOMENDACIÓN DE CRIBADO ANTIVIRUS DE LA HEPATITIS SEGÚN GRUPO Y PROBABILIDAD DE RIESGO DE INFECCIÓN GRUPO RIESGO DE CRIBADO CRIBADO INFECCIÓN VHB VHC ADVP Alto Sí Sí Receptores de factores de Alto No Sí coagulación antes de 1987 Receptores de sangre Alto No Sí u órganos antes de 1992 Pacientes con Alto Sí Sí hipertransaminemia Pacientes con VIH Alto Sí Sí Pacientes en hemodiálisis Medio Sí Sí Personas con enfermedades Medio? Sí Sí hepáticas sin diagnosticar Población penitenciaria Medio Aconsejable Aconsejable Personal sanitario Bajo Si se produce Si se produce exposición exposición Personas promiscuas Alto/bajo Sí No Pareja sexual estable Alto/bajo Sí No de infectado 31

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35 APÉNDICE 2 APÉNDICE 2 33

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37 APÉNDICE 2 CONTENIDO BÁSICO DE LA ANAMNESIS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA ANTECEDENTES FAMILIARES ANTECEDENTES PERSONALES 1. Transfusiones y hemoderivados 2. Intervención quirúrgica mayor/menor o ingreso hospitalario 3. Exposiciones de riesgo HÁBITOS 1. Consumo de drogas ilegales 2. Uso de drogas por vía parenteral o nasal 3. Promiscuidad sexual 4. Tatuajes o piercings 5. Consumo de alcohol y/o fármacos 6. Riesgo laboral ENFERMEDADES CONCOMITANTES 1. Obesidad 2. Enfermedades tiroideas 3. Diabetes 4. Hiperlipidemia 5. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana 6. Enfermedades autoinmunes 7. Insuficiencia cardíaca SÍNTOMAS Y/O SIGNOS DE DAÑO HEPÁTICO 1. Astenia y anorexia. Fiebre o febrícula 2. Náuseas o vómitos 3. Prurito 4. Dolor en hipocondrio derecho 5. Arañas vasculares u otros estigmas de hepatopatía crónica 6. Edemas 35

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39 APÉNDICE 3 APÉNDICE 3 37

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41 APÉNDICE 3 ESTUDIO BÁSICO COMPLEMENTARIO EN PACIENTE DIAGNOSTICADO DE UNA HEPATITIS CRÓNICA VÍRICA Hemograma completo Bioquímica con función hepática y otras AST y ALT Fosfatasa alcalina y GGT Albúmina Protrombina Bilirrubina total y directa Sideremia, ferritina y saturación de la transferrina Glucosa, urea/creatinina, triglicéridos, colesterol Ceruloplasmina y cupruria TSH, T3, T4 Anticuerpos antitiroideos: antiperoxidasa (TPO) y antiroglobulina 1 Autoanticuerpos: ANA, AML, AMA y LKM Hb glucosilada 1 Alfa-1 antitripsina Marcadores serológicos VHB (HBsAg, anti-hbc, anti-hbs, HBeAg, HBeAc) Marcadores virológicos VHB (DNA-VHB por PCR) Marcadores serológicos VHC (VHC) Marcadores virológicos VHC (RNA-VHC por PCR) si anti-vhc + Marcadores serológicos VHD (IgG e IgM-VHD) 2 Marcadores serológicos VHA (IgG-VHA) Serología VIH si hábitos de riesgo Marcadores tumorales: alfa-fetoproteína Prueba de embarazo 1 1. Parámetros a incluir sólo en la analítica previa al inicio del tratamiento con Interferón pegilado más Ribavirina. 2. Sólo si existe un marcador de hepatitis B positivo (HBsAg). 39

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43 APÉNDICE 4 APÉNDICE 4 41

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45 APÉNDICE 4 ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN FUNCIÓN DEL GENOTIPO Y DE LA RESPUESTA VÍRICA EN LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Genotipos 2/3 Genotipo 1 Genotipo 4 Carga viral: baja Carga viral: alta Semana 4 ARN-VHC - ARN-VHC + Semana 12 ARN-VHC - o disminución >2 logs ARN-VHC con disminución <2 logs Semana 24 ARN-VHC - ARN-VHC + Completar 48 semanas Retirar tratamiento Tratamiento 24 semanas 43

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47 APÉNDICE 5 APÉNDICE 5 45

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49 APÉNDICE 5 PROTOCOLO DE SEGUIMIENTO EN LA HEPATITIS CRÓNICA VHC EN TRATAMIENTO SEMANAS Hemograma completo X X X X X X X Bioquímica Urea X X X X X X Creatinina X X X X X X Colesterol X X X X X X Triglicéridos X X X X X X LDH X X X X X X Fosfatasa alcalina X X X X X X AST X X X X X X ALT X X X X X X GGT X X X X X X Albúmina X X X X X X Hormonas tiroideas X X X X X X RNA-VHC por PCR X 1 X 2 X X X Efectos secundarios X X X X X X X 1. En genotipo 1 con carga viral baja. 2. En genotipo 1 con carga viral alta y genotipo 4. 47

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51 APÉNDICE 6 APÉNDICE 6 49

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53 APÉNDICE 6 GLOSARIO DE TÉRMINOS CLÍNICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC Respuesta virológica rápida (RVR) ARN-VHC en sangre negativo en la semana 4.ª del tratamiento. Respuesta virológica precoz (RVP) ARN-VHC en sangre negativo o con un descenso igual o superior a dos logaritmos en la semana 12.ª de tratamiento. Respuesta fin de tratamiento (RFT) ARN-VHC en sangre negativo al final del tratamiento. Respuesta virológica sostenida (RVS) ARN-VHC en sangre negativo seis meses después de finalizar el tratamiento. Respuesta con recaída (RR) ARN-VHC positivo en sangre tras haber sido negativo al final del tratamiento. No respondedor (NR) ARN-VHC positivo antes de finalizar el tratamiento. 51

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55 APÉNDICE 7 APÉNDICE 7 53

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57 APÉNDICE 7 TASAS DE RESPUESTA SOSTENIDA CON PEGINTERFERÓN Y RIBAVIRINA Tabla 8. Tasas de respuesta mantenida con Pegintrón + Ribavirina (por dosis de Ribavirina, genotipo y carga viral) Genotipo VHC Dosis de Rebetol P 1,5/R P 0,5/R I/R (mg/kg) Todos los genotipos Todos 54% 47% 47% <_10,6 50% 41% 27% >10,6 61% 48% 47% Genotipo 1 Todos 42% 34% 33% <_10,6 38% 25% 20% >10,6 48% 34% 34% Genotipo 1 Todos 73% 51% 45% <_ Ul/ml <_10,6 74% 25% 33% >10,6 71% 52% 45% Genotipo 1 Todos 30% 27% 29% > Ul/ml <_10,6 27% 25% 17% >10,6 37% 27% 29% Genotipos 2/3 Todos 82% 80% 79% <_10,6 79% 73% 50% >10,6 88% 80% 80% P 1,5/R P 0,5/R I/R Pegintrón (1,5 mcg/kg) + Ribavirina (800 mg). Pegintrón (1,5 a 0,5 mcg/kg) + Ribavirina (1.000/1.200 mg). Interferón alfa-2b (3MUI) + Ribavirina (1.000/1.200 mg). 55

58 APÉNDICE 7 Respuesta virológica sostenida, basada en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento, en pacientes con VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación con Ribavirina Ensayo NV15942 Ensayo NV15801 Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Pegasys Interferón 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg alfa-2b 3 MUI y y y y y y Ribavirina Ribavirina Ribavirina Ribavirina Ribavirina Ribavirina 800 mg 1.000/1.200 mg 800 mg 1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg 1.000/1.200 mg 24 semanas 24 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas 48 semanas Genotipo 1 29% (29/101) 42% (49/118)* 41% (102/250)* 52% (142/271)* 45% (134/298) 36% (103/285) Carga viral 41% (21/51) 52% (37/71) 55% (33/60) 65% (55/85) 53% (61/115) 44% (41/94) baja Carga viral 16% (8/50) 26% (12/47) 36% (69/190) 47% (87/186) 40% (73/182) 33% (62/189) alta Genotipos 2/3 84% (81/96) 81% (117/144) 79% (78/99) 80% (123/153) 71% (100/140) 61% (88/145) Carga viral 85% (29/34) 83% (39/47) 88% (29/33) 77% (37/48) 76% (28/37) 65% (34/52) baja Carga viral 84% (52/62) 80% (78/97) 74% (49/66) 82% (86/105) 70% (72/103) 58% (54/93) alta Genotipo 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) Baja carga viral: IU/mL; alta carga viral: > IU/mL. * Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys 180 mcg Ribavirina 800 mg, 48 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (1,07 a 2,17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020. * Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 48 semanas, vs. Pegasys 180 mcg Ribavirina 1.000/1.200 mg, 24 semanas: Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (1,30 a 3,46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,

59 APÉNDICE 8 APÉNDICE 8 57

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61 APÉNDICE 8 MANEJO DE EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA VHC CON INTERFERÓN PEGILADO Y RIBAVIRINA SÍNDROME PSEUDOGRIPAL (en relación con IFN) Fiebre, escalofríos, dolores musculares y articulares, cefalea y fatiga Entre 2 y 24 horas tras la inyección Mejoran con nuevas dosis Mejor inyección tarde-noche Ejercicio moderado Correcta hidratación Medicación: paracetamol según pauta habitual, sin superar los 2 g al día Alternar con ibuprofeno si es preciso NÁUSEAS Y ANOREXIA (en relación con RBV) Cápsulas con las comidas Comidas frecuentes y de poco volumen Evitar comidas ricas en especias y grasas Medicación: ondasetrón DIARREA (en relación con IFN) Dieta astringente suele ser suficiente Evitar deshidratación Medicación: antidiarreicos ALOPECIA (en relación con IFN) Leve-moderada: mayor caída de la habitual al peinarse Descartar enfermedad tiroidea Recuperación completa al final del tratamiento Cortar el pelo corto, secarse con toalla, no utilizar productos químicos 59

62 APÉNDICE 8 ENROJECIMIENTO E IRRITACIÓN EN LA ZONA DE INYECCIÓN Frecuentes, pero no limitan el tratamiento Rotación en los puntos de pinchazo Masajear rotundamente la zona de inyección INF a temperatura ambiente Cremas hidratantes EFECTOS SECUNDARIOS PULMONARES Tos, disnea y fiebre Descartar otras enfermedades asociadas mediante RX tórax (neumonía, etc.) Hidratación, evitar irritantes como el tabaco, humidificador Si hay infiltrados pulmonares o neumonitis intersticial: interrupción del tratamiento y corticoide DISFUNCIÓN TIROIDEA (en relación con IFN) Desencadena o agrava enfermedad previa Hipo e hipertiroidismo Puede ser irreversible Más frecuente si anticuerpos antitiroideos positivos al inicio del tratamiento Controles periódicos durante el tratamiento y hasta seis meses después de finalizar el mismo Hipertiroidismo: suspender el tratamiento antivírico y antitiroideo Hipotiroidismo: hormona tiroidea y continuar con el tratamiento antivírico TRASTORNOS METABÓLICOS Hipertrigliceridemia: dieta y/o fibratos Diabetes mellitus: dieta y/o insulina COMPLICACIONES OCULARES Exploración física previa al tratamiento, especialmente en diabéticos e hipertensos Exploración física ante visión borrosa, escotomas, pérdida de visión 60