Sistemática para la resolución de los problemas de salud

Transcripción

1 CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA Introducción: La osteoartrosis es la más común de las enfermedades articulares. Se trata de una enfermedad degenerativa que se produce al alterarse las propiedades mecánicas del cartílago y del hueso subcondral y que, a su vez, es expresión de un grupo heterogéneo de patologías de etiología multifactorial, con manifestaciones biológicas, morfológicas y clínicas similares. Las enfermedades osteomusculares están relacionadas con el 50.7% de las incapacidades laborales. La OA es la enfermedad más frecuente tanto en número de episodio de Incapacidad Temporal como en número de días de pérdida laboral 1. Ud ha recorrido los pasos del proceso de la terapéutica razonada a través de la Guía de la Buena prescripción 2, con ello ha reconocido cuales son los pasos para una prescripción racional, y ha conocido también diversas causas que motivan la prescripción irracional, deberá tener en cuenta, como vimos en actividades anteriores que existen diversas influencias no científicas que contribuyen a una terapéutica irracional, como son los testimonios de colegas, la "experiencia anecdótica" de los médicos, el rol persuasivo de la publicidad farmacéutica, el uso de fuentes de información sesgadas, etc. Conoce diferentes fuentes de información que otorgan distintos niveles de evidencia, que avalarán sus elecciones. En este momento trabajaremos con diferentes problemas de salud los mismos han sido seleccionados porque son patologías prevalentes. Trabajaremos en dos etapas en la primera realizará la sistemática del proceso de la terapéutica razonada realizando un abordaje a la patología en general, en una segunda etapa dicho enfoque será realizado para un paciente en particular. Sólo en esta Actividad Práctica y por ser la primera recorreremos paso a paso la primera y segunda etapa, en las actividades posteriores solo plantearemos la primera etapa y el caso clínico problema para que Ud trabaje siguiendo los mismos pasos que aprenderá en esta Actividad. Recuerde que puede consultar toda la bibliografía de actividades prácticas anteriores, para esta actividad práctica encontrará los recursos educacionales al finalizar el apunte, también puede realizar búsquedas en otras fuentes de información que ya sabe manejar para afianzar dicha habilidad. Este modelo de trabajo fue adaptado del Curso para el Uso Racional de Medicamentos para Médicos de Atención primaria del Programa REMEDIAR-PROAPS realizado por el Ministerio de Salud de la Nación. Sistemática para la resolución de los problemas de salud Primera etapa: patologí as estándar en general (Artrosis) Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paci ente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para ese paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del medicamento-p elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento

2 ETAPA I- Preparación del FORMULARIO-P para resolver los problemas de salud prevalentes Primera etapa Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: patologías estándar en general ARTROSIS Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del medicamento- P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento Definir el problema de salud. En esta primera etapa definir el problema de salud Cuál es su epidemiología? Cuál es su clasificación y estratificación? Cuál es su fisiopatología? Revísela en forma esquemática para identificar Posibles sitios de intervención terapéutica Trate de completar estos pasos con sus conocimientos. Definición de Osteoartrosis Prevalencia Historia natural de la enfermedad: Fisiopatología: Breve esquema Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: patologías estándar en general ARTROSIS Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del Medicamento-P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento Establecer objetivos terapéuticos Es importante especificar en cada problema de salud Cuáles son las metas que se quieren alcanzar con el tratamiento, orientadas a revertir la fisiopatología subyacente, la sintomatología y a modificar en forma positiva la evolución natural de la enfermedad? Recuerda que lo que esperas lograr con el tratamiento es aliviar o suprimir síntomas, mejorar variables clínicas, mejorar la calidad de vida, etc

3 Objetivos Terapéuticos para : Realiza un listado de las probables estrategias terapéuticas Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: patologías estándar en general (ARTROSIS) Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Seleccionar estrategias terapéuticas: Recuerde que las estrategias terapéuticas pueden ser farmacológicas o no farmacológicas. A continuación trabajará en estos puntos. Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del Medicamento-P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento 3.1-No farmacológicas: No siempre el paciente debe salir del consultorio del médico con una prescripción. Muy frecuentemente, los problemas de salud se pueden resolver con cambios en el estilo de vida, planes alimentarios y actividad física adecuados, fisioterapia, apoyo psicológico apropiado y otros tratamientos no farmacológicos. En esta etapa es necesario elaborar una lista de los tratamientos no farmacológicos, realizando la búsqueda necesaria de evidencias científicas. Estos tratamientos tienen igual importancia que una prescripción, por lo que deben ser escritos y explicados al paciente y se debe monitorear su cumplimiento. Estrategias no farmacológicas. Detalla cada una de las que aparecen en la figura anterior. Este material lo utilizará para dar instrucciones al paciente 3.2 Farmacológicas: Para las situaciones en que necesitamos utilizar fármacos, tenemos que utilizar criterios y metodología para elegir los grupos y medicamentos que tengan la mejor relación beneficio / riesgo / costo, grupos personales y medicamentos personales (grupos-p y medicamentos P) e iniciar la elaboración de nuestro Formulario Personal (Formulario-P), es decir, información sobre los medicamentos seleccionados, necesaria para su uso racional

4 Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: ARTROSIS Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del Medicamento-P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento CURSO LIBRE DE FARMACOLOGIA APLICADA Seleccionar el/los grupo/s-p Como es bien conocido, la mayoría de los fármacos no crean nuevas funciones. El conocimiento acerca de los cambios producidos por una enfermedad determinada sobre las funciones fisiológicas (fisiopatología) y la farmacodinamia de los distintos grupos de fármacos, nos permite seleccionar racionalmente el grupo farmacológico que puede ser potencialmente útil. Ud analizará la información proveniente de ensayos clínicos convenientemente diseñados, en los que se haya documentado eficacia para los objetivos terapéuticos que ya seleccionó previamente. En el caso en que no exista documentación de eficacia para los objetivos terapéuticos buscados, el medicamento debe ser descartado, con lo que finaliza el análisis del mismo En las situaciones clínicas en las que la fisiopatología no está todavía definida, se toman decisiones en la incertidumbre, utilizando sólo estudios clínicos que documenten su eficacia. Será importante que repase los niveles de evidencia que aprendió en las actividades prácticas anteriores, recuerde que reforzar estos conceptos hará que trabaje con mayor seguridad. Grupos farmacológicos Analgésicos AINEs Condroprotectores Perfil Fármaco lógico Eficacia (en cumplir los objetivos) Seguridad (Reacciones adversas) Leves Graves Conveniencia Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosif Ud deberá evaluar los grupos farmacológicos comparativamente entre sí y luego los clasificará con un sistema de cruces de 1 a 3 (a mayor cantidad de cruces mayor beneficio) Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa: ARTROSIS Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del Medicamento-P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento Selección de/los medicamento/s-p Teniendo en cuenta el número y el costo crecientes de los medicamentos disponibles en el mercado farmacéutico, la capacidad del médico para seleccionar un fármaco del grupo elegido es otro paso importante para un uso racional. El proceso de selección debe considerar los siguientes aspectos: Para cada uno de los grupos-p ya seleccionados, identifica los medicamentos disponibles y luego de su comparación elige el que tenga la mejor relación beneficio/riesgo/costo. Podrás identificar que la

5 diferencia entre esta tabla y la que utilizaste para elegir Grupos-P es que en la tabla de medicamento-p se suprime el análisis del perfil farmacológico (ya se analizó en la etapa anterior). Analgésicos y AINEs Grupos farmacológicos Paracetamol Ibuprofeno Naproxeno Diclofenac Indometacina Eficacia Seguridad Conveniencia Costo Leves Graves Contra indicaciones Interacciones Pautas de dosif. En el espacio en blanco Ud podrá agregar otros analgésicos o AINEs de acuerdo a su consideración Condroprotectores Grupos farmacológicos Condroitin sulfato Sulfato de glucosamina Eficacia Seguridad Conveniencia Costo Leves Graves Contra Indicaciones Interacciones Pautas de dosif Recomendamos usar las planillas multitributo solo para colocar su evaluación de cruces, en hojas adjuntas puede detallar los datos que considere relevantes, respecto a la información de eficacia, seguridad, conveniencia y costo. Sistemática para la resolución de problemas de salud Primera etapa:artrosis Definir el problema de salud Establecer objetivos terapéuticos Seleccionar estrategias terapéuticas Seleccionar el/los grupos de medicamentos: Grupos P Seleccionar el/los medicamentos: Medicamentos-P Elaborar un Listado y Formulario de medicamentos-p Segunda etapa: paciente en particular Definir el caso clínico Especificar el /los objetivos terapéuticos para el paciente Elaborar el tratamiento-p para este paciente Si requiere medicamentos, verificar la conveniencia del Medicamento-P elegido anteriormente Realizar la prescripción Dar instrucciones al paciente Monitorear el tratamiento Elaborar un Listado y Formulario-P En forma simultánea, irá elaborando su formulario personal, es decir, registre la información relevante para el uso de los medicamentos-p ya elegidos: indicaciones, efectos adversos más frecuentes, contraindicaciones, algunos parámetros farmacocinéticos relevantes, dosificación y monitoreo

6 Complete la Lista de los medicamentos que seleccionaste para ARTROSIS Lista de medicamentos-p para ARTROSIS estándar Consigne la información sobre los medicamentos P que ha elegido en su Formulario P Nombre del medicamento. Indicaciones: Contraindicaciones: Interacciones:.. Consideraciones farmacocinéticas relevantes: Información para el paciente:..... ETAPA II- Preparación del FORMULARIO-P para resolver el problema de un paciente en particular Hombre de 64 años consulta por dolor en las rodillas que predomina con la actividad además refiere que en el último tiempo se agrega dolor en la cadera derecha. Tiene deformidad a nivel de la rodilla derecha con crujido en ambas rodillas y dolor a la rotación en cadera derecha. En la radiografía que Ud solicitó presenta leve disminución de la luz articular en cadera derecha y en ambas rodillas donde se observa además algunos osteofitos marginales. Desarrolle la sistemática para resolverlo: 1er. Paso: Defina el problema de salud 2do. Paso: Establece objetivos terapéuticos 3er. Paso: Seleccione las estrategias terapéuticas A. No farmacológicas

7 B.Farmacológicas: Medicamentos-P ya seleccionados Si consideras necesario utilizar fármacos para el tratamiento, seleccione uno del Formulario-P que ya elaboró y verifique su conveniencia para este paciente. Analice sistemáticamente esa información en relación a: El medicamento y su forma farmacéutica son adecuados? La pauta de dosificación estándar es adecuada? La duración estándar del tratamiento es adecuada? Existen contraindicaciones? Se pueden producir interacciones? Cómo puede favorecer su adhesión al tratamiento? to. Paso: Realice la prescripción 4.1. Detalle la información sobre la enfermedad y sus consecuencias que conllevan el no cumplimiento del tratamiento (como le explicaría con sus palabras al paciente) Confeccione la receta con sus componentes Prescripción: Nombre y dirección del prescriptor y del paciente, fecha, principio activo: concentración, forma farmacéutica, cantidad total, dosificación y duración del tratamiento; firma y número de matricula. Rp/

8 5to. Paso: Dar instrucciones información y advertencias 5.1. Detalla la información por escrito de las medidas farmacológicas con sus instrucciones y alertas sobre este tratamiento. a) Efecto del medicamento (qué, cuándo, durante cuanto tiempo?) b) Efectos adversos (qué, cuándo, durante cuánto tiempo, qué hacer? c) Instrucciones (administración/uso, dosificación, intervalos, durante cuánto tiempo, puntualizaciones importantes) d) Advertencias (dosis máximas diaria, posibles interacciones) Detalla la información por escrito de las medidas no farmacológicas con sus instrucciones y alertas sobre este tratamiento. Información para el paciente de las medidas no farmacológicas Recuerde que siempre debe verificar la comprensión de las indicaciones. Cómo lo haría? to.Paso: Seguimiento? EN LA SIGUIENTE SECCION UD ENCONTRARA EL MATERIAL BIBLIOGRAFICO PARA UTILIZAR EN ESTA ACTIVIDAD PRACTICA

9 RECURSOS EDUCACIONALES: o Documento Elaborado Osteoartrosis Introducción: La osteoartrosis es una de las enfermedades más comunes en todo el mundo se estima que en EEUU afecta 20 millones de personas 1 y en España es de un 10,2% para OA de rodilla y de 14% para OA de manos, desconocemos datos a cerca de la incidencia en nuestro pais. Su elevada prevalencia también significa costos elevados en la sociedad, tanto directos (atención médica, medicamentos, intervención quirúrgica) como indirectos (debido a la incapacidad laboral que produce). Si bien su prevalencia aumenta con la edad los cambios degenerativos se pueden demostrar desde la segunda década de la vida, y algunas anormalidades por carga en una mayoría de los de 40 años. De esa edad en adelante aumenta la frecuencia y existe en todos los de 75 años o más. Afecta por igual ambos sexos y las diferencias raciales son sólo en lo que a localización se refiere (coxofemoral, en particular). Fisiopatología: Tradicionalmente se consideraba a la osteoartrosis como una enfermedad del cartílago articular, los conceptos actuales comprometen a toda la articulación incluyendo el hueso subcondral y la membran sinovial. Afecta todas las estructuras articulares. No solo afecta el cartílago hialino se produce un remodelado óseo con engrosamiento capsular y debilidad de los músculos periarticulares. Objetivo del tratamiento: Los objetivos del tratamiento de la osteoartrosis son: aliviar el dolor, mantener o mejorar la función articular y retrasar la progresión del daño estructural de las distintas articulaciones. El tratamiento de esta enfermedad debe ser individualizado y multidisciplinar 3. Cuadro Clínico: El síntoma predominante es el dolor articular que se alivia con el reposo pero aumenta al reanudar la actividad. El dolor es de tipo mecánico aumenta con la actividad pero en la enfermedad avanzada puede ser espontáneo. La inflamación existe sólo como un factor añadido, de complicación, dando lugar a brotes inflamatorios añadidos al estado doloroso articular. Las localizaciones más frecuentes conducen a: Manos. Hay dos localizaciones típicas. Una es la de las articulaciones interfalángicas distales (los osteofitos aparecen como Nódulos de Heberden) y las proximales (Nódulos de Bouchard); la otra es la rizartrosis, la osteoartrosis de la articulación metacarpofalángica de los pulgares. Además del dolor, el diagnóstico se hace por los cambios exteriores evidentes de los nódulos interfalángicos y los cambios en la base de los pulgares, respectivamente. Rodillas. Es una forma clínica por demás incapacitante. Además del dolor y de los brotes inflamatorios a veces añadidos, hay crepitación y se suman atrofia muscular del cuadriceps y bursitis anserina. Ocurre también la condromalacia rotuliana. Cadera. La articulación coxofemoral sufre cambios relacionados con anormalidades anatómicas o en forma idiopática. El dolor se localiza en la cadera misma o bien irradia hacia el muslo y la rodilla; es clásico el consejo clínico: si duele la rodilla, no olvides estudiar la cadera. Pie. La articulación más afectada es la metatarsofalángica del primer dedo. El estudio radiográfico es esencial para determinar la naturaleza osteoatrósica del problema. Columna. La osteoartrosis afecta los discos intervertebrales, los cuerpos vertebrales y las articulaciones apofisiarias, así como los segmentos cervical, dorsal y lumbosacro. El estudio radiográfico es determinante para conocer naturaleza y extensión; estudios de mayor precisión como la tomografía computada o la resonancia magnética ofrecen información valiosa del problema mismo y sus consecuencias sobre estructuras vecinas (raíces medulares, canal medular, etc). Sin embargo, estos estudios requieren sustentación clínica. Variantes. La osteoartrosis primaria generalizada afecta en forma agresiva clínica y patológica (cambios radiológicos mayores) las articulaciones interfalángicas proximales y distales en forma bilateral, las metatarsofalángicas, las rodillas y las caderas

10 El diagnóstico de la OA es clínico y radiológico. La radiología por sí misma no es diagnóstica, mientras el 60-70% de las personas mayores de 60 años presentan alteraciones radiográficas de OA, sólo el 20% tienen sintomatología de enfermedad 3 Tratamiento No Farmacológico Las intervenciones no farmacológicas incluyen la educación paciente, la pérdida de peso, el ejercicio, la terapia física, la terapia ocupacional, y disminución de la carga en ciertas coyunturas (p.e., la rodilla, la cadera). Reducción de la carga articular: instruya al paciente para evitar la carga sobre la articulación afectada, aliente a pacientes obesos a adelgazar, y dsiminuir el peso sobre las rodillas o caderas afectadas. Terapia física: debe evitar la atrofia del desuso del cuadriceps, estos músculos ayudan a proteger el cartílago articular del peso adicional. Instruir al paciente para realizar aeróbico y los ejercicios del músculo-refuerzo. La hidroterapia puede ser beneficiosa. Algunos pacientes encuentran que el alivio con crema de calor y capsaicina colocada localmente sobre la articulación afectada, y una minoría de pacientes proclama el alivio con hielo. Ejercicio Físico: ha demostrado disminuir el dolor y mejorar la capacidad funcional en pacientes con artrosis de rodilla, no obstante los datos no son óptimos para recomendar un tipo de ejercicio y la cantidad de ejercicio físico 4. Referencias 1. Steigelfest, E. Osteoarthritis. Rheumatology [en línea] disponible en:< > [acceso marzo de 2006] 2. Fraga Mouret A, Píndaro Martínez-Elizondo. PAC MG-1. Reumatología.Programa de actualización contínua para médicos generales.[en línea] disponible en:< [acceso marzo de 2006] 3. Castaño Carou A, Díaz Garel JJ, Castro Míguez B. Guía de osteoartrosis [en línea] Disponible en: < [acceso Marzo de 2006]. 4. Fransen M, McConnell S, Bell M.. Exercise for osteoarthritis of the hip or knee. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 2.[en línea] disponible en:< Marzo de 2006]. o Resumenes: Sulfato de glucosamina, condroitín sulfato y la combinación de ambos para el dolor de rodillas de osteoartrosis. Traducción. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al. N Engl J Med. 2006; 354: Introducción: Glucosamina y condroitín sulfato se utilizan para el tratamiento de osteoartrosis. El estudio GAIT (Glucosamine/chondroitin Arthritis Intervention Trial) un ensayo clínico multicéntrico doble ciego controlado con placebo evaluó la eficacia y seguridad de celecoxib como tratamiento para el dolor de rodilla de la osteoartrosis. Métodos: Asignamos aleatoriamente 1583 pacientes con osteoartrosiis sintomática de rodilla a recibir 1500 mg diarios de sulfato de glucosamina diario, 1200 mg diarios de condroitin sulfato, la combinación de sulfato de glucosamina y condroitín sulfato, 200 mg por día de celecoxib, o placebo durante 24 semanas. Se permitieron hasta 4000 mg de paracetamol diariamente como analgesia de rescate. Se estratificó según la severidad del dolor de rodilla (lev [N=1229] vs. moderado a severo [N=354]). El objetivo primario fue una disminución del 20 por ciento en el dolor de rodilla a la semana 24. Resultados: La edad media de los pacientes fue 59 años, y el 64 por ciento eran mujeres. En términos generales, sulfato de glucosamina y condroitín sulfato no fueron mejores que placebo a reducir el dolor de rodilla por el 20 por ciento. Comparativamente con el índice de respuesta al placebo (el 60,1 por ciento), la la respuesta al sulfato de glucosamina fue 3,9% más alta (P=0.30), al condroitín sulfato fue 5,3% más alta (P=0.17), y la respuesta al tratamiento combinado fue 6,5 % más alta (P=0.09). El índice de respuesta en el grupo de celecoxib fue 10,0% mayor que en el grupo con placebo (P=0.008). Para pacientes con dolor moderado a severo, la tasa de respuesta fue más alta con la terapia combinada (sulfato de glucosamina más condroitiín sulfato) que con placebo (el 79,2% vs. el 54,3%, P=0.002). Los acontecimientos adversos fueron leves, poco frecuentes, y uniformemente distribuidos entre los grupos

11 Conclusiones: sulfato de glucosamina y condroitiín sulfato solos o en combinación no redujeron efectivamente el dolor en pacientes con osteoartrosis de rodilla. Otros análisis sugieren que la combinación de sulfato de glucosamina y condroitín sulfato pueden ser efectivos en el subgrupo de pacientes con dolor moderado a severo de rodilla. Sulfato de glucosamina y retraso de la progresión de artrosis de rodilla. Un ensayo clínico randomizado controlado con placebo doble ciego de 3 años de seguimiento. Pavelká K, Gatterová J, Olejarová M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati L C. Arch Intern Med 2002;162: Disponible en la Base de datos SIETES en OBJETIVO: Determinar si el tratamiento a largo plazo (3 años) con sulfato de glucosamina modifica la progresión de la estructura articular y de los síntomas en pacientes con artrosis de rodilla. MÉTODO: Ensayo clínico a doble ciego y controlado con placebo en 202 pacientes que fueron aleatorizados a recibir 1500 mg al día de glucosamina o placebo. Se evaluaron las modificaciones radiológicas articulares y los síntomas, mediante los índices funcionales de Lequesne y WOMAC. RESULTADOS: Al cabo de 3 años, se observó un estrechamiento progresivo del espacio interarticular de -0,19 mm (IC95% -0,29--0,09) en el grupo asignado a placebo, mientras que no hubo modificaciones entre los pacientes asignados a sulfato de glucosamina (0,04 mm; IC95% -0,06-0,14), con una diferencia significativa entre grupos (p=0,001). Los síntomas mejoraron de forma modesta en los pacientes del grupo placebo y entre un 20% y un 25% entre los pacientes tratados con glucosamina, con diferencias significativas respecto a las escalas de dolor, capacidad funcional y rigidez. Las variables de seguridad no mostraron diferencias entre grupos. CONCLUSIONES: Los autores sugieren que el tratamiento a largo plazo con sulfato de glucosamina retrasa la progresión de la enfermedad, lo cual podría determinar una modificación de su curso Eficacia estructural y sintomática de glucosamina y condroitin en artrosis de rodilla. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, Cucherat M, Henrotin Y, Reginster J-Y. Arch Intern Med 2003;163: Disponible en la Base de datos SIETES en Revisión sistemática y metanálisis de ensayos clínicos publicados entre 1980 y 2002 sobre la eficacia de sulfato de glucosamina y condroitín sulfato en los síntomas y la distancia del espacio interarticular en la artrosis de rodilla. Los resultados mostraron una eficacia estructural para la glucosamina y unos efectos sintomáticos indistinguibles entre ambos fármacos. Dada la poca información sobre glucosamina y distancia del espacio interarticular, y la ausencia de datos sobre la eficacia estructural del condroitín, los autores consideran que son necesarios más estudios que investiguen la relación entre el tiempo, la dosis, las características basales del paciente, y la caracterización de modificación del curso de la enfermedad entre ambos compuestos o Resumenes de revisiones de Cochrane Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G Acetaminofeno para la osteoartritis Towheed TE, Judd MJ, Hochberg MC, Wells G. Acetaminofeno para la osteoartritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. A substantive amendment to this systematic review was last made on 16 Septiembre Cochrane reviews are regularly checked and updated if necessary. Resumen Antecedentes: La osteoartritis (OA) es la forma más frecuente de artritis. Las guías publicadas y la opinión experta se encuentran divididas respecto del papel relativo del acetaminofeno (también llamado paracetamol o Tylenol) y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como tratamiento farmacológico de primera línea. Es importante considerar la seguridad comparativa del acetaminofeno y los AINE porque los AINE tienen el potencial de toxicidad grave gastrointestinal, renal y cardiovascular, y el acetaminofeno en dosis altas (mayor o igual a 2 g por día), también puede tener el potencial de desarrollar toxicidad grave del tracto gastrointestinal superior. Objetivos: Evaluar la eficacia y la seguridad del acetaminofeno versus placebo y versus los AINE (ibuprofeno, artrotec, celecoxib, naproxeno, rofecoxib) para tratar la OA. Criterio de selección: Sólo se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) publicados que evaluaran la eficacia y la seguridad del acetaminofeno solo para la OA. Recopilación y análisis de datos: Se describieron el dolor, función física y resultados de la evaluación general. Se expresaron los resultados de las medidas de resultado continuas como diferencias de medias

12 estandarizadas. Se combinaron las medidas de resultado dicotómicas mediante el riesgo relativo y se calculó el número necesario a tratar. Resultados principales: En la revisión se incluyeron seis ECA y 1689 participantes. Un estudio comparó acetaminofeno con placebo, y cinco compararon acetaminofeno con los AINE. En el ECA controlado por placebo, el acetaminofeno demostró que era claramente superior al placebo con un perfil similar de seguridad. El número necesario a tratar para lograr una mejoría en el dolor fue de dos. En los ECA controlados por comparador, el acetaminofeno en general fue menos efectivo que los AINE en términos de reducción del dolor y evaluaciones generales pero ambos fármacos tuvieron una eficacia similar en cuanto a mejorías en el estado funcional. No se observaron diferencias significativas entre la seguridad del acetaminofeno y los AINE, aunque los pacientes que tomaron AINE tenían más probabilidades de abandonar debido a los eventos GI. Conclusiones de los revisores: Hasta la fecha, las pruebas indican que los AINE son superiores al acetaminofeno para mejorar el dolor de la rodilla y la cadera en personas con OA, pero no demostraron ser superiores para mejorar la función física. El tamaño del efecto del tratamiento fue modesto, y la duración media del ensayo fue de sólo seis semanas, por lo tanto, se deben tener en cuenta consideraciones adicionales al tomar la decisión de utilizar acetaminofeno o los AINE. En los sujetos con OA con niveles moderados a graves de dolor, los AINE parecen ser más efectivos que el acetaminofeno. Resultados 1. ACETAMINOFENO COMPARADO CON PLACEBO 1.1 EFICACIA Sólo un ECA comparó acetaminofeno con placebo (Amadio 1983). Los resultados de este ECA a doble ciego de diseño cruzado (cross-over) con 25 participantes estuvieron notablemente a favor del acetaminofeno versus placebo. El riesgo relativo del acetaminofeno en comparación con placebo para la mejoría en el dolor en reposo fue de 8,0 (IC del 95%: 2,08 a 30,73), para la mejoría en el dolor en movimiento fue de 3,75 (IC del 95%: 1,48 a 9,52), y para la mejoría en la evaluación general de los pacientes fue de 18,0 (2,66 a 121,64). Por lo tanto, el número necesario a tratar (NNT) con acetaminofeno versus placebo para lograr una mejoría en el dolor fue de dos. El NNT del acetaminofeno versus placebo para la evaluación general de los pacientes también fue de dos. 1.2 SEGURIDAD El ensayo informó de que ningún participante fue eliminado del estudio debido a los efectos secundarios; por lo tanto no se calculó el número de pacientes que fueron retirados debido a toxicidad. No se encontraron diferencias entre el número de retiros debido a toxicidad en el grupo acetaminofeno en comparación con el grupo placebo. Ocho de cada 25 (32%) participantes abandonaron el tratamiento placebo en comparación con diez de cada 25 (40%) participantes del grupo acetaminofeno. El riesgo relativo del número total de eventos adversos fue de 1,25 (IC del 95%: 0,59 a 2,64). 2. ACETAMINOFENO COMPARADO CON LOS AINE 2.1 EFICACIA Cinco ECA compararon acetaminofeno con los AINE (Altman 1999, Bradley 1991a, Bradley 1991b,Geba 2002a, Geba 2002b,Geba 2002cPincus 2001, Williams 1993, ). En esta revisión sistemática se examinaron tres grupos separados de AINE que compararon acetaminofeno (ver tabla de comparaciones para más detalles). Los AINE que se compararon con acetaminofeno incluyeron grupos de ibuprofeno, artrotec, celecoxib, naproxeno y rofecoxib. En los ECA controlados por comparador, el acetaminofeno fue en general menos efectivo que los AINE en términos de reducción de dolor y evaluaciones generales (pacientes y médicos). Ambos fármacos tuvieron una efectividad similar en cuanto a mejoría en el estado funcional. En esta revisión sistemática se informaron de cinco tipos de variables de resultado: dolor, función, evaluación general de los pacientes, evaluación general por parte de los médicos y seguridad. Dolor Se informó de tres variables de dolor separadas, dolor en reposo, dolor en movimiento y dolor según la medición del cuestionario de HAQ. En dos de las tres variables de dolor (dolor en reposo y dolor de HAQ), los AINE fueron superiores al acetaminofeno. Para el dolor en reposo, el tamaño del efecto según la medición de la diferencia de medias estandarizada (DME) fue de 0,32 (IC del 95%: 0,08 a 0,56) y de 0,34 (IC del 95%: 0,10 a 0,58). Para el dolor de HAQ, los tamaños del efecto según la medición de la DME fueron de 0,27 (IC del 95%: 0,05 a 0,48) y de 0,24 (IC del 95%: 0,03 a 0,45). Para el dolor en movimiento, las DME no fueron estadísticamente significativas: de 0,21 (IC del 95%: 0,03 a 0,45) y de 0,15 (IC del 95%: 0,09 a 0,39). La magnitud de estos tamaños del efecto corresponde a un efecto de tratamiento pequeño o modesto (Cohen 1988). Función física Se informaron de dos variables de funcionalidad física separadas. Tiempo de caminata de 50 pies de distancia, medidas basadas en el rendimiento de la función, y el HAQ, una medida autoinformada de la limitación funcional. Ninguna medida demostró superioridad de los AINE versus acetaminofeno. Para

13 el tiempo de caminata de 50 pies de distancia, las DME fueron de 0,05 (IC del 95%: 0,19 a 0,29) y de 0,04 (IC del 95%: 0,20 a 0,27). Para el índice de HAQ, las DME fueron de 0,14 (IC del 95%: 0,7 a 0,35) y de 0,12 (IC del 95%: 0,09 a 0,33). Evaluación General La evaluación global de los pacientes sobre la eficacia general se midió e informó de dos maneras: una se midió mediante una escala continua y la otra utilizó una calificación dicotómica. Dos resultados indicaron que los AINE fueron superiores al acetaminofeno y dos no demostraron diferencias en eficacia. Las dos medidas significativas a favor de los AINE tuvieron un RR de 1,43 (IC del 95%: 1,05 a 1,94) y de 1,52 (IC del 95%: 1,13 a 2,06). De igual manera, también se midió e informó la evaluación general de los médicos sobre la eficacia general mediante una medida continua y una medida dicotómica. Una comparación de los tres favoreció a los AINE, mientras que los otros dos no demostraron diferencias en eficacia. En la comparación significativa que favoreció los AINE, la DME fue de 0,22 (IC del 95%: 0,02 a 0,42). 2.2 SEGURIDAD Se informó de dos medidas de seguridad por separado y se comparó la seguridad de los AINE versus acetaminofeno (número total de abandonos debido a seguridad y número total de efectos adversos). En estas dos medidas de seguridad, no se encontraron diferencias significativas entre los AINE y acetaminofeno. Para la comparación del número total de efectos adversos, la proporción de riesgo relativo fue de 1,12 (IC del 95%: 0,96 a 1,30), de 1,06 (IC del 95%: 0,91 a 1,24) y de 1,12 (IC del 95%: 0,96 a 1,30). Para la comparación del número total de abandonos debido a efectos adversos, los índices de riesgo relativo fueron de 1,08 (IC del 95%: 0,70 a 1,66), de 1,11 (IC del 95%: 0,72 a 1,69) y de 1,08 (IC del 95%: 0,70 a 1,66) de los tres AINE versus los grupos acetaminofeno. Los eventos adversos GI son de particular interés e importancia cuando se considera la utilización de los AINE versus acetaminofeno para el tratamiento de personas con OA. Por lo tanto se examinó el RR de i) AINE tradicionales versus acetaminofeno y ii) AINE coxib versus acetaminofeno para los dos resultados GI: a) número total de participantes que abandonaron el tratamiento debido a eventos GI y b) número total de participantes que presentaron un evento o síntoma GI relacionado (p.ej. diarrea, náuseas, pirosis y dolor abdominal). Para los abandonos por eventos GI se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los AINE tradicionales y los grupos acetaminofeno, el RR fue de 2,15 (IC del 95%: 1,05 a 4,42), lo que indicó que los participantes que tomaron AINE (ibuprofeno o naproxeno) fueron más susceptibles de abandonar debido a los eventos GI. Para los eventos adversos GI, no se encontraron diferencias significativas en el número de eventos que se informaron cuando se compararon los AINE combinados (AINE tradicionales y coxib) con acetaminofeno (AINE combinados versus el RR de acetaminofeno fue de 1,43 (IC del 95%: 0,97 a 2,10), o para los AINE coxib versus el RR de acetaminofeno fue de 0,96 (IC del 95%: 0,57 a 1,61). Sin embargo, cuando los AINE tradicionales se compararon con acetaminofeno el RR fue de 2,24 participantes (IC del 95%: 1,23 a 4,08), lo que indica que los participantes que tomaron AINE tradicionales (ibuprofeno o naproxeno) fueron más susceptibles de presentar un evento adverso GI que los que tomaron acetaminofeno. Los resultados de seguridad graves, que incluyen resultados adversos gastrointestinal, renal y cardiovascular no fueron más frecuentes con los AINE que con acetaminofeno. Sin embargo, es muy difícil realizar esta evaluación porque estos resultados adversos son relativamente poco frecuentes, y a menudo no se aprecian en un ECA realizado a corto plazo, que recluta un número relativamente pequeño de participantes en un período relativamente corto (de seis días a dos años). Conclusiones Implicaciones para práctica Hasta la fecha, las pruebas disponibles favorecen la eficacia del acetaminofeno y de los AINE en el tratamiento de la OA. También existen pruebas de que los AINE son superiores al acetaminofeno en términos de reducción de dolor y mejoría en las evaluaciones generales de los pacientes y los médicos. La superioridad relativa de los AINE sobre el acetaminofeno es muy marcada en aquellos pacientes con niveles moderados a graves de dolor. No se encontraron diferencias entre la mejoría en el estado funcional de aquellos pacientes con AINE versus aquellos con acetaminofeno. Los beneficios de los AINE sobre el acetaminofeno son relativamente modestos, y por lo tanto, es importante considerar los factores adicionales cuando se decide tomar estos fármacos. Estos factores incluyen las preferencias de los pacientes, el criterio clínico del médico, las consideraciones de costo y la accesibilidad, y los riesgos de la seguridad comparativa del acetaminofeno y de los AINE en el paciente individual

14 Terapia con glucosamina para el tratamiento de la osteoartritis Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V, Hochberg MC Towheed TE, Anastassiades TP, Shea B, Houpt J, Welch V, Hochberg MC. Terapia con glucosamina para el tratamiento de la osteoartritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford: Update Software. A substantive amendment to this systematic review was last made on 8 Diciembre Cochrane reviews are regularly checked and updated if necessary. Resumen Antecedentes: De las artritis, la osteoartritis (OA) es la forma más común y; está frecuentemente asociada a una significativa discapacidad y a un deterioro de la calidad de vida. Objetivos: Revisar todos los ensayos clínicos aleatorios (ECAs) (RCTs) que evalúen la efectividad y la toxicidad de la glucosamina en la osteoartritis (OA). Criterio de selección: Se consideraron estudios relevantes los que cumplieron con los siguientes criterios: 1) Ensayos clínicos aleatorios (ECAs) que evaluaban la efectividad y seguridad de la glucosamina en la OA. 2) Estudios comparativos y con placebo (placebo based and comparative studies) que fueran elegibles. 3) Estudios simple y doble ciego (single and double blinded trials) que fueran elegibles. Recopilación y análisis de datos: El resumen de los datos fue hecho de forma independiente por dos investigadores, y los resultados fueron comparados según el grado de concordancia. Para evaluar el grado de calidad de los ensayos clínicos aleatorios (ECAs) se utilizaron el método de Gotzsche y un instrumento validado (Jadad 1995). Los resultados con medidas continuas fueron combinados usando una diferencia de medias estandarizadas. Los resultados con medidas dicotómicas fueron combinados usando odds-ratios de Peto. Resultados principales: Se identificaron 16 ensayos clínicos aleatorios (ECAs) que mostraron evidencia de la efectividad y seguridad de la glucosamina en la OA. En 13 ECAs, la glucosamina fue comparada contra placebo, y fue superior en todos,excepto en uno. En cuatro ECAs, la glucosamina fue comparada contra los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), fue superior en dos y equivalente en dos de ellos. Conclusiones de los revisores: Serían necesarias más investigaciones para confirmar a largo plazo la efectividad y la toxicidad de la terapia con glucosamina en la OA. La mayoría de los trabajos revisados sólo evaluaron la preparación Rotta del sulfato de glucosamina. Se desconoce si diferentes preparaciones de la glucosamina, preparadas por distintos fabricantes, serían igualmente efectivas en la terapia de la OA. Resultados Comparación del SG y HG versus placebo: Los resultados de siete ECAs fueron combinados para el resultado de la variable, dolor (Drovanti 1980, Pujalte 1980, Crolle 1980, D'ambrosio 1981, Vajaradul 1981, Bourgeois 1999, Houpt 1999). Seis ECAs no pudieron combinarse por la falta de datos específicos del dolor (dos estudios) y por la falta de reportes detallados de los ensayos, incluyendo la falta de datos suficientes de los resultados (cuatro reportes técnicos). La combinación sumaria de la diferencia media estandarizada (SMD) (efectos aleatorios) fue de 1,40 (IC 95%, 0,65-2,14). Comparación del SG y el placebo en la puntuación del Índice de Lequesne: Los resultados de tres ECAs fueron combinados (Noack 1994, Reichelt 1994, Bourgeois 1999). La combinación sumaria de la diferencia media estandarizada (SMD) (efectos aleatorios) fue de 0,63 (IC 95%, -0,04-1,29). Comparación del SG y placebo en la puntuación del Índice de Lequesne en los cuales, el resultado fue dicotómico (% de respondedores basados en los cambios en el Índice de Lequesne): Las odds-ratio de Peto (OR) fueron combinadas en dos ECAs (Noack 1994, Reichelt 1994). La combinación sumaria de la OR (efectos fijos) para la probabilidad de ser un respondedor fue de 2,04 (IC 95%, 1,38-3,02). Comparación del SG con los AINE en el resultado de la variable dolor: La combinación sumaria de la diferencia media estandarizada (SMD) (efectos fijos) para tres ECAs fue de 0,86 (IC 95%, 0,58-1,14) (Bourgeois 1999, Vaz 1982, Qiu 1998). Comparación del SG y los AINE en el resultado de la variable cambios en la puntuación del Índice de Lequesne: La combinación sumaria de la diferencia media estandarizada (SMD) (efectos aleatorios) de dos estudios fue de 0,32 (IC 95%, -0,28-0,92). (Bourgeois 1999, Muller-FasBender 94). Toxicidad de la glucosamina en la OA: El perfil de seguridad de la glucosamina en los 16 ECAs fue excelente. Por ejemplo, de casi 1000 sujetos asignados al azar en los ECAs, en el tratamiento con la glucosamina, sólo 14 abandonaron por toxicidad. El número total de sujetos que reportaron reacciones adversas relacionadas con la glucosamina fue de 61 en 13 ECAs. Resumen del análisis Meta regresión (Metaview) Tablas y figuras. Las figuras y gráficos en las Revisiones Cochrane muestran la odds-ratio de Petoy las diferencias de medias ponderadas, por defecto. Éstos no son siempre los métodos utilizados por los revisores cuando combinan

15 datos en sus revisiones. Usted debe examinar el texto de la revisión para la descripción de los métodos estadísticos utilizados. Discusiones En general, la revisión de los 16 ECAs apoya la eficacia de la glucosamina en el manejo farmacológico de la OA. Cuando se comparó la glucosamina con el placebo, la combinación de la diferencia de las medias estandarizadas (SMD) en la reducción del dolor fue de 1,40, lo cual representa un beneficio clínico significativo a favor del tratamiento. La diferencia de las medias estandarizadas (SMD) puede interpretarse como el tamaño del efecto. Cohen definió que un tamaño de efecto de 0,20 es menor, el de 0,50 es moderado y el de 0,80 o mayor es grande (Cohen 1977). Para la función, medida por el Índice de Lequesne, la combinación de la diferencia de las medias estandarizadas (SMD), comparado con el placebo fue de 0,63. Esto correspondería a una diferencia en el cambio del valor basal entre la glucosamina y el placebo de 3,5 unidades en la escala de Lequesne o del 33% del valor basal. Los ECAs que comparan SG y AINE también sugieren que el SG es superior. La combinación de la diferencia de medias estandarizadas (SMD) para la reducción del dolor, comparando SG y AINE fue de 0,86. Estos resultados, si son verdaderos, son muy importantes y sugieren que la terapia con glucosamina podría realmente representar un significativo avance en el manejo farmacológico de la OA. El estudio hecho por Houpt y cols. (1999) merece mencionarse, ya que es el único por tres razones. Primero es el único que evalúa el HG y el SG. Segundo, es el único ECA de EE.UU. Tercero, a diferencia de los otros, este estudio falló en demostrar una eficacia dramática de la glucosamina sobre el placebo. No queda claro cómo reconciliar estos resultados negativos de este ECA con los resultados favorables de los demás ECAs. La preparación de la glucosamina fue diferente y se desconoce si las diferentes preparaciones de glucosamina (distintos fabricantes y diferentes compuestos, por ejemplo, SG vs HG) se relacionarían con eficacias diferentes. Puesto que los componentes de la glucosamina son considerados como un suplemento nutricional en EE.UU., la pureza relativa y el contenido de glucosamina en las preparaciones obtenidas de los diferentes fabricantes podrían ser variables (Deal 1999). Se encontró que la terapia con glucosamina para la OA es relativamente bien tolerada. De todas maneras, la seguridad a largo plazo de la glucosamina todavía no se conoce, ya que la duración media de los ECAs es solamente de 6,25 semanas (excluyendo los cuatro reportes técnicos no publicados). Un estudio abierto realizado por 252 médicos en todo Portugal, evaluó la tolerancia del SG en 1208 pacientes (Tapadinhas 1982). Los pacientes fueron tratados con SG por una duración media de 50 días (rango entre 13 y 99 días). El 88% de la población estudiada estuvo libre de efectos adversos. Un 12% experimentó reacciones adversas, generalmente leves en cuanto a la severidad y, predominantemente, afectó el tracto gastrointestinal. Todas las quejas reportadas fueron reversibles con la discontinuación del SG. En un metanálisis reciente hecho por McAlindon 2000, en el cual evaluaron la glucosamina y el condroitín en el tratamiento de la osteoartritis, los autores concluyen que los ensayos con preparaciones de glucosamina y condroitín para los síntomas de OA demostraron moderados y grandes efectos, pero la calidad de las publicaciones y, probablemente, los sesgos de publicación, sugieren que estos efectos están exagerados. La principal diferencia entre nuestra revisión sistemática y la de McAlindon, es que ésta es una Revisión Cochrane y solamente incluye comparaciones opuestas entre la glucosamina y el placebo. Los mecanismos de acción de la glucosamina en la OA no se conocen. Sin embargo la glucosamina es una sustancia natural y es un constituyente de los glucosaminoglicanos (GAG) y de los proteoglicanos de la sustancia fundamental del cartílago articular. Estudios in vitro han mostrado que agregando SG a los condrocitos humanos, se incrementa la síntesis de proteoglicanos (Setnikar 1992, Bassleer 1998). El SG tiene un efecto beneficioso en las artritis experimentales en los modelos animales y podría tener algunas propiedades antiinflamatorias sobre la artritis (Setnikar 1991, Setnikar 1991b, Conrozier 1998). Estudios farmacocinéticos sobre la glucosamina y el SG han sido realizados primariamente por investigadores del Laboratorio de Investigación Rotta, en Italia, (patrocinador de la mayoría de los ECAs revisados aquí). Uno de los primeros trabajos con 14C-glucosamina administrada en forma IV o por vía oral en ratas, indicaba que, después de la administración IV, la radioactividad en el plasma declinaba en los primeros 30 minutos, llegaba a un pico en la segunda hora y luego comenzaba a desaparecer, con la desaparición de la mitad, a las 28 horas. La radioactividad fue detectada en todos los tejidos (primariamente en hígado y riñón) y en forma temprana en el tejido esquelético, incluso cartílago (Setnikar 1984). Casi el 50% de la radioactividad 14C expirada, aparecía eliminada como CO2 y un 35% en la orina. Luego de la administración oral, hubo una pequeña excreción fecal, pero el 85% de la radioactividad 14C aparecía como CO2, indicando que hay una extensa destrucción del 14C-glucosamina en pequeños fragmentos. En este estudio, no hubo reportes de mediciones de 14C-glucosamina libre. Estudios farmacocinéticos en perros y humanos (Setnikar 1986) con la administración IV de 14C-SG mostraron que hay una rápida desaparición de la radioactividad debido a la glucosamina (t 1/2=0,28 horas) y esto fue rápidamente reemplazado por radioactividad originada desde las proteínas plasmáticas, dentro de las cuales el 14C-glucosamina y sus metabolitos son incorporados. Según este reporte, se buscó 14Cglucosamina libre, pero no pudo ser detectada, aparentemente en ningún punto del tiempo. Los hallazgos fueron similares con la administración IM de 14C-SG (Setnikar 1993). Sólo una muy pequeña proporción de la