LORAZEPAM TABLETAS ORALES

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1 CDS Versión 4.0 Page 1 of 11 Preparado por la División de Etiquetado Global, Wyeth Fecha de Nacimiento Internacional 03 de Febrero de 1968 LORAZEPAM TABLETAS ORALES DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL VERSION 4.0

2 CDS Versión 4.0 Page 2 of DESCRIPCION 1.1. Principio activo, ingredientes activos Lorazepam (DCI) El lorazepam es un polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente inodoro. Prácticamente insoluble en agua; escasamente soluble en alcohol, ligeramente soluble en cloroformo; moderación o ligeramente soluble en diclorometano. Nombre químico 7-cloro-5-(o-clorofenil)-1,3-dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona. Estructura H N O Cl N Cl OH Formula molecular C 15 H 10 Cl 2 N 2 O 2 Peso molecular Nombre del producto medicinal ATIVAN 1.3. Clase farmacológica o terapéutica Benzodiacepina Ansiolítico ATC código: NO5BA06

3 CDS Versión 4.0 Page 3 of Formas de administración y vías de administración deseadas Tabletas orales Composición y características farmacéuticas Cada tableta contiene 1,0mg ó 2,0mg de lorazepam Naturaleza y contenido del empaque Blíster de PVC/ foil de Aluminio contentivo de 30 tabletas en estuche de cartón. 2. INDICACIONES Ansiolítico. 3. POSOLOGIA Y METODO DE ADMINISTRACION La dosis y duración del tratamiento debe ser individualizado. La dosis efectiva más baja debe ser prescrita por el menor tiempo posible. El riesgo de fenómenos de abstinencia y de rebote es mayor después de la discontinuación abrupta, por lo tanto, el medicamento debe retirarse gradualmente (ver sección 5). Extensión del período de tratamiento no debe llevarse a cabo sin una reevaluación de la necesidad de tratamiento continuado. El intervalo de dosificación recomendada es de 2 a 6 mg / día, pero la dosis diaria puede variar de 1 a 10 mg / día. Los aumentos en la dosis de lorazepam deben ser graduales para evitar efectos adversos. La dosis debe aumentarse la noche antes de las dosis durante el día. Trastornos de ansiedad a corto plazo: La dosis inicial recomendada es de 2 a 3 mg / día, en dosis divididas 2 o 3 veces al día. Insomnio asociado con ansiedad: La dosis recomendada es de 0,5 mg a 4 mg / día, la hora de acostarse. Pre-medicación quirúrgica: La dosis recomendada es de 2 a 4 mg la noche antes de un procedimiento y / o 1-2 horas antes del procedimiento. Tratamiento añadido a los fármacos antieméticos estándar para el tratamiento profiláctico y sintomático de náuseas y vómitos asociados con quimioterapia contra el cáncer: La dosis recomendada es de 1 mg al acostarse la noche antes de la quimioterapia y / o 1 mg, administrada 60 minutos antes de la quimioterapia, y se repetirá 6 horas y 12 horas después de la

4 CDS Versión 4.0 Page 4 of 11 quimioterapia, si es necesario. Los pacientes ancianos y debilitados: Para los pacientes ancianos y debilitados reducir la dosis inicial en aproximadamente un 50% y ajustar la dosis según sea necesario y tolerado. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: La dosificación para los pacientes con insuficiencia hepática grave se debe ajustar cuidadosamente de acuerdo a la respuesta del paciente. Las dosis más bajas pueden ser suficientes en estos pacientes. Ver también la sección 6. Uso en pacientes con insuficiencia renal: No hay recomendaciones de dosis específicas (Ver sección 19). 4. CONTRAINDICA CIONES Hipersensibilidad a la benzodiacepina o a cualquiera de los componentes de la formula. 5. PRECAUCIONES ESPECIALES El uso de benzodiacepinas, incluyendo lorazepam, puede conducir a la depresión respiratoria potencialmente fatal. El uso de benzodiacepinas, incluyendo lorazepam, puede dar lugar a dependencia física y psicológica (Ver sección 14). Severas reacciones anafilácticas / anafilactoides han sido reportados con el uso de benzodiacepinas. Los casos de angioedema que afecta a la lengua, la glotis o la laringe han sido reportados en pacientes después de haber tomado la primera dosis o dosis siguientes de benzodiacepinas. Algunos pacientes que toman benzodiacepinas han tenido otros síntomas como la disnea, cierre la garganta o náuseas y vómitos. Algunos pacientes han requerido tratamiento médico en el servicio de urgencias. Si el angioedema afecta a la lengua, la glotis o la laringe, obstrucción de las vías respiratorias puede ocurrir y puede ser fatal. Los pacientes que desarrollan angioedema después del tratamiento con una benzodiacepina no debe volver a ser tratados con el fármaco PRECAUCIONES Lorazepam debe usarse con precaución en pacientes con función respiratoria comprometida (por ejemplo: EPOC, síndrome de apnea del sueño). 2 Depresión preexistente puede surgir o empeorar durante el uso de benzodiacepinas, incluyendo lorazepam. El uso de benzodiacepinas puede desenmascarar tendencias suicidas en pacientes deprimidos y no debe ser utilizado sin terapia antidepresiva adecuada.

5 CDS Versión 4.0 Page 5 of 11 Los pacientes ancianos o debilitados pueden ser más susceptibles a los efectos de lorazepam, por lo tanto, estos pacientes deben ser vigilados con frecuencia y tienen su dosis ajustada cuidadosamente de acuerdo a la respuesta del paciente (ver sección 3). Reacciones paradójicas se han notificado ocasionalmente durante el uso de benzodiacepinas (ver sección 15). 3 Tales reacciones pueden ser más probables de ocurrir en los niños y los ancianos. Si esto ocurre, el uso de la droga debe ser discontinuada. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Al igual que con todas las benzodiacepinas, el uso de lorazepam pueden empeorar la encefalopatía hepática, por lo tanto, el lorazepam debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y / o encefalopatía. 7. EMBARAZO El lorazepam no debe utilizarse durante el embarazo. Un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas asociadas con el uso de benzodiacepinas durante el primer trimestre del embarazo se ha reportado en varios estudios. 4 En los seres humanos, las muestras de sangre de cordón umbilical indican transferencia placentaria de las benzodiacepinas y sus metabolitos glucurónidos. 5 Los bebés de madres que ingirieron benzodiacepinas durante varias semanas o más de entrega anterior, se han notificado a tener síntomas de abstinencia durante el período postnatal. Los síntomas como hipo-actividad, hipotonía, hipotermia, depresión respiratoria, apnea, problemas de alimentación, y el deterioro de la respuesta metabólica al estrés por frío se han reportado en los neonatos nacidos de madres que han recibido benzodiacepinas durante la fase tardía del embarazo o durante el parto LACTANCIA El lorazepam se ha detectado en la leche materna, 6, 7 por lo tanto, no debe ser administrado a mujeres en periodo de lactancia, a menos que el beneficio esperado para la mujer supere el riesgo potencial para el lactante. 8 La sedación y la incapacidad para mamar se han producido en los recién nacidos de madres lactantes que toman benzodiacepinas. 9 Los bebés de madres en periodo de lactancia deben ser observados por los efectos farmacológicos (incluyendo sedación e irritabilidad). Ninguno. 9. USO PEDRIATRICO 10.USO GERIATRICO Ver sección 3 y 6.

6 CDS Versión 4.0 Page 6 of INTERACCIONES Las benzodiacepinas, incluyendo lorazepam, producen efectos depresores del SNC aditivos cuando se administra conjuntamente con otros depresores del SNC como el alcohol, barbitúricos, antipsicóticos, sedantes hipnóticos /, ansiolíticos, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antihistamínicos sedantes, anticonvulsivantes y anestésicos. El uso concomitante de clozapina y lorazepam puede producir sedación marcada, salivación 10, 11 excesiva y ataxia. La administración concurrente de lorazepam con valproato puede aumentar las concentraciones plasmáticas y disminución de la eliminación de lorazepam. 12, 13 La dosis de lorazepam debe ser reducida a un 50% aproximadamente cuando se coadministra con valproato. La administración concurrente de lorazepam con probenecid puede resultar en un inicio más rápido o el efecto prolongado de lorazepam, debido a un mayor espacio libre de vida media y la disminución total. 14 La dosis de lorazepam debe ser reducida en aproximadamente un 50% cuando se co-administra con probenecid. La administración de teofilina o aminofilina puede reducir los efectos sedantes de las 15, 16, 17 benzodiacepinas, incluyendo lorazepam. Ninguna. 12.INTERFERENCIAS EN EL LABORATORIO O EN OTRAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS 13.EFECTO EN ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACION Y RENDIMIENTO Como con todos los pacientes que usan drogas que actúan en SNC, los pacientes deben ser advertidos de no operar maquinaria peligrosa o vehículos automotores hasta que se sepa que no les produce somnolencia o mareos el uso de lorazepam. 14.ABUSO Y DEPENDENCIA El uso de benzodiacepinas puede producir dependencia física y psicológica. 18, 19 El riesgo de dependencia aumenta con dosis más altas y el uso a largo plazo y es aún mayor en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas o en pacientes con trastornos de personalidad importantes. El potencial de dependencia se reduce cuando lorazepam se utiliza en la dosis apropiada en un tratamiento a corto plazo. 18,20,21,22 En general, las benzodiacepinas deben ser prescritas solamente por períodos cortos (por ejemplo: 2-4 semanas). Continuar el uso a largo plazo de lorazepam no es recomendable.

7 CDS Versión 4.0 Page 7 of 11 Los síntomas de abstinencia (por ejemplo, insomnio de rebote) pueden aparecer tras el cese de las dosis recomendadas después de tan sólo una semana de tratamiento. La interrupción brusca de lorazepam debe ser evitada y seguida un proceso gradual de dosis-disminuyendo la dosis después de la prolongada terapia. Interrupción brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Los síntomas reportados después de la suspensión de las benzodiacepinas incluyen dolor de cabeza, ansiedad, tensión, depresión, insomnio, inquietud, confusión, irritabilidad, sudoración, fenómeno de rebote, disforia, mareo, des-realización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento / hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido, y el contacto físico / cambios de percepción, movimientos involuntarios, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida del apetito, alucinaciones / delirio, convulsiones o crisis convulsivas, temblores, calambres abdominales, mialgia, agitación, palpitaciones, taquicardia, ataques de pánico, 18, 19,20,23,24,25 vértigo, hiperreflexia, pérdida de memoria a corto plazo, y hyperthermia. Convulsiones / ataques pueden ser más comunes en pacientes con trastornos convulsivos preexistentes o que estén tomando otros fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, tales 20, 24, 26, 27 como antidepresivos. Hay pruebas de que se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiacepinas. 28 El lorazepam puede tener potencial de abuso, especialmente en pacientes con una historia de 29, 30, 31 drogas y / o abuso de alcohol. 15.REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas se enumeran en la tabla en las categorías de frecuencia CIOMS: Muy Común 10% Común 1% Poco común: 0.1% and 1% Rara: 0.01% and 0.1% Muy rara: < 0.01% El Cuerpo como un todo Frecuencia indeterminada: Común: Reacciones de hipersensibilidad, 33 reacciones anafilácticas/ anafilactoides, 34 angioedema, 1 SIADH, 35 hiponatremia 36 Hipotermia 37 Debilidad muscular, astenia.

8 CDS Versión 4.0 Page 8 of 11 Sistema Cardiovascular Frecuencia indeterminada: Hipotensión, 38 disminución de la presión arterial 38 Sistema Digestivo Poco común: Frecuencia indeterminada: Nausea Constipación, 39 incremento en la bilirrubina, 40 ictericia,error! Bookmark not defined. Error! Marcador no definido. incremento de las transaminasas hepáticas, 41 incremento en la fosfatasa alcalina 41 Sistema Hematológico/Linfático Frecuencia indeterminada: Trombocitopenia, 42 agranulocitosis, 43 pancitopenia 44 Sistema Nervioso y sentidos especiales Frecuencia Efectos de la benzodiacepina en el SNC son dosis-dependiente, con casos indeterminada: más severos de depresión del SNC que ocurren con dosis más elevadas. Síntomas extrapiramidales, 45 tremor, 46 vertigo, 47 trastornos visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa), disartria/ dificultad para hablar, 48 dolor de cabeza, convulsiones, 49 amnesia, desinhibición, 50 euforia, 51 coma, 52 ideas suicidas/ intentos suicidas, 53 falta de atención/concentración, 54 trastornos de equilibrio 55 Error! Bookmark not defined. Error! Reacciones paradójicas, incluyendo ansiedad, Marcador no definido.,56 agitación, 57 excitación, 58 hostilidad, 59 agresión, 60 rabia,error! Bookmark not defined. Error! Marcador no definido. trastornos del sueño/insomnio, excitación sexual, 61 alucinaciones 62 Muy Común: Común: Sedación, 63 fatiga, 64 Error! Bookmark not defined. Error! Marcador no definido. adormecimiento Ataxia, 65 confusión, 66 depresión, desenmascaramiento de depresión, mareos

9 CDS Versión 4.0 Page 9 of 11 Poco Común: Cambios en el libido, Error! Bookmark not defined. Error! Marcador no definido. impotencia, 67 disminución del orgasmo 68 Trastornos Respiratorios Frecuencia indeterminada: Depresión respiratoria, 69 apnea, 70 empeoramiento de la apnea del sueñoerror! Bookmark not defined. Error! Marcador no definido. (la extensión de la depresión respiratoria con benzodiacepinas es dosis dependiente, con casos más severos de depresión que ocurren con dosis más elevadas). Empeoramiento de la enfermedad pulmonar obstructiva 71 Trastornos de la Piel Frecuencia indeterminada: Reacciones alérgicas en la piel, alopecia SOBREDOSIS En la experiencia post-comercialización, la sobredosis con lorazepam se ha producido sobre todo en combinación con el alcohol y / u otras drogas. 73 Los síntomas: pueden variar en severidad e incluir somnolencia, confusión mental, letargo, disartria, ataxia, reacciones paradójicas, depresión del SNC, hipotonía, hipotensión, depresión 73, 74 respiratoria, depresión cardiovascular, coma y muerte. Tratamiento: Se recomiendan medidas de soporte general y sintomáticas, los signos vitales deben ser monitoreados. Cuando hay un riesgo de aspiración, la inducción de la emesis no es recomendable. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. La administración de carbón activado también puede limitar la absorción del fármaco. El lorazepam es poco dializable. 75 El glucurónido de lorazepam, el metabolito inactivo, puede

10 CDS Versión 4.0 Page 10 of 11 ser altamente dializable. El antagonista benzodiacepínico, flumazenil, se puede utilizar en pacientes hospitalizados como un complemento, no como un sustituto para un manejo adecuado de la sobredosis de benzodiacepinas. 76, 77 El médico debe ser consciente de un riesgo de convulsiones asociadas con el tratamiento con flumazenil, particularmente en usuarios a largo plazo de las benzodiacepinas y en sobredosis de antidepresivos cíclicos MODO DE ACCIÓN Lorazepam es una benzodiacepina que interactúa con el ácido -aminobutírico (GABA) y el complejo receptor de benzodiacepina aumentando la afinidad del GABA FARMACODINAMIA, EFICACIA CLÍNICA Las consecuencias farmacodinámicas de las acciones de agonistas de las benzodiacepinas incluyen los efectos contra la ansiedad, la sedación, y la reducción de la actividad convulsiva. 80, 81 La intensidad de la acción está directamente relacionada con el grado de ocupación del receptor de benzodiacepina. 19. FARMACOCINÉTICA Absorción: La biodisponibilidad absoluta es superior al 90% tras la administración oral. 82,83 La concentración plasmática máxima se produce en aproximadamente 2 horas después de la 81, 82 administración oral a sujetos sanos. Distribución: El volumen de distribución es de aproximadamente 1,3 L/kg. 82 lorazepam consolidar atraviesa la barrera sangre / cerebro libremente por difusión pasiva. El lorazepam es aproximadamente el 92% a las proteínas plasmáticas humanas a una concentración de lorazepam de 160 ng/ml. 84 Metabolismo: El lorazepam se conjuga rápidamente en su grupo 3-hidroxi en glucurónido de lorazepam, un metabolito inactivo. 85 Eliminación: La vida media de eliminación del lorazepam no conjugado en el plasma humano 81, 84 es de aproximadamente hours. Después de una dosis única de 2 mg por vía oral de 14 C-lorazepam a 8 sujetos sanos, aproximadamente el 88% de la dosis administrada se recuperó en la orina y el 7% se recuperó en feces. 84 Aproximadamente el 74% del glucurónido de lorazepam se recuperó en la orina. 84 Ancianos: Los pacientes ancianos suelen responder a dosis más bajas de benzodiacepinas que los pacientes más jóvenes. 86

11 CDS Versión 4.0 Page 11 of 11 Insuficiencia Renal: Una dosis única en los estudios de farmacocinética en pacientes con grados de insuficiencia renal que van desde un leve deterioro de la insuficiencia renal, no han reportado cambios significativos en la absorción, la remoción o la excreción de lorazepam. La hemodiálisis no tiene ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de lorazepam intacto, pero prácticamente eliminando el glucurónido inactivo del plasma. 75 Insuficiencia Hepática: No hay cambios en la eliminación de lorazepam reportados en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (es decir, la hepatitis, cirrosis alcohólica). 87 Relación concentración-efecto Los niveles plasmáticos de lorazepam son proporcionales a la dosis dada. 81 No hay evidencia de acumulación de lorazepam por vía oral durante un máximo de seis meses DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD El glucurónido de lorazepam, el metabolito principal de lorazepam, no tiene la actividad delsnc demostrable en animales. Carcinogenicidad: No hay evidencia de potencial carcinogénico surgido en ratas y ratones 89, 90 durante un estudio de 18 meses con lorazepam oral. Mutagenicidad: Un estudio de la actividad mutagénica de lorazepam en Drosophila melanogaster, indicó que este agente era mutacionalmente inactivo. 91 Deterioro de la fertilidad: Un estudio previo a la implantación en ratas se realizó con lorazepam oral a una de 20 mg/kg de dosis que no mostraron ninguna alteración de la fertilidad COMPATIBILIDADES E INCOMPATIBILIDADES Ninguna. 22. MANEJO Ninguno. 23. ALMACENAMIENTO Y VIDA UTIL Tienda en o por debajo de 30 º C. Periodo de validez de 24 polillas. 24. ELIMINACIÓN Ninguno. 25. OTRAS INFORMACIONES

12 CDS Versión 4.0 Page 12 of 12 Ninguno.