Actualización Médica Periódica Número 111 Agosto 2010

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1 Actualización Médica Periódica Número Agosto 2010 ACTUALIZACIÓN EN FARMACOTERAPIA Dr. José Agustín Arguedas Quesada LA HEPATOTOXICIDAD DE LAS ESTATINAS Justificación general del problema L as estatinas constituyen el principal recurso terapéutico disponible en la actualidad para reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares en los pacientes que tienen elevaciones del colesterol LDL; además, se ha planteado que su eficacia podría también relacionarse con acciones extra-lipídicas. Desde el punto de vista de la seguridad, las estatinas son generalmente bien toleradas. Sin embargo, desde hace varios años se ha mencionado que el uso de este tipo de fármacos se puede asociar con manifestaciones de lesión hepática. Esto plantea algunas consideraciones de aplicación práctica en la consulta médica general que es importante revisar por la elevada frecuencia con la que se administran esas drogas en la medicina contemporánea. Las lesiones hepáticas asociadas al uso de las estatinas Diversas alteraciones hepáticas se han asociado con el uso de las estatinas. La severidad y las repercusiones clínicas de esas alteraciones pueden ser muy variadas. La alteración hepática más frecuente ha sido la elevación asintomática de las aminotransferasas, especialmente de la alanino-transferasa (ALT). En los ensayos clínicos controlados la frecuencia con la que se detecta la triplicación de los niveles de aminotransferasas por encima del límite superior normal ha variado generalmente desde menos de 1% hasta 3% de los pacientes tratados, dependiendo de la dosis de la estatina utilizada; en algunos de esos estudios la diferencia no ha sido significativa en relación con placebo. Por lo general se trata de un acontecimiento transitorio, que suele aparecer durante los primeros meses de uso del fármaco, que no se relaciona con cambios histopatológicos en el hígado y que no tiene una trascendencia clínica real. Se desconoce el mecanismo responsable de este proceso, pero se ha planteado que pudiera tratarse de una alteración reversible en la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito; de hecho, se ha observado que en cerca del 70% de los casos la elevación de las aminotransferasas se resuelve espontáneamente. Para distinguirlo de las lesiones hepáticas reales, algunos autores se refieren a este hallazgo como transaminitis AF 1

2 Con muy poca frecuencia las estatinas producen elevaciones de ALT mayores a 10 veces el límite superior normal. Por lo general cuando eso ocurre existe de fondo un trastorno hepático que no había sido diagnosticado previamente, y que se hace evidente en el transcurso de las primeras semanas después del inicio de la terapia. Por lo tanto, cuando eso ocurra debe evaluarse exhaustivamente al paciente en busca de hepatitis viral crónica, hepatitis autoinmune u otras enfermedades hepáticas que hayan cursado clínicamente silentes hasta entonces. Los verdaderos casos de hepatotoxicidad provocada por una estatina ocurren con muy poca frecuencia. Al parecer se trata de una reacción de tipo idiosincrática, que puede presentar características de lesión hepatocelular y/o de colestasis. Se han reportado incluso algunos casos de fallo hepático agudo, con una incidencia de 1 caso por más de años/paciente tratados. Controversias clínicas La preocupación por el potencial efecto nocivo de las estatinas sobre el hígado trae consigo ciertos dilemas de orden práctico. Uno de los más frecuentes se refiere al uso de esos fármacos en el paciente que tenga concentraciones sanguíneas elevadas de colesterol LDL, pero que además presenta elevaciones en los niveles séricos de las aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento hipolipemiante. Esta situación no es infrecuente, debido a que muchos de los pacientes con dislipidemia también sufren de condiciones concomitantes, de alta prevalencia, que pueden elevar las aminotransferasas; entre esas condiciones puede mencionarse, entre otras, al alcoholismo, a las hepatitis virales crónicas, y al hígado graso no alcohólico relacionado con la obesidad, la prediabetes y la diabetes mellitus. Ante esa situación, el clínico se enfrenta con la disyuntiva de tratar con estatinas a un paciente de riesgo cardiovascular, o de omitir dicha terapia por temor a agravar el trastorno hepático. Otra situación potencialmente conflictiva se refiere a los pacientes que desarrollan una elevación discreta y asintomática de los niveles de aminotransferasas al inicio del tratamiento con una estatina, lo que plantea la duda de si suspender la droga o continuar el tratamiento En la actualidad no existe un consenso sobre la forma óptima de resolver esas controversias, debido a la ausencia de grandes ensayos clínicos aleatorizados que hayan evaluado específicamente esas cuestiones. Algunos datos obtenidos de diversos estudios clínicos han permitido definir algunas sugerencias al respecto, o cuestionar las normativas que han estado vigentes durante mucho tiempo, pero sin un sustento científico sólido. Implicaciones prácticas De acuerdo con las recomendaciones de las guías clínicas, se debe realizar una medición de los niveles plasmáticos de aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento con una estatina y durante las primeras 12 semanas de seguimiento. De manera tradicional se ha establecido arbitrariamente que una elevación de 3 veces sobre el límite superior normal en los niveles de aminotransferasas indica la conveniencia de suspender el uso de la estatina para observar el comportamiento clínico; por el contrario, el fármaco debe continuarse con monitoreo de la bioquímica hepática en el transcurso de las próximas 3 a 6 semanas, si la elevación de las aminotransferasas no alcanza el triple del límite superior normal. A pesar de esa normativa, algunos autores han propuesto que, para diferenciarlo de la transaminitis, el criterio debería AF 2

3 ser una elevación mayor de 10 veces el límite superior normal, o la combinación del triple de los valores de ALT junto con el doble de los valores de bilirrubina total. Por otra parte, debido a la baja incidencia de lesión hepática real inducida por las estatinas, y a la poca eficacia del monitoreo periódico para detectar los casos idiosincráticos de fallo hepático agudo, en los años recientes se ha cuestionado la necesidad y la conveniencia de realizar de manera rutinaria la medición de las aminotransferasas al inicio del tratamiento con estatinas en los pacientes sin enfermedad hepática de fondo. De cualquier manera, dado el comportamiento de la transaminitis, se recomienda reevaluar el nivel de transaminasas unas semanas después de suspender el fármaco, y si los niveles de aminotransferasas se han normalizado se considera poco probable que exista una lesión hepática relacionada al uso de las estatinas; ante esa situación parece lógico intentar de nuevo el tratamiento con la misma estatina a dosis menores de las usadas con anterioridad, o probar con otra droga de la misma clase, vigilando las pruebas bioquímicas del funcionamiento hepático. La persistencia de elevación en las aminotransferasas aún después de haber suspendido el fármaco obliga a descartar otras condiciones subyacentes, tales como hepatitis viral, alcohólica o autoinmune, enfermedades del tracto biliar, efectos de otros fármacos o sustancias exógenas, etc. Otra circunstancia especial ocurre cuando el paciente candidato a recibir una estatina presenta niveles basales elevados de aminotransferasas; en ese caso es necesario considerar algunos aspectos clínicos importantes. En primer lugar, las condiciones son muy diferentes dependiendo de si la indicación para el uso de la estatina se orienta hacia la prevención primaria o secundaria de la enfermedad aterosclerótica vascular. En el caso de los pacientes que ya han tenido eventos clínicos vasculares, el riesgo de un nuevo evento es muy alto y los beneficios de la terapia con estatinas son cuantitativamente mucho mayores; por lo tanto, en esas circunstancias los potenciales beneficios adquieren una mayor relevancia sobre las consideraciones de seguridad hepática. En segundo lugar, el paciente con alteraciones en las pruebas de función hepática previas al inicio de la estatina debe ser evaluado tratando de identificar y de corregir la causa subyacente, pues eso tiene implicaciones prácticas clínicas. Con el propósito de impedir mayor lesión hepática, está contraindicado el uso de las estatinas si el paciente sufre de una hepatitis aguda viral o alcohólica; en esos casos puede reconsiderarse el uso del fármaco cuando el paciente se haya recuperado completamente. De manera similar, también están contraindicadas las estatinas en los pacientes con cirrosis hepática descompensada, no sólo por la hepatotoxicidad, sino por las alteraciones en la cinética de la estatina. La situación es muy distinta cuando la elevación de las aminotransferasa sea ocasionada por un padecimiento hepático crónico y que se encuentre compensado. Por ejemplo, en el caso de la esteato-hepatitis no alcohólica debe considerarse que esa condición suele coexistir con otras entidades que se asocian con un riesgo cardiovascular aumentado, tales como la obesidad y la resistencia a la insulina; además, algunos estudios pequeños o no controlados han sugerido que, contrario a algunas opiniones teóricas, la esteatosis hepática puede mejorar con el uso de una estatina. En cuanto a la hepatitis viral crónica C, se ha temido que el uso de las estatinas pudiera exacerbar la infección viral; sin embargo, algunos estudios de cohorte en esa población han detectado que no existen diferencias significativas en la frecuencia de elevaciones moderadas AF 3

4 o severas de las enzimas hepáticas al comparar a los grupos de pacientes dependiendo de si recibieron o no una estatina. Finalmente, en un análisis prospectivo de pacientes con enfermedad hepática crónica compensada de diversas etiologías, no se encontraron diferencias significativas en las elevaciones de las aminotransferasas entre los pacientes tratados con 80 mg diarios de pravastatina y los que recibieron placebo. Estos y otros datos han llevado a sugerir a algunos autores la posibilidad de usar estatinas en los pacientes que las requieran, y que padezcan de una enfermedad hepática crónica que se encuentra compensada, con algunas precauciones generales, tales como iniciar con una dosis baja, evaluar las enzimas hepáticas unas 2 semanas después de iniciar el tratamiento, luego cada mes durante los primeros 3 o 4 meses de terapia, y posteriormente cada 3 meses. En esas condiciones debe considerarse la suspensión del fármaco si los niveles de aminotransferasas triplican el valor inicial, y evaluar otras posibles causas, como por ejemplo el deterioro de la enfermedad hepática de fondo, el abuso del alcohol, otros fármacos o interacciones medicamentosas, etc. Podría incluso hacerse una nueva prueba terapéutica si los niveles de aminotrasferasas se normalizan. Conclusión Cuando están indicadas, las estatinas constituyen un recurso terapéutico importante en el tratamiento de la hipercolesterolemia, especialmente en los casos de prevención secundaria de la enfermedad vascular aterosclerótica. A pesar de ser fármacos bastante seguros, en un porcentaje bajo de los pacientes pueden producir diferentes manifestaciones de lesión hepática. El evento más frecuente es la elevación asintomática de las aminotransferasas, que suele ser reversible y que no tiene repercusión clínica. Por tal razón, el médico no debe precipitarse a tomar la decisión de suspender la terapia con estatina debido a una elevación discreta de las aminotransferasas, sin antes haber evaluado los potenciales riesgos y beneficios que ese tipo de terapia puede brindarle al paciente, y considerar condiciones concomitantes que pueden estar relacionadas con la alteración detectada en la función hepática. A pesar de que se trata de una situación relativamente frecuente en la práctica clínica, las recomendaciones que existen al respecto son ambiguas, y su pertinencia ha sido cuestionada en diferentes aspectos. Lamentablemente, en muchos casos no se cuenta con lineamientos claros que definan la conducta apropiada en la práctica clínica cuando se encuentran alteraciones en los niveles de aminotransferasas antes de iniciar la estatina, o durante las primeras semanas de tratamiento. En ese sentido, las evidencias científicas son limitadas porque, por razones de seguridad, los grandes estudios clínicos aleatorizados con estatinas han excluido a los pacientes que tienen condiciones concomitantes que pudieran lesionar al hígado, incluyendo a los sujetos alcohólicos. Por otra parte, algunos datos recientes sugieren que estos fármacos pueden ser bien tolerados en los individuos que tienen enfermedades hepáticas crónicas que se encuentran compensadas; mientras se aclaran las múltiples incógnitas, si se decidiera usar una estatina en esas condiciones sería conveniente realizar un monitoreo cercano de la función hepática. Obviamente, se requiere de información más sólida para poder definir la mejor estrategia en cada situación clínica. Mientras no se disponga de esos datos no podemos caer en los extremos de tranquilidad que pueda exponer a los pacientes a riesgos innecesarios, ni de la precaución extrema que pueda privarlo de beneficios importantes derivados de la terapia. Por AF 4

5 lo tanto, debe aplicarse la máxima en farmacoterapia de sopesar los potenciales riesgos y beneficios de administrar o no administrar el fármaco para cada paciente de manera individual, y brindar un seguimiento adecuado que permita evaluar y, si fuera del caso, modificar el plan de acuerdo con la evolución clínica. Bibliografía complementaria 1. Argo CK, Loria P, Caldwell SH, et al. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology 2008;48: Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007;370: Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology 2006;44: Calderon RM, Cubeddu LX, Goldberg RB, et al. Statins in the treatment of dyslipidemia in the presence of elevated liver aminotransferase levels: a therapeutic dilemma. Mayo Clin Proc 2010;85: Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005;41: Chang CY, Schiano TD. Drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007;25: Cohen DE, Anania FA, Chalasani N; National Lipid Association Statin Safety Task Force, Liver Expert Panel. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006;97(8A):77C-81C. 8. De Demus S, Spinler SA, Miller K, et al. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy 2004;24: Dujovne CA. Side effects of statins: hepatitis versus transaminitis myositis versus CPKitis. Am J Cardiol 2002;89: Ekstedt M, Franzen L, Mathiesen UL, et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a hystopathological follow-up study. J Hepatol 2007;47: Gibson K, Riudone JP. Experience with statin use in patients with chronic hepatitis C infection. Am J Cardiol 2005;96: Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97(8A):52C-60C. 13. Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al. Pravastatin in Chronic Liver Disease Study Investigators. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemiic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology 2007;46: McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006;97(8A):89C-94C. 15. Onofrei MD, Butler KL, Fuke DC, et al. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease. Pharmacotherapy 2008;28: Vuppalanchi R, Chalasani N. Statins for hyperlipidemia in patients with chronic liver disease: are they safe? Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Palabras claves estatinas hipolipemiantes lovastatina pravastatina simvastatina atorvastatina rosuvastatina hepatotoxicidad hepatitis transaminitis dislipidemia hipercolesterolemia Autoevaluación 1. La alteración más frecuentemente encontrada en las pruebas de laboratorio que evalúan la función hepática en los pacientes tratados con estatinas es: a. La elevación de la fosfatasa alcalina b. La elevación de la bilirrubina directa c. La elevación de la alanino-transferasa d. La disminución del tiempo de protrombina e. Ninguna es correcta AF 5

6 2. Sobre la transaminitis asociada al uso de las estatinas: a. Se define como una elevación de las aminotransferasas mayor a 10 veces el límite superior normal b. Conduce a hepatitis crónica activa en la mayoría de los casos c. Se relaciona con cambios severos de lesión hepatocelular en la biopsia d. Se ha atribuido a cambios en la permeabilidad de la membrana celular del hepatocito e. Ninguna es correcta 3. La lesión hepática seria asociada al uso de las estatinas: a. Puede manifestarse como un cuadro de lesión hepatocelular b. Ocurre con muy poca frecuencia c. Se ha asociado a un mecanismo de idiosincracia d. Puede manifestarse como colestasis e. Todas son correctas 4. En la actualidad se considera como una contraindicación absoluta el uso de una estatina en: a. Los pacientes que tienen una condición de lesión hepática aguda, viral o tóxica b. Los pacientes que antes tuvieron una elevación discreta de las aminotransferasas al haber sido tratados con una estatina c. Los pacientes que tienen el antecedente de haber sufrido hepatitis viral B d. Los pacientes que tienen niveles basales de aminotransferasas ligeramente elevados antes de iniciar el tratamiento e. Todos son correctos 5. La persistencia de la elevación en los niveles de aminotransferasas después de haber suspendido la estatina puede ser causada por: a. La presencia concomitante de hepatitis viral crónica C no diagnosticada antes b. El abuso en el consumo de alcohol c. Esteato-hepatitis no alcohólica d. La presencia concomitante de hepatitis autoinmune no diagnosticada antes e. Todas son correctas Respuestas correctas 1- c 2- d 3- e 4- a 5- e AF 6